范志松 ，邢棟 ，左靜 ，王龍 ，齊永霞 ，李瑞曉 ，呂冬婕 ，

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，河北 石家莊 050011；2.河北省人民醫(yī)院 骨一科，河北 石家莊 050051；3.河北省定州市人民醫(yī)院 腫瘤科，河北 定州 073000；4.河北省邢臺(tái)市隆堯縣醫(yī)院 胸外腫瘤科，河北 邢臺(tái) 055350；5.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院 放五科，河北 石家莊 050011）

胃癌為我國最常見惡性腫瘤之一，居我國腫瘤發(fā)病譜第2位、腫瘤死因譜第3位。2010年我國胃癌發(fā)生率為30.77/10萬，占全部惡性腫瘤發(fā)病13.08%[1]。胃癌常見的轉(zhuǎn)移部位為淋巴結(jié)、肝臟、腹膜及肺，而胃癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低。目前我國關(guān)于胃癌骨轉(zhuǎn)移研究報(bào)道較少。本研究回顧性分析了139例胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后影響因素，并對(duì)國內(nèi)外胃癌骨轉(zhuǎn)移研究相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了復(fù)習(xí)。

1　資料與方法

1.1　一般資料

選取2005年5月18日-2015年10月15日于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院、河北省人民醫(yī)院、定州市人民醫(yī)院及隆堯縣醫(yī)院收治的胃癌骨轉(zhuǎn)移患者139例。其中，男性113例、女性26例；年齡32～79歲，中位年齡62歲。所有患者均經(jīng)過胃鏡活檢或術(shù)后病理確診為胃癌，并經(jīng)過X射線、CT、單光子發(fā)射電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(emission computed tomography，ECT)及MRI或正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission computed tomography，PET-CT)檢查證實(shí)存在骨轉(zhuǎn)移。

1.2　隨訪

通過定期門診或住院復(fù)查、電話或信件進(jìn)行隨訪。院外期間每3個(gè)月隨訪1次，隨訪終點(diǎn)為死亡，隨訪截止時(shí)間為2016年2月15日。隨訪時(shí)間3～71個(gè)月，中位隨防時(shí)間39個(gè)月。

1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21統(tǒng)計(jì)軟件，采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素預(yù)后分析，將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的進(jìn)行多因素分析，最終確立影響生存預(yù)后的獨(dú)立影響因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　胃癌患者骨轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)及治療情況

139例患者中15例（10.1%）為同時(shí)性骨轉(zhuǎn)移，即胃癌確診同時(shí)發(fā)現(xiàn)存在骨轉(zhuǎn)移，124例（89.9%）為異時(shí)性骨轉(zhuǎn)移，即骨轉(zhuǎn)移發(fā)生于確診胃癌后的任何時(shí)間。95.7%（133例）患者為內(nèi)臟轉(zhuǎn)移同時(shí)伴有骨轉(zhuǎn)移，4.3%（6例）為單獨(dú)骨轉(zhuǎn)移而不伴有其他部位轉(zhuǎn)移。常見的骨轉(zhuǎn)移部位為脊柱，其中胸椎和腰椎轉(zhuǎn)移占到90.6%(126例)，骨盆轉(zhuǎn)移占36.7%（51例）,肋骨轉(zhuǎn)移占25.2%（35例），其他偶見轉(zhuǎn)移部位包括股骨、肱骨等。隨著TNM分期的升高，胃癌患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率逐漸增多，按照第7版美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)分期對(duì)患者行病理TNM分期。其中，Ⅰ期12例(8.6%)，Ⅱ期21例(15.1%)，Ⅲ期42例(30.2%)，Ⅳ期64例(46.0%)。10.8%（15例）為Her-2陽性，55.4%（77例）為Her-2陰性，33.8%（47例）為Her-2表達(dá)情況不詳。

139例胃癌骨轉(zhuǎn)移患者中81例（58.3%）在發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移后行姑息性化療，91例（65.5%）行雙膦酸鹽治療，17例（12.2%）接受骨轉(zhuǎn)移灶放療，8例（5.8%）行骨科手術(shù)治療，48例（34.5%）發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移后未接受任何治療。

本研究中69例（49.6%）患者曾行根治性手術(shù)治療，接受胃癌根治性手術(shù)患者確診骨轉(zhuǎn)移平均時(shí)間為術(shù)后29個(gè)月，接受姑息性治療患者確診骨轉(zhuǎn)移平均時(shí)間為確診胃癌后6個(gè)月。

2.2　影響胃癌骨轉(zhuǎn)移患者生存期的因素

139例患者中位生存時(shí)間15.1個(gè)月，確診骨轉(zhuǎn)移后患者中位生存時(shí)間為5.7個(gè)月。同時(shí)性骨轉(zhuǎn)移患者中位生存期6.1個(gè)月，異時(shí)性骨轉(zhuǎn)移患者中位生存期17.9個(gè)月。單因素分析顯示TNM分期、骨轉(zhuǎn)移后ECOG評(píng)分、同時(shí)或異時(shí)性骨轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移后是否化療及雙膦酸鹽治療影響胃癌患者總生存期（P＜0.05），而患者年齡、骨轉(zhuǎn)移后ECOG評(píng)分、骨轉(zhuǎn)移后是否化療以及雙膦酸鹽治療影響胃癌患者骨轉(zhuǎn)移后生存時(shí)間（P＜0.05）（見表1、2）。對(duì)影響胃癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后單因素變量進(jìn)行COX多因素回歸分析，結(jié)果顯示：TNM分期、同時(shí)性或異時(shí)性骨轉(zhuǎn)移、是否化療及是否雙膦酸鹽治療是影響胃癌患者總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素（P＜0.05）（見表3），而骨轉(zhuǎn)移后是否接受化療是影響患者骨轉(zhuǎn)移后生存期的獨(dú)立預(yù)后因素（見表4和附圖）。

表1　胃癌骨轉(zhuǎn)移患者總生存期單因素分析參數(shù)

表2　胃癌骨轉(zhuǎn)移患者骨轉(zhuǎn)移后生存期單因素分析參數(shù)

表3　胃癌骨轉(zhuǎn)移患者總生存時(shí)間的Cox多因素回歸分析

表4　胃癌患者骨轉(zhuǎn)移后生存時(shí)間的Cox多因素回歸分析

附圖　骨轉(zhuǎn)移后化療對(duì)患者生存時(shí)間的影響

3　討論

胃癌骨轉(zhuǎn)移主要為溶骨性轉(zhuǎn)移，其次為混合性，成骨性轉(zhuǎn)移所占比例最少[3，6]。國外研究顯示胃癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為0.9%～10.0%，我國胃癌患者骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為2.7%～14.2%，約28.0%～37.5%在確診胃癌時(shí)即發(fā)現(xiàn)存在骨轉(zhuǎn)移[2-6]。胃癌骨轉(zhuǎn)移患者男女比例約為3∶1，發(fā)病平均年齡多＜60歲，年齡輕為胃癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并為患者預(yù)后不良因素之一[2-5]。隨著腫瘤TNM分期的升高，胃癌患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率逐漸增多[5，9]。而隨著腫瘤浸潤深度的增加，胃癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的時(shí)間逐漸縮短。腫瘤浸潤深度為T1和T2的患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間分別為65個(gè)月和22個(gè)月，T3和T4患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的時(shí)間中位分別為9個(gè)月和6個(gè)月[3]。

低分化腺癌是進(jìn)展期胃癌骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者胃癌病理類型約60.8%～83.0%為低分化腺癌，其次為印戒細(xì)胞癌（27.85%）[2，4-5]。根據(jù)國外研究，骨轉(zhuǎn)移患者胃癌病理Lauren分型中38.9%為腸型,33.7%為彌漫型，27.4%為混合型和未分化型，而我國研究顯示發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者的病理類型主要為彌漫型胃癌（55.7%），其次為腸型（29.9%）和混合型胃癌（14.4%）[3，6]。在確診骨轉(zhuǎn)移時(shí)分別有40.0%、31.3%、31.8%和12.4%的胃癌患者出現(xiàn)乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶、癌胚抗原及血清鈣的升高[2，6]。KIM等[4]認(rèn)為年齡＜65歲、組織學(xué)類型為印戒細(xì)胞癌或者為低分化腺癌伴有印戒細(xì)胞癌成分、腫瘤組織占據(jù)＞2/3胃組織、伴有胸膜轉(zhuǎn)移、伴有腹膜轉(zhuǎn)移及血小板＜100×103/L或堿性磷酸酶升高為轉(zhuǎn)移（或復(fù)發(fā)）性胃癌患者初診時(shí)伴有骨轉(zhuǎn)移的預(yù)示因素。

胃癌患者骨轉(zhuǎn)移最常見部位為脊柱，其中胸椎和腰椎等脊柱轉(zhuǎn)移占到86%～95%，骨盆轉(zhuǎn)移約占29%～53%,肋骨轉(zhuǎn)移約占50%[2，6]。20.6%～31.4%患者為單獨(dú)骨轉(zhuǎn)移，而不伴有其他部位轉(zhuǎn)移[2-5]。胃癌根治術(shù)后患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移約87%發(fā)生在術(shù)后2年內(nèi)，術(shù)后到確診骨轉(zhuǎn)移平均時(shí)間為14～16個(gè)月，而未手術(shù)的晚期胃癌從診斷胃癌到發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的平均時(shí)間為8個(gè)月[2-4]。骨轉(zhuǎn)移是胃癌患者預(yù)后不良因素之一，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后患者中位生存期僅為5～6個(gè)月，化療可延長骨轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間[2，4，12]。骨轉(zhuǎn)移后接受姑息化療患者中位生存期為7個(gè)月，接受最佳支持治療患者中位生存期為3.1個(gè)月，接受唑來膦酸治療患者中位生存期為10.1個(gè)月[2]。KIM等[4]研究發(fā)現(xiàn)同時(shí)性骨轉(zhuǎn)移患者接受化療后生存期(6.9個(gè)月)較未接受化療患者明顯延長(2.1個(gè)月)。無論ECOG評(píng)分或者化療療效如何，胃癌骨轉(zhuǎn)移患者均可從化療中獲得生存獲益，延長生存時(shí)間[4，12]。

目前我國關(guān)于胃癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的研究很少。張輝等[8]發(fā)現(xiàn)胃癌骨轉(zhuǎn)移患者1、2及3年生存率分別為9.1%、3.0%和1.5%。鐘華強(qiáng)等[6]研究發(fā)現(xiàn)胃癌骨轉(zhuǎn)移患者中位生存期為6.3個(gè)月，1年生存率為23.7%，其中合并其他部位轉(zhuǎn)移、ECOG評(píng)分和化療是影響胃癌骨轉(zhuǎn)移患者生存的獨(dú)立因素。筆者的研究顯示，胃癌骨轉(zhuǎn)移患者中約有10.1%為胃癌確診時(shí)發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，僅有4.3%為單獨(dú)骨轉(zhuǎn)移而不伴有其他部位轉(zhuǎn)移，常見的骨轉(zhuǎn)移部位為脊柱，骨盆轉(zhuǎn)移和肋骨。在確診骨轉(zhuǎn)移后胃癌患者生存期縮短，中位生存時(shí)間僅為5.7個(gè)月，且異時(shí)性骨轉(zhuǎn)移患者生存期長于同時(shí)性骨轉(zhuǎn)移患者，說明骨轉(zhuǎn)移多發(fā)生于胃癌病程晚期，一旦發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，提示患者預(yù)后差，化療可延長患者骨轉(zhuǎn)移后的生存時(shí)間。由于胃癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較低，因此全身骨顯像不作為胃癌患者常規(guī)復(fù)查項(xiàng)目，且受限于經(jīng)濟(jì)條件，患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移癥狀后也很少及時(shí)就診，導(dǎo)致很多患者診治延誤。此外，骨轉(zhuǎn)移多發(fā)生于胃癌晚期，常合并多臟器轉(zhuǎn)移，因此確診骨轉(zhuǎn)移后患者治療耐受性和治療意愿降低，也可能是導(dǎo)致胃癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后不佳的因素。

胃癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病率較低，常不為臨床醫(yī)生所重視，國內(nèi)外有關(guān)胃癌骨轉(zhuǎn)移的大型研究亦較少。對(duì)于分期較晚的低分化腺癌患者，當(dāng)伴有血清堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶和癌胚抗原升高時(shí)，應(yīng)注意篩查患者是否出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。由于化療能延長患者的生存時(shí)間，故對(duì)于胃癌骨轉(zhuǎn)移患者應(yīng)采取積極的治療措施?？傊赴┕寝D(zhuǎn)移患者預(yù)后差，應(yīng)受到臨床醫(yī)生的足夠重視，并采取積極的治療措施延長患者生存期。

參 考 文 獻(xiàn)：

[1]鄭朝旭, 鄭榮壽, 張思維, 等. 中國2010年胃癌發(fā)病與死亡分析[J]. 中國腫瘤, 2014, 23(10): 795-800.

[2]TURKOZ F P, SOLAK M, KILICKAP S, et al. Bone metastasis from gastric cancer: the incidence, clinicopathological features,and in fluence on survival[J]. J Gastric Cancer. 2014, 14(3): 164-172.

[3]SILVESTRIS N, PANTANO F, IBRAHIM T, et al. Natural history of malignant bone disease in gastric cancer: final results of a multicenter bone metastasis survey[J]. PLoS One, 2013, 28; 8(10):DOI: 10.1371/journal.pone.0074402.

[4]KIM Y J, KIM H, KIM J W, et al. Gastric cancer with initial bone metastasis: distinct group of diseases with poor prognosis[J]. Eur J Cancer. 2014, 50(16): 2810-2821.

[5]肖必文. 胃癌術(shù)后36例骨轉(zhuǎn)移的分析[J]. 中國腫瘤臨床, 2002,29(7): 471-473.

[6]鐘華強(qiáng), 張慧卿, 蘆珊, 等. 胃癌骨轉(zhuǎn)移97例臨床病理分析[J].中華腫瘤防治雜志. 2015, 22(5): 373-377.

[7]PARK H S, RHA S Y, KIM H S, et al. A prognostic model to predict clinical outcome in gastric cancer patients with bone metastasis[J].Oncology, 2011, 80(1-2): 142-150.

[8]張輝, 張汝鵬, 李防璇, 等. 胃癌骨轉(zhuǎn)移的臨床病理特征及預(yù)后分析[J]. 中華胃腸外科雜志, 2013, 16(4): 354-357.

[9]彭盛梅, 譚曉丹, 謝永雙. 25例胃癌骨轉(zhuǎn)移核素全身骨顯像特點(diǎn)分析[J]. 中華醫(yī)學(xué)影像技術(shù), 2011, 27(1): 204-205.

[10]宋開茂, 楊曉蘭, 趙明澤. 胃癌下頜骨轉(zhuǎn)移一例報(bào)告[J]. 臨床誤診誤診, 2010, 23(8): 800.

[11]ERMI? F, ERKAN M E, BESIR F H, et al. Osteoblastic metastasis from signet ring cell gastric cancer in a young male[J]. Turk J Gastroenterol, 2014, 25(Suppl 1): 284-286.

[12]NAKAMURA K, TOMIOKU M, NABESHIMA K, et al.Clinicopathologic features and clinical outcomes of gastric cancer patients with bone metastasis[J]. Tokai J Exp Clin Med, 2014,39(4): 193-198.