蔣嵐，陳果，高陳林，徐勇

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，四川 瀘州 646000）

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是臨床上常見的以慢性高血糖為主要特征的內(nèi)分泌代謝性疾病，如果血糖不能得到有效控制，持續(xù)性的高血糖將損傷心腦血管、腎臟及視網(wǎng)膜等靶器官，甚至威脅患者生命[1]。目前，控制血糖、防止靶器官損害是T2DM的主要治療目標(biāo)。研究顯示，T2DM患者與健康人群的腸道菌群結(jié)構(gòu)存在差異，T2DM患者桿菌數(shù)量減少，腸道菌群失調(diào)，影響葡萄糖代謝及胰島素敏感性，促進(jìn)T2DM的發(fā)生發(fā)展[2]。另外，脂聯(lián)素是一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，由脂肪細(xì)胞分泌，其水平與胰島素敏感性呈正相關(guān)，可以在一定程度上反映T2DM的療效及預(yù)后[3]。但目前關(guān)于益生菌輔助治療T2DM及其對(duì)患者脂聯(lián)素影響的研究甚少。本研究旨在探討益生菌輔助口服降糖藥物治療T2DM療效及對(duì)患者腸道菌群和脂聯(lián)素水平的影響，以期為T2DM的治療提供更多臨床依據(jù)。

1　資料與方法

1.1　一般資料

選取2015年1月-2015年12月于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診的120例T2DM患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組60例。所有患者均符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除酮癥酸中毒、高滲性高血糖綜合征等糖尿病急性并發(fā)癥，感染病性疾病，應(yīng)激狀態(tài)，存在藥物應(yīng)用禁忌，嚴(yán)重心肺及肝腎功能不全患者。對(duì)照組患者中男性32例，女性28例；年齡47～70歲，平均（59.7±8.4）歲。觀察組患者中男性34例，女性26例；年齡48～72歲，平均（60.4±7.8）歲。兩組患者性別、平均年齡等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均衡性好，具有可比性。所有患者均對(duì)具體治療方案知情同意，自愿參與本研究。

1.2　研究方法

1.2.1治療方法所有入選患者給予糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)、健康教育、他汀類藥物調(diào)脂及改善血管內(nèi)皮功能等常規(guī)治療。對(duì)照組患者給予口服降糖藥治療，給藥方案：鹽酸二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023371）0.85 g/次，2次/d，阿卡波糖（德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010716）50 mg/次，3次/d。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S19980004）4片，口服，2次/d。療程均為6周。

1.2.2觀察指標(biāo)比較兩組患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)，主要包括空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后 2 h血糖（2 h plasma glucose，2 hPG）、糖化血紅蛋白A1c（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）。收集患者糞便標(biāo)本，先將50μl（約50滴）無菌生理鹽水加入試管內(nèi)，再將1水滴大小糞便加入試管內(nèi)，將試管內(nèi)液體混勻，取1滴轉(zhuǎn)移至載玻片上，將其涂成直徑約為2 cm大小的標(biāo)本，標(biāo)本晾干后進(jìn)行革蘭染色。油鏡下觀察，記錄每500個(gè)細(xì)菌中的革蘭陽性球菌（gram-positive coccus，G+c）、革蘭陰性球菌（gram-negative coccus，G-c）、革蘭陽性桿菌（grampositive bacillus，G+b）、革蘭陰性桿菌（gram-negative bacillus，G-b）數(shù)量，計(jì)算球菌/桿菌比值。抽取患者靜脈血，采用ELISA法（試劑盒由南京森貝伽生物科技有限公司提供）檢測(cè)血漿脂聯(lián)素水平。觀察兩組患者治療期間低血糖（血糖＜3.9 mmol/L）等不良反應(yīng)。

1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用行兩組治療前后差值比較的獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　兩組患者治療前后血糖指標(biāo)比較

兩組患者治療前FPG、2 hPG及HbA1c比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組患者治療前后FPG、2 hPG及HbA1c比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.617、12.161和 7.928，均P=0.000），觀察組患者治療前后FPG、2 hPG及HbA1c比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=11.291、17.070和12.568，均P=0.000），治療后較治療前均有所下降。兩組患者治療后FPG、2 hPG及HbA1c水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.732、4.591和 1.984，P=0.007、0.000和0.049），觀察組低于對(duì)照組。見表1。

2.2　兩組患者治療前后腸道菌群比較

兩組患者治療前糞便G＋c、G-c、G＋b、G-b及c/b比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組患者治療前后G＋b、G-b及c/b比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義（t=5.444、7.181和 2.014，P=0.000、0.000和0.046）；觀察組患者治療前后G＋b、G-b及c/b比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=10.870、9.851和3.308，P=0.000、0.000和0.001），而兩組患者治療前后G＋c、G-c比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者G＋b、G-b及c/b比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.182、4.503和 2.363，P=0.000、0.000和0.020）。見表2。

2.3　兩組患者治療前后脂聯(lián)素水平比較

對(duì)照組患者治療前血清脂聯(lián)素為（12.54±2.38）mg/L，治療后為（15.21±2.65）mg/L；觀察組患者治療前血清脂聯(lián)素為（13.17±2.42）mg/L，治療后為（17.63±2.74）mg/L。對(duì)照組和觀察組患者治療前后血清脂聯(lián)素水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.806和9.450，均P=0.000），治療后較治療前均有所升高，觀察組高于對(duì)照組。

2.4　兩組患者不良反應(yīng)比較

治療期間，對(duì)照組和觀察組患者均未出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。對(duì)照組患者中出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)5例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.3%（5/60），觀察組患者中出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)7例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.7%（7/60）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1　兩組患者治療前后血糖指標(biāo)比較　（n =60，±s）

表1　兩組患者治療前后血糖指標(biāo)比較?。╪ =60，±s）

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表2　兩組治療前后腸道菌群比較?。╪ =60，±s）

表2　兩組治療前后腸道菌群比較?。╪ =60，±s）

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3　討論

隨著生活方式的改善及社會(huì)老齡化趨勢(shì)的加劇，T2DM的發(fā)病率逐年升高，已經(jīng)成為世界范圍的公共健康問題之一[5]。胰島素抵抗和胰島素分泌不足是T2DM的病理生理基礎(chǔ)，但該疾病的病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確[6]。良好的血糖控制是T2DM治療的關(guān)鍵，對(duì)防止靶器官損害具有重要意義。目前，如何有效控制血糖仍然是臨床上值得探討的課題。

口服降糖藥是T2DM的重要治療手段。其中二甲雙胍是臨床上常用的降糖藥物，主要通過抑制肝臟葡萄糖輸出、改善組織對(duì)胰島素敏感性等機(jī)制發(fā)揮降糖作用[7]。阿卡波糖屬于α-葡萄糖苷酶抑制劑，可以有效抑制小腸α-葡萄糖苷酶，對(duì)葡萄糖吸收具有延遲效應(yīng)，從而減少葡萄糖吸收達(dá)到降糖目的[8]。上述兩種藥物聯(lián)合，能夠從不同作用機(jī)制發(fā)揮協(xié)同作用，共同控制血糖，在T2DM的治療中可以取得良好效果，但其療效有待進(jìn)一步提高[9]。

隨著T2DM基礎(chǔ)研究的不斷深入，T2DM的治療有了新的方向。研究表明，腸道菌群在機(jī)體能量代謝過程中扮演重要角色，當(dāng)菌群失衡時(shí)，腸道菌群會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞因子，導(dǎo)致胰島素敏感性降低，促進(jìn)糖尿病的發(fā)生[10]。與健康人群相比，T2DM患者桿菌數(shù)量減少，促進(jìn)有害物質(zhì)產(chǎn)生，出現(xiàn)代謝性內(nèi)毒素血癥，引發(fā)胰島素抵抗，加重病情[11]。這些研究均為益生菌治療T2DM提供了理論基礎(chǔ)。但目前關(guān)于益生菌輔助治療T2DM的研究甚少。口服降糖藥是T2DM的重要治療手段，而降糖之外的作用也日益受到關(guān)注。二甲雙胍和阿卡波糖對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用已經(jīng)在相關(guān)研究中證實(shí)[12-13]。雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片是由長型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌組成的益生菌制劑，在任何環(huán)境條件下均能快速持久地生長，通過外源性補(bǔ)充，能夠有效調(diào)節(jié)腸道菌群[14]。本研究中，常規(guī)治療基礎(chǔ)上，與單純口服降糖藥物對(duì)照組相比，益生菌輔助治療觀察組患者FPG、2 hPG、HbA1c等血糖指標(biāo)降低，糞便中G＋b、G-b數(shù)量增多，c/b降低，表明益生菌輔助治療能夠提高T2DM臨床療效，更有效控制血糖，這主要與益生菌通過外源性補(bǔ)充型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌等益生菌，糾正腸道菌群失調(diào)有關(guān)，從而改善胰島β細(xì)胞功能，提高胰島素敏感性，促進(jìn)血糖控制[15]。

脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的生物活性多肽或蛋白質(zhì)，在脂肪組織中高度表達(dá)，在血漿中具有相對(duì)較高的濃度，濃度相對(duì)恒定，不受進(jìn)餐等干擾因素影響，能夠改善糖代謝及胰島素抵抗[16]。與健康人群相比，T2DM患者脂聯(lián)素水平降低，且合并動(dòng)脈粥樣硬化等并發(fā)癥的T2DM患者降低更明顯[17]。因此，該指標(biāo)可以作為T2DM療效及預(yù)后的1個(gè)指標(biāo)。本研究中，經(jīng)過治療，兩組患者脂聯(lián)素水平均有所升高，而益生菌輔助治療觀察組T2DM患者脂聯(lián)素水平更高，從側(cè)面反映益生菌能夠提高T2DM療效，這也可能是益生菌治療T2DM的一個(gè)重要作用機(jī)制，但其具體機(jī)制尚需要進(jìn)一步的研究。

綜上所述，益生菌輔助口服降糖藥物在T2DM中應(yīng)用效果良好，能夠改善血糖，調(diào)節(jié)腸道菌群，升高血漿脂聯(lián)素水平，且不良反應(yīng)輕微，臨床上值得應(yīng)用。

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