余丹丹

（鄂州市婦幼保健院外科，湖北 鄂州 436000）

1 HER2及其檢測

HER2基因是重要的乳腺癌預(yù)后判斷因子，也是人類表皮生長因子的受體基因。它編碼1個(gè)分子量大約是185 kD，能夠刺激人體的生長，屬于跨膜酪氨酸激酶受體，和人體的相互作用明顯，會(huì)在細(xì)胞的生長和調(diào)控當(dāng)中發(fā)揮著作用，同時(shí)也可以產(chǎn)生存活和分化的行為。HER細(xì)胞表面的受體存在形式一般都是單體的形式，能夠和人體里面的配體進(jìn)行結(jié)合，最終形成二聚體，并且這個(gè)二聚體的穩(wěn)定性和活性都比較突出。HER2是HER家族里面比較容易結(jié)合形成二聚體的一類型單體，能夠在系列反應(yīng)中形成異源二聚體和同源二聚體這兩種類型，對于形成的這兩類二聚體來說，在信號(hào)的傳輸能力方面會(huì)比較強(qiáng)，因此在進(jìn)行信息傳導(dǎo)的時(shí)候，它會(huì)處在一個(gè)中心的位置當(dāng)中。

在不同的組織當(dāng)中，HER2所產(chǎn)生出來的表達(dá)水平是有著差異性的，一般來說有20%～30%之間到乳腺癌，患者可以看到比較清楚的HER2蛋白過度表達(dá)的情況，并且這種情況基本上都是由于基因的擴(kuò)增中所引起的。對于HER2+來說，它和非雌性激素都會(huì)對細(xì)胞的生長產(chǎn)生著依賴的關(guān)系，對于抗磁性激素的藥物，例如他莫昔芬，敏感性會(huì)比較低下。國外的醫(yī)學(xué)研究者通過開展試驗(yàn)對1 100名乳腺癌患者的七個(gè)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了meta分析，并且經(jīng)過系列的研究和探討，得出了相關(guān)的結(jié)論。他們對HER2患者在內(nèi)分泌治療的療效對比的時(shí)候，利用HER2-患者的差來進(jìn)行評價(jià)[1]。認(rèn)為患者在這方面的差值總體優(yōu)勢比為2.46。此外也有美國的其他醫(yī)學(xué)研究者對20年來的資料進(jìn)行總結(jié)和分析，認(rèn)為HER2+本身的狀態(tài)會(huì)決定著他莫昔芬（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H32021472）在治療方面的成功與失敗情況，它可以作為該藥物在應(yīng)用方面的成功與失敗的一個(gè)預(yù)測因子，并且這個(gè)因子會(huì)獨(dú)立于雌激素受體的狀態(tài)，以及其他一些比較重要的預(yù)后而單獨(dú)的存在。

在對HER2進(jìn)行檢測的時(shí)候，主要有兩種方式在臨床當(dāng)中應(yīng)用是最為廣泛的，另一種方式就是對細(xì)胞膜上的HER2表達(dá)水平進(jìn)行檢測，這種方法也就是人們經(jīng)常說的免疫組織化學(xué)法。另外一種方式主要是對人體當(dāng)中細(xì)胞內(nèi)的基因拷貝數(shù)目進(jìn)行檢測，這種方法也就是人們所說的熒光原位雜交方法[2]。對于不同的實(shí)驗(yàn)方法來說，它還會(huì)對不同的HER2的狀態(tài)來進(jìn)行確定，在IHC和FISH這兩個(gè)方面的檢測也會(huì)存在著差異性?？偟膩碚f，在臨床當(dāng)中沒有任何一種檢驗(yàn)的技術(shù)，或者是特異性的檢測方式是比較準(zhǔn)確和可靠的，特別是在對HER2的狀態(tài)進(jìn)行確定的時(shí)候，需要結(jié)合實(shí)際的情況來進(jìn)行靈活的選擇。對于這兩種檢測方法來說，他們總體的一致率達(dá)到了81.3%，這樣的一個(gè)數(shù)據(jù)也證明了這讓兩種方法在使用上的一致性和有效性[3]。伴隨著HER2的表達(dá)水平在不斷的升高，這兩種方法在檢測方面的意志力也會(huì)出現(xiàn)增高的情況。為了能夠確保在不同的實(shí)驗(yàn)室以及不同的實(shí)驗(yàn)者之間能夠有著比較令人滿意的一致性，人們在考慮指標(biāo)的過程當(dāng)中，會(huì)把檢測的有效性作為最首要的指標(biāo)。

如果從檢測的有效性以及檢測的嚴(yán)格性這兩個(gè)方面來進(jìn)行思考，在臨床當(dāng)中雖然有著很多的問題存在，但是IHC這種方法依然是應(yīng)用最為廣泛的，也是最為常規(guī)的一種檢測的手段，同時(shí)也是臨床醫(yī)學(xué)當(dāng)中病理醫(yī)生最為熟悉的一種方法。和FISH比起來是，F(xiàn)ISH在重復(fù)性方面的效果會(huì)更加突出，特別是IHC的檢測結(jié)果難以進(jìn)行確定的時(shí)候，可以使用FISH來作為輔助性的檢測方式和手段。總的來說，F(xiàn)ISH所使用的定量評分系統(tǒng)在實(shí)際使用的過程當(dāng)中，能夠?qū)HC定性評分所存在的問題進(jìn)行克服和解決，因此，在臨床當(dāng)中這兩種方法各有各的特點(diǎn)和優(yōu)勢，需要醫(yī)學(xué)研究者結(jié)合患者的實(shí)際情況來進(jìn)行選擇性的使用。

HER2基因的擴(kuò)增或者過度的表達(dá)，在乳腺癌發(fā)生的過程當(dāng)中，一般會(huì)在早期的時(shí)候所出現(xiàn)，它的發(fā)生和發(fā)展一般會(huì)呈現(xiàn)出一些非典型的增生情況，甚至比這個(gè)時(shí)間還要早[4]。此外在原發(fā)性的腫瘤或者轉(zhuǎn)移癌癥的過程當(dāng)中，狀態(tài)的相似性是十分突出的，可以作為臨床醫(yī)學(xué)當(dāng)中一種有效的治療手段，能夠使得檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性得到有效的保證。

2 赫賽汀的劑量選擇和安全性

在很多臨床試驗(yàn)當(dāng)中，我們都可以發(fā)現(xiàn)要達(dá)到一個(gè)最佳的治療狀態(tài)，赫賽汀（注冊證號(hào)S20050008，Genentech Inc）應(yīng)該作為一種一線的具體用藥，或者可以使用這種藥物和紫杉醇進(jìn)行聯(lián)合的使用，使得他們能夠發(fā)揮出協(xié)同的作用。如果患者不適合接受標(biāo)準(zhǔn)式的化療治療的時(shí)候，那么可以使用赫賽汀作為單純的藥物來進(jìn)行治療，同時(shí)也可以考慮在已經(jīng)接受一線化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者當(dāng)中，把這種藥物作為二線或者三線的治療單藥來進(jìn)行運(yùn)用。

赫賽汀這種藥物的臨床前的試驗(yàn)，以及在早期的臨床試驗(yàn)結(jié)果可以為人們提供有效的參考，主要體現(xiàn)在伴隨著赫賽汀這種藥物使用劑量的增加，該藥物的半衰期也出現(xiàn)了延長的現(xiàn)象[5]。為了解決這方面的問題，人們會(huì)引入按照人們的體質(zhì)量來進(jìn)行物質(zhì)計(jì)算的應(yīng)用和實(shí)施方案，最終幫助人們獲得最佳的療效，并且盡量提升整體的安全性。目前，在臨床的醫(yī)學(xué)用藥當(dāng)中，比較推薦的藥物劑量就是第1次在靜脈注射當(dāng)中使用4 mg/kg的藥物劑量，確?；颊吣軌蛟?.5 h之內(nèi)對藥物進(jìn)行注射完成，然后再改成2 mg/kg的量來進(jìn)行靜脈的注射，患者每周進(jìn)行1次藥物的注射[6]。這樣的一個(gè)常規(guī)的劑量是大多數(shù)的患者在臨床試驗(yàn)當(dāng)中所使用的劑量，并且這個(gè)劑量已經(jīng)在大量的臨床研究當(dāng)中被人們證實(shí)為具有有效和良好耐受性的方式。當(dāng)然在醫(yī)學(xué)研究當(dāng)中也有患者使用每3周一次的要塞汀劑量的用藥方案，在首次當(dāng)中按照8 mg/kg的劑量來進(jìn)行用藥，然后再改為6 mg/kg的方式來進(jìn)行靜脈的注射，每3周進(jìn)行1次藥物的注射，同時(shí)與紫杉醇這種藥物來進(jìn)行聯(lián)合的使用。對于這個(gè)試驗(yàn)來說，至今依然提示這種藥物的耐受性是比較好的，從整體的情況來說3周進(jìn)行1次用藥的方案給患者帶來的方便性會(huì)更加突出，特別是在患者的輔助化療階段，但是如果進(jìn)入到臨床試驗(yàn)階段當(dāng)中，在進(jìn)行方案推廣的時(shí)候，還需要進(jìn)行慎重的選擇。

關(guān)于赫賽汀這種藥物的臨床安全性問題，本人也在這方面開展了相關(guān)的實(shí)驗(yàn)，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這種藥物確實(shí)除具有選擇性治療這一個(gè)優(yōu)越性之外，在安全和耐受方面的性能也是比較突出的。到目前為止，在臨床試驗(yàn)當(dāng)中比較常見的赫賽汀的不良反應(yīng)一般是和輸液之間是有著一定的關(guān)系的，大約會(huì)有30%～40%的患者出現(xiàn)一定的不良反應(yīng)，最主要的不良反應(yīng)就是患者會(huì)有寒戰(zhàn)和發(fā)熱的情況出現(xiàn)，并且絕大多數(shù)情況會(huì)出現(xiàn)在患者在進(jìn)行第1次和賽汀輸液的時(shí)候，不良反應(yīng)的程度一般是輕度到中度等。

3 赫賽汀聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌

HER2是乳腺癌特異性治療當(dāng)中非常重要的一個(gè)靶位點(diǎn)，通過體外的實(shí)驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)赫賽汀和其他的細(xì)胞毒性藥物，對于這種因子的陽性乳腺癌細(xì)胞來說，在抗腫瘤方面的作用十分突出。能夠在這個(gè)過程當(dāng)中產(chǎn)生出和其他臨床試驗(yàn)聯(lián)合化療治療方案的方式，并且在這種聯(lián)合治療的輔助之下，能夠?qū)D(zhuǎn)移性乳腺癌產(chǎn)生出良好的治療效果。通過人們的醫(yī)學(xué)研究和測試，發(fā)現(xiàn)赫賽汀這種藥物和紫杉醇等藥物在協(xié)同作用方面是非常強(qiáng)的[7]。根據(jù)現(xiàn)有的一些報(bào)道，可以發(fā)現(xiàn)，目前關(guān)于個(gè)赫賽汀的臨床使用標(biāo)準(zhǔn)劑量，已經(jīng)得出了一個(gè)大致的范圍，但是在標(biāo)準(zhǔn)的計(jì)量當(dāng)中還存在著一定的爭議，不過這些研究的成果能夠?yàn)槿藗冊谒幬锏穆?lián)合使用以及劑量方案方面提供有效的幫助。

第一種聯(lián)合用藥的方式主要是使用赫賽汀和蔥環(huán)類的藥物來進(jìn)行聯(lián)合的治療，這二者之間進(jìn)行聯(lián)合使用能夠產(chǎn)生出比較高的聯(lián)合效率，同時(shí)能夠在治療的有效持續(xù)時(shí)間方面得到延長。但是這樣的一種藥物聯(lián)合的方法，與同一研究當(dāng)中其他的治療方法相比，也會(huì)存在著一定的薄弱性，例如：它在心臟的毒性方面會(huì)比較大。雖然在臨床當(dāng)中還沒有有效的證據(jù)證明赫賽汀這種藥物有著內(nèi)在的心臟毒性，但是從安全的角度出發(fā)，在臨床當(dāng)中一般不推薦臨床聯(lián)合赫賽汀和阿霉素或者環(huán)磷酰胺來進(jìn)行聯(lián)合治療。

第二種聯(lián)合用藥的方式就是赫賽汀和紫杉醇進(jìn)行聯(lián)合治療，這種治療的方案在臨床醫(yī)學(xué)當(dāng)中獲得人們的認(rèn)可比較高，并且有大量的醫(yī)學(xué)研究證實(shí)這種治療方案在轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療方面的效果也比較突出，能夠使得患者有著比較良好的耐受性，治療的有效率通常能夠達(dá)到30%～40%之間，甚至?xí)袌?bào)道認(rèn)為這種治療的有效率達(dá)到了60%[8]。在有效率方面出現(xiàn)的差異會(huì)受到多種因素的影響，例如用藥劑量的程度以及患者的輸液時(shí)間等等，同時(shí)對于患者的病程和既往接受治療的強(qiáng)度也有著一定的聯(lián)系。曾有相關(guān)的研究指出，使用每周一次高質(zhì)量的紫杉醇來進(jìn)行治療，能夠獲得高達(dá)78%的治療有效率，但是在人體當(dāng)中比較明顯的血液系統(tǒng)毒性是需要干細(xì)胞來進(jìn)行支持的，為了達(dá)到這樣的效果，需要在治療的過程當(dāng)中不斷的減少用藥的劑量，因此目前還沒有對這一部分的研究進(jìn)行開展。除此之外，赫賽汀這種藥物還會(huì)和多西紫杉醇來進(jìn)行聯(lián)合的治療，這樣的一種協(xié)同用藥的方式，它所產(chǎn)生的協(xié)同作用會(huì)更加突出，特別是在歐洲地區(qū)當(dāng)中使用這種藥物來和赫賽汀進(jìn)行聯(lián)合使用，它的廣泛性和應(yīng)用程度會(huì)更高，并且治療的有效率也會(huì)更高。

4 結(jié)語

總的來說，HER2對陽性的乳腺癌進(jìn)行表達(dá)的時(shí)候，它的浸潤性會(huì)更強(qiáng)，因此需要選擇一些具有針對性的有效治療方式和措施來對患者的基本進(jìn)行有效地治療。對于適合使用赫賽汀來進(jìn)行治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者來說，不管是使用單藥治療的方式，還是使用協(xié)同用藥的治療方式，都在臨床醫(yī)學(xué)的研究當(dāng)中獲得了一定的成果和證實(shí)。但隨著醫(yī)療的不斷推進(jìn)，在這方面的治療當(dāng)中，人們將會(huì)有更加豐富的成果所展現(xiàn)。