孔花娟，韓曉敏　(.漢中市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西漢中　73000；

2.漢中市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西漢中　723000)

慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)是各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)與功能障礙，具有發(fā)病率高、伴發(fā)的心血管病患病率高、病死率高等特點(diǎn)，其不僅能引起腎臟功能障礙，出現(xiàn)血尿、蛋白尿、水腫等表現(xiàn)，還能影響全身多個(gè)系統(tǒng)。認(rèn)知功能障礙是CKD的常見并發(fā)癥之一，其能影響患者對(duì)CKD的治療依從性，從而干擾了疾病的進(jìn)程，不利于其預(yù)后，故臨床上需要一個(gè)無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便易測(cè)的臨床指標(biāo)來(lái)輔助醫(yī)生判斷患者的認(rèn)知功能狀況，幫助臨床早期預(yù)防、干預(yù)。血同型半胱氨酸(homocystein，Hcy)水平升高已被證實(shí)與心腦血管病密切相關(guān)，但其與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系仍有爭(zhēng)論；胱抑素C(cystatin C，Cys C)是一種反映腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)變化的內(nèi)源性標(biāo)志物，近年來(lái)越來(lái)越受到臨床重視，但其與認(rèn)知功能的關(guān)系尚無(wú)定論，且國(guó)內(nèi)關(guān)于CKD患者的認(rèn)知功能與這兩個(gè)指標(biāo)的相關(guān)性研究較少。本研究前瞻性地納入78例CKD患者為研究對(duì)象，采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(montreal cognitive assessment，MoCA)量表來(lái)評(píng)價(jià)其認(rèn)知水平，初步探討CKD患者血清Hcy，Cys C水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性，為臨床提供參考依據(jù)，報(bào)道如下。

1　材料和方法

1.1研究對(duì)象選取2016年1月～2017年5月期間于本院收治的78例CKD患者為研究對(duì)象，其中男性44例，女性34例，年齡31～77歲，平均年齡51.1±16.0歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)(kidney disease outcome quality initiative，K/DOQI)中CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<60ml/min且病程>3個(gè)月[1]；②既往未接受過(guò)血液透析、腹膜透析、腎移植等治療；③文化程度至少在小學(xué)以上，意識(shí)清楚，視聽功能正常，能配合完成調(diào)查；④臨床資料完整可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)腦卒中、腦外傷、腦腫瘤、癲癇、精神分裂癥等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神疾?。虎诓l(fā)嚴(yán)重的心、肺等其他臟器功能不全；③曾服用過(guò)抗膽堿酯酶藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥、葉酸、維生素B、干擾素等影響抑郁的藥物。所有患者均自愿參加本研究，已簽署知情同意書，本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2試劑與儀器Vacutainer血清采集管購(gòu)自美國(guó)BD公司，檢測(cè)儀器均為日立H7600型全自動(dòng)生化分析儀，Hcy的檢測(cè)試劑盒購(gòu)自浙江康特生物科技有限公司，Cys C的檢測(cè)試劑盒購(gòu)自四川邁克生物科技股份有限公司，血肌酐(serum creatinine，SCr)與血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)的檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自北京中生北控生物科技股份有限公司。

1.3方法

1.3.1實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：采集所有患者的清晨空腹血5 ml，充分混勻，0.5 h后以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心15 min，得到血清。分別采用循環(huán)酶法、膠乳免疫比濁法、苦味酸法、尿素酶法檢測(cè)血清Hcy，Cys C，SCr和BUN水平，在日立H7600型全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定，所有操作都嚴(yán)格按照操作說(shuō)明書進(jìn)行。血清Hcy，Cys C，SCr和BUN的參考值上限分別為15 μmol/L，1.09 mg/L，97 μmol/L(男)/71 μmol/L(女)和7.5 mmol/L。并根據(jù)患者的臨床資料與SCr的檢測(cè)結(jié)果計(jì)算患者的eGFR，采用適合中國(guó)人的改良MDR公式[2]，即eGFR(ml/min/1.73 m2)=175×SCr(μmol/L)-1.234×年齡(歲)-0.179×0.79(女)。根據(jù)eGFR將患者進(jìn)行CKD分期，分為：3期27例(30～59 ml/min/1.73m2)，4期28例(15～29 ml/min/1.73 m2)，5期23例(<15ml/min/1.73 m2)。

1.3.2認(rèn)知功能評(píng)估：所有患者在入院后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)當(dāng)天進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，采用MoCA的中文版來(lái)評(píng)價(jià)所有研究對(duì)象的認(rèn)知水平，該量表包括7個(gè)項(xiàng)目，總分0～30分，若受試者的受教育時(shí)間≤12年，則在總分上再加1分進(jìn)行校正，校正的總分越低，提示認(rèn)知功能損害越重，總分<26分視為認(rèn)知功能障礙[3]。據(jù)此將患者分為認(rèn)知功能障礙組與正常組。

2　結(jié)果

2.1不同CKD分期患者的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)與認(rèn)知功能比較見表1。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方面，3期組的血清Hcy，Cys C，SCr和BUN水平顯著低于另外兩組，4期組的這些指標(biāo)均顯著低于5期組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。全部患者共有26例發(fā)生認(rèn)知功能障礙，發(fā)生率為33.3%，3期組的MoCA評(píng)分顯著高于5期組，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率顯著低于5期組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2認(rèn)知功能障礙組與正常組的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果見表2。認(rèn)知功能障礙組的血清Hcy，Cys C，SCr和BUN水平均顯著高于正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表1

不同CKD分期患者的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)與認(rèn)知功能比較

表2

認(rèn)知功能障礙組與正常組的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果比較

2.3MoCA評(píng)分與各血清指標(biāo)的相關(guān)性分析Pearson分析結(jié)果表明患者的MoCA評(píng)分與血清Hcy，Cys C和SCr水平均呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.370，-0.392，-0.253，P=0.001，0.001，0.025)，與BUN無(wú)明顯相關(guān)性(r=-0.211，P=0.064)。

2.4各指標(biāo)對(duì)認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)價(jià)值見表3。預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙時(shí)，血清Hcy，Cys C，SCr和BUN水平的AUC分別為0.818，0.853，0.751和0.709，與AUC=0.5相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3

各指標(biāo)對(duì)認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)價(jià)值

3討論本研究采用MoCA量表來(lái)評(píng)估患者的認(rèn)知水平，該量表是在簡(jiǎn)易精神智能評(píng)定量表的基礎(chǔ)上修改而成，覆蓋范圍更廣，測(cè)試時(shí)間較短，能快速篩查出認(rèn)知功能障礙者，已成為當(dāng)前國(guó)內(nèi)外認(rèn)知功能相關(guān)臨床研究的常用量表之一，應(yīng)用范圍越來(lái)越廣。評(píng)估結(jié)果表明CKD患者認(rèn)知功能障礙的總發(fā)生率為33.3%，與國(guó)外研究[4]結(jié)果相近，且隨著CKD分期的進(jìn)展，患者的認(rèn)知水平呈逐漸降低的趨勢(shì)，提示腎功能與認(rèn)知水平有關(guān)。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果提示認(rèn)知功能障礙組的血清Hcy，Cys C，SCr和BUN水平均顯著高于正常組(P<0.05)，進(jìn)一步分析表明血清Hcy與Cys C對(duì)認(rèn)知功能的預(yù)測(cè)價(jià)值高于傳統(tǒng)的SCr與BUN，與認(rèn)知水平的相關(guān)性更高，具有較高的臨床意義。

Hcy是一種含硫的氨基酸，主要通過(guò)再甲基化與轉(zhuǎn)硫基兩種途徑進(jìn)行代謝，本研究發(fā)現(xiàn)隨著CKD分期的進(jìn)展，患者的血Hcy水平逐漸升高，主要是由于與Hcy代謝的有關(guān)酶類(如甲基轉(zhuǎn)移酶、胱硫醚β合成酶)均存在于腎組織中，當(dāng)腎功能不全時(shí)，這些代謝酶容易發(fā)生含量不足或活性降低，從而引起Hcy代謝障礙，導(dǎo)致高Hcy血癥。Hcy與認(rèn)知功能的關(guān)系雖然尚未完全確定，但越來(lái)越多的研究表明其與認(rèn)知水平有關(guān)，在慢性精神分裂癥患者[5]、酒精依賴患者[6]、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征[7]等多個(gè)疾病中得到證實(shí)，其機(jī)制可能是：①高Hcy血癥可促進(jìn)氧化應(yīng)激，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，且能激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體，誘發(fā)海馬神經(jīng)元的凋亡或死亡，引起神經(jīng)毒性，而海馬是參與認(rèn)知功能的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，故容易引起記憶、學(xué)習(xí)等功能的損害；②Hcy能引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，降低其彈性，血流量減少，并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血，導(dǎo)致認(rèn)知水平降低[8]。Cys C是一種小分子量的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，幾乎可被腎小球完全濾過(guò)，之后被腎小管重吸收而不被腎小管分泌排泄，且其血清水平不受性別、炎癥、肌肉量等因素的影響，是反映GFR的穩(wěn)定指標(biāo)，常用于腎功能損害的早期診斷[9]。對(duì)于Cys C與認(rèn)知功能的關(guān)系目前尚未完全確定，以往認(rèn)為血清Cys C能與淀粉樣前體蛋白(APP)結(jié)合，抑制組織蛋白酶的活性，從而抑制淀粉樣蛋白在腦組織的生成與聚集，對(duì)認(rèn)知功能障礙起到保護(hù)作用，增加腦部Cys C活性能延緩阿爾茲海默病(alzheimer disease，AD)的進(jìn)展[10]。但也有研究[11]發(fā)現(xiàn)AD患者的Cys C水平明顯升高，與β淀粉樣蛋白存在空間共存關(guān)系。國(guó)內(nèi)劉濤等[12]研究表明血清Cys C水平越高，中老年人群的認(rèn)知功能減退的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，且這種聯(lián)系獨(dú)立于腎功能水平的影響之外。Yaffe等[13]認(rèn)為Cys C可能獨(dú)立于eGFR預(yù)測(cè)老年CKD患者的認(rèn)知功能。本研究同樣表明血清Cys C水平與CKD患者的認(rèn)知功能密切相關(guān)，其值越高，認(rèn)知障礙發(fā)生率越高，與張亮等[14]的研究結(jié)果類似，可能是由于Cys C與血管損傷、動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。本研究為單中心研究，納入的研究例數(shù)較少，由于CKD涉及了全身多個(gè)系統(tǒng)，更確信的結(jié)果有待大樣本的多中心研究所證實(shí)。

綜上所述，CKD患者的血清Hcy，Cys水平與認(rèn)知功能呈顯著負(fù)相關(guān)，其預(yù)測(cè)價(jià)值高于SCr與BUN等傳統(tǒng)腎功能指標(biāo)。

參考文獻(xiàn)：

[1]吳靜，鄧志寬，趙景宏，等．慢性腎病對(duì)患者認(rèn)知功能的影響及其相關(guān)因素的初步研究[J]．第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，38(15)：1773-1776．

Wu J，Deng ZK，Zhao JH，et al．Impact of chronic kidney disease on patients’ cognitive function and its related factors：a preliminary study[J]．Journal of Third Military Medical University，2016，38(15)：1773-1776．

[2]楊渝偉，黃玉霞，陳小紅，等．胱抑素C及其eGFR方程在診斷肝硬化患者腎損害中的應(yīng)用[J]．現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，31(4)：24-29．

Yang YW，Huang YX，Chen XH，et al．Clinical application of cystatin C and it’s eGFR equation for diagnosing kidney injure in patients with liver cirrhosis[J]．Journal of Modern Laboratory Medicine，2016，31(4)：24-29．

[3]Dalrymple-Alford JC，MacAskill MR，Nakas CT，et al．The MoCA：well-suited screen for cognitive impairment in Parkinson disease[J]．Neurology，2010，75(19)：1717-1725．

[4]Egbi OG，Ogunrin O，Oviasu E，et al．Prevalence and determinants of cognitive impairment in patients with chronic kidney disease：a cross-sectional study in Benin City，Nigeria[J]．Ann Afr Med，2015，14(2)：75-81．

[5]王曉燕，王偉靈，丁彬彬，等．慢性精神分裂癥患者血清Hcy、血脂水平與認(rèn)知障礙的關(guān)系[J]．檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2015，30(12)：1198-1202．

Wang XY，Wang WL，Ding BB，et al．The correlation between serum levels of Hcy，blood lipid and cognitive disorder in patients with chronic schizophrenia[J]．Laboratory Medicine，2015，30(12)：1198-1202．

[6]徐亞輝，王傳升，苗琴，等．酒依賴患者血清同型半胱氨酸與認(rèn)知功能的關(guān)系研究[J]．中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2015，25(20)：54-57．

Xu YH，Wang CS，Miao Q，et al．Relationship between serum homocysteine and cognitive function in alcohol dependence patients[J]．China Journal of Modern Medicine，2015，25(20)：54-57．

[7]譚曦舒，李立群，胡玲玲，等．OSAHS患者HCY，SAA水平與認(rèn)知功能的關(guān)系研究[J]．中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2017，27(1)：82-85．

Tan XS，Li LQ，Hu LL，et al．Correlations of serum homocysteine and amyloid protein A levels with cognitive function in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome[J]．China Journal of Modern Medicine，2017，27(1)：82-85．

[8]馬紅妮，顏飛，李再利，等．社區(qū)腦卒中高危人群同型半胱氨酸水平與認(rèn)知功能調(diào)查[J]．中華流行病學(xué)雜志，2014，35(7)：769-772．

Ma HN，Yan F，Li ZL，et al．Investigation on plasma homocysteine level and cognition in population at high risk for stroke in Xi’an[J]．Chinese Journal of Epidemiology，2014，35(7)：769-772．

[9]朱娜，張利俠，張華，等．血清四項(xiàng)生化指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)在狼瘡腎炎患者早期腎損傷的臨床意義[J]．現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2017，32(2)：114-116．

Zhu N，Zhang LX，Zhang H，et al．Clinical significance of serum Bun，Cr，Cys C and RBP combined detection for early diagnosis of renal damage in patients with lupus nephritis[J]．Journal of Modern Laboratory Medicine，2017，32(2)：114-116．

[10]Sundelf J，Arnlov J，Ingelsson E，et al．Serum cystatin C and the risk of Alzheimer disease in elderly men[J]．Neurology，2008，71(14)：1072-1079．

[11]Mi W，Jung SS，Yu H，et al．Complexes of amyloid-beta and cystatin C in the human central nervous system[J]．J Alzheimers Dis，2009，18(2)：273-280．

[12]劉濤，王浩宇，趙超美，等．血清胱抑素-C水平與認(rèn)識(shí)功能減退的相關(guān)性研究[J]．西部醫(yī)學(xué)，2011，23(3)：428-431．

Liu T，Wang HY，Zhao CM，et al．Relationship between cerum cystatin-C and cognitive function[J]．Medical Journal of West China，2011，23(3)：428-431．

[13]Yaffe K，Kurella-Tamura M，Ackerson L，et al．Hi-gher levels of cystatin C are associated with worse cognitive function in older adults with chronic kidney disease：the chronic renal insufficiency cohort cognitive study[J]．J Am Geriatr Soc，2014，62(9)：1623-1629．

[14]張亮，米俠，張策，等．血清胱抑素C與老年慢性腎臟病患者認(rèn)知功能的相關(guān)性[J]．江蘇醫(yī)藥，2016，42(16)：1783-1785．

Zhang L，Mi X，Zhang C，et al．Relationship of serum cystatin C and cognitive function in the elderly with chronic kidney disease[J]．Jiangsu Medical Journal，2016，42(16)：1783-1785．