【摘 要】替莫唑胺是一種有生物活性的新型烷化劑，在臨床上廣泛應(yīng)用于腦部腫瘤的治療。目前腦膠質(zhì)瘤的治療以手術(shù)切除腫瘤為主，并結(jié)合放療、化療等，而替莫唑胺是膠質(zhì)瘤化療的一線藥物，但替莫唑胺口服制劑的惡心嘔吐等不良反應(yīng)會不同程度影響藥物的吸收，而且臨床無吞咽能力和胃腸敏感的患者也不能受益，給患者帶來極大的痛苦和經(jīng)濟負擔(dān)?，F(xiàn)就腦膠質(zhì)瘤的治療進展及注射用替莫唑胺在腦膠質(zhì)瘤中的臨床應(yīng)用進行綜述。

【關(guān)鍵詞】腦膠質(zhì)瘤；替莫唑胺；注射用替莫唑胺

【中圖分類號】R739.41 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】1672-3783（2018）08-0203-02

【Abstract】Temozolomide is an alkylating agent has biological activity， are widely used in the clinical treatment of brain tumors. Atpresent， the treatment of gliomas is mainly surgery， combined with radiotherapy， chemotherapy， etc. But Temozolomide Oralformulations of nausea and vomiting and other adverse reactions varying degrees affect drug absorption， and clinical andnon-swallowing gastrointestinal sensitive patients can not benefit to patients great suffering and economic burden， it now with cerebralAdvances in the treatment of tumors and injected with temozolomide in glioma clinical applications were reviewed.

【Key words】glioma；temozolomide；Injection temozolomide

1 前言

腦膠質(zhì)瘤又稱腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤，起源于神經(jīng)外胚層，是最常見的原發(fā)性顱腦腫瘤。WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將膠質(zhì)瘤分為WHO Ⅰ-Ⅳ級，Ⅰ、Ⅱ級為低級別腫瘤，Ⅲ、Ⅳ級為高級別腫瘤[1]。腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病機制尚不明確，目前認為腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病機制主要與以下因素有關(guān)[2]：①先天的遺傳高危因素，一些遺傳疾病例如神經(jīng)纖維瘤及結(jié)核性硬化病等為腦膠質(zhì)瘤的遺傳易感因素；②環(huán)境的致癌因素導(dǎo)致顱內(nèi)殘留的胚胎原始細胞異位生長是腦膠質(zhì)瘤形成的重要原因，如電離輻射、多環(huán)芳烴類化合物和亞硝胺類化合物均可誘發(fā)腦膠質(zhì)瘤的生長；③病毒感染，有在動物研究中發(fā)現(xiàn)，多種DNA 或RNA 病毒均可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤尤其是腦膠質(zhì)瘤的發(fā)證和發(fā)展。在國內(nèi)，發(fā)病率約占全部顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的35-61%，發(fā)病高峰年齡為10～20 歲和30～40 歲[2]。在美國，據(jù)美國腦腫瘤注冊中心統(tǒng)計，腦膠質(zhì)瘤的年發(fā)病率為3-8 人/10 萬人，占全身惡性腫瘤的1%-3%，每年新發(fā)病例超過1.4 萬例，65 歲以上人群中發(fā)病率最高，手術(shù)加放化療的平均生存期僅為8-10 個月[3]。

腦膠質(zhì)瘤對顱腦空間的占位效應(yīng)可使患者產(chǎn)生頭痛、惡心及嘔吐、癲癇等顱內(nèi)壓增高及神經(jīng)功能缺失等癥狀和體征[4]。替莫唑胺是四硝基咪唑類的衍生物，生物利用度高，能夠迅速穿過血腦屏障進入腦脊液，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)達到有效的藥物濃度，有效緩解腦膠質(zhì)瘤患者的臨床癥狀、減緩疾病進展。

2 腦膠質(zhì)瘤的治療現(xiàn)狀

2.1 非藥物治療 2014 年中國腦膠質(zhì)瘤分子診療指南建議對腦膠質(zhì)瘤的治療采用手術(shù)和/或放療和/或化療的綜合治療方式。手術(shù)治療推薦最大程度的安全切除腫瘤；放療推薦分次照射；而化療則推薦替莫唑胺化療。臨床常用的放療方法有傳統(tǒng)放療、立體定向放療、腫瘤間質(zhì)內(nèi)放療等。展輝等[5]對腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療的研究顯示手術(shù)后進行放射治療能夠有效提 高臨床的治療效果，并顯著延長患者的生存期。但是部分腦膠質(zhì)瘤患者對放射線不敏感，需使用增敏劑改善對放射線不敏感的狀況，目前臨床放療的增敏劑主要有多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑、乏氧細胞殺傷劑、基因制劑、中藥及提取物和其他藥物[6]。這些增敏劑能夠增強放射治療對腫瘤細胞的殺死效果，延緩腫瘤的生長，從而提高患者的生存質(zhì)量、延長生存期。

2.2 藥物治療 藥物治療即化療，可經(jīng)靜脈或口服進行全身化療、介入化療和局部化療等，常用的化療藥物主要有極性、低分子量的脂溶性制劑，有烷化劑（亞硝基脲類、丙卡巴肼、鉑類、替莫唑胺等）、新陳代謝類藥物（甲氨蝶呤、6-硫鳥嘌呤、巰嘌呤等）、拓撲酶抑制劑（依托泊苷、替尼泊苷、伊立替康等和植物類藥物（長春新堿、長春花堿等）等[7]，最為常用的為嘧啶亞硝脲、亞硝脲類烷化劑卡氮芥及長春新堿、甲基芐肼與環(huán)己亞硝脲的連用，臨床使用雖然能夠明顯改善患者的癥狀與體征，但可見骨髓抑制或肺毒性等較多不良反應(yīng)，長期使用可見耐藥性增加，而且復(fù)發(fā)后無法再度起效。

2.3 其他 生物治療是一種新的腫瘤治療模式。目前生物治療主要包括兩個方面，即免疫治療和基因治療。特異性免疫治療即自體免疫細胞治療，是最安全有效的生物治療方法之一，它是指從患者自體外周血中分離單個核細胞，在體外經(jīng)過激活和擴增后輸入患者體內(nèi)，直接殺傷腫瘤細胞，或調(diào)解和增強機體的免疫功能，以達到治療腫瘤的目的。此種治療不同于放、化療，對機體幾乎不產(chǎn)生副作用。基因治療則是運用基因工程方法修復(fù)和校正與腫瘤發(fā)生有關(guān)的基因突變[8]。總而言之，聯(lián)合多種治療方式促進治療療效，來提高患者的生存期。

3 替莫唑胺的理化性質(zhì)和藥理作用

替莫唑胺化學(xué)名稱為 8-氨基甲酰胺-3-甲基咪唑-四氮嗪-4-酮，在水中微溶，在甲醇中極微溶解，在乙醇和丙酮中幾乎不溶，但是在PH 值中性和堿性溶液中可迅速水解為活性產(chǎn)物5-（3-甲基三嗪-1-基）咪唑-4-酰胺（MTIC），在堿性條件下水解反應(yīng)甚至更快[9]。

替莫唑胺是一種咪唑并四嗪類、小分子、脂溶性，具有抗腫瘤活性的新型烷化劑，在酸性條件下穩(wěn)定。進入體內(nèi)后廣泛分布全身，血漿濃度在3 小時內(nèi)迅速達到峰值，半衰期小于2 小時，在治療劑量范圍內(nèi)呈線性動力學(xué)，平均表觀分布容積為0.4L/Kg，平均蛋白結(jié)合率為15%，總清除率約為5.5L/h.m2[10]，替莫唑胺能迅速通過血腦屏障進入腦脊液，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)達到有效的藥物濃度，腦脊液/血漿的藥物濃度比可接近30%-40%[11]。替莫唑胺在腦組織偏堿性的環(huán)境下迅速分解產(chǎn)生使DNA 甲基化的活性物質(zhì)MTIC，而DNA 甲基化是替莫唑胺產(chǎn)生細胞毒作用的主要機制。MTIC 又轉(zhuǎn)化為5-氨基-咪唑-4-酰胺（AIC）與甲基重氮甲烷，甲基重氮甲烷作為活性甲基化化合物將甲基轉(zhuǎn)移到DNA 上，阻止DNA 合成及修復(fù)，引起DNA 蓄積性損傷，并最終導(dǎo)致腫瘤細胞死亡 [12]。

4 替莫唑胺的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

4.1 替莫唑胺單藥化療 在替莫唑胺的單藥化療臨床試驗中，替莫唑胺的客觀反應(yīng)率數(shù)據(jù)能夠在一定程度上反應(yīng)腦膠質(zhì)瘤患者對替莫唑胺的敏感性和耐受性。在一項Ⅰ期臨床試驗中，16 名惡性膠質(zhì)瘤患者服用2 個周期的替莫唑胺（200mg/天，連續(xù)給藥5 天，28 天/周期），結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人的總體客觀反應(yīng)率（PR）為20%[13]。另一項多中心Ⅱ期臨床試驗中，123 名惡性膠質(zhì)瘤患者服用2 個周期的替莫唑胺（200mg/天，連續(xù)給藥5 天，28 天/周期），發(fā)現(xiàn)患者的總體客觀反應(yīng)率（PR）也為20%[14]。但是對于復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤患者來說，替莫唑胺的客觀反映率明顯不如初次發(fā)病患者。Brada M 在一項Ⅱ期臨床試驗中觀察到復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤病人對替莫唑胺的客觀反應(yīng)率為8%[15]。雖然在臨床試驗中接受以替莫唑胺為基礎(chǔ)的各種化療方案治療的惡性膠質(zhì)瘤病人的總體生存時間和平均生存率變化幅度很大，但是這些試驗的統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果均可見替莫唑胺能夠顯著地改善惡性膠質(zhì)瘤的預(yù)后。

4.2 替莫唑胺聯(lián)合放療 替莫唑胺聯(lián)合放療可見協(xié)同效應(yīng)，不僅可以減少替莫唑胺的使用劑量，還可以增加放療增敏性，有效延長患者的生存時間。Stupp R等[16]的一項Ⅲ期臨床試驗對替莫唑胺單藥化療治療惡性膠質(zhì)瘤進行安全性評價結(jié)果統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合放療的替莫唑胺治療組患者的總生存率明顯優(yōu)于單獨放療組患者。JALALI R[17]等應(yīng)用歐洲癌癥研究中心的化療方案治療初診膠質(zhì)細胞瘤患者42 例，發(fā)現(xiàn)患者的1 年生存率為67%，2 年生存率為29%。中位總生存期為16.4 個月，無進展生存期為14.9 個月，且具有統(tǒng)計學(xué)意義。國內(nèi)相關(guān)研究也證實了替莫唑胺對膠質(zhì)瘤的抗腫瘤療效，劉剛[18]等對替莫唑胺聯(lián)合放療治療腦膠質(zhì)瘤的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)替莫唑胺聯(lián)合放療能夠顯著提高腦膠質(zhì)瘤的療效和生存率，并且未觀察到不良反應(yīng)的增加。盧志平[19]等對替莫唑胺聯(lián)合放療應(yīng)用于惡性膠質(zhì)瘤切除手術(shù)后患者的治療效果進行探討，發(fā)現(xiàn)替莫唑胺聯(lián)合放療應(yīng)用于惡性膠質(zhì)瘤切除手術(shù)之后的治療能夠有效提高患者長期的生存率，且無嚴重不良反應(yīng)。

4.3 替莫唑胺聯(lián)合化療 在臨床上腦膠質(zhì)瘤的治療也可采用聯(lián)合用藥的化學(xué)療法，常用的化學(xué)治療藥物多為非極性、低分子的脂溶性藥物，最常用的為亞硝脲類烷化劑卡氮芥、長春新堿、甲基卡肼與環(huán)己亞硝脲[20]等。據(jù)文獻報道在接受替莫唑胺和其它化療藥物的聯(lián)合化療之后，惡性膠質(zhì)瘤病人的2 年生存率可望達到51%[21] ， 個別病人的總體生存時間甚至能達到86.4 個月[22] 。

Wakabayashi T[23]研究發(fā)現(xiàn)接受β-干擾素與替莫唑胺的聯(lián)合化療的惡性膠質(zhì)瘤患者的平均生存時間為17.1 個月，12 個月平均生存率為50%。在國內(nèi)張堃[24]等研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療治療新診斷的腦膠質(zhì)瘤患者可以提高患者的無疾病進展生存時間，同時顯著提高患者總生存率。

4.4 替莫唑胺的耐藥性影響 烷化劑類藥物在臨床治療腦膠質(zhì)瘤的藥物中占主導(dǎo)地位，替莫唑胺是臨床治療腦膠質(zhì)瘤的一線藥物，在延長患者生存期和提高腫瘤客觀緩解率方面均有顯著的提高。但是由于腫瘤細胞容易產(chǎn)生化療耐藥性而導(dǎo)致化療的效果不明顯。有研究報道[25]替莫唑胺治療腦膠質(zhì)瘤的重要反應(yīng)因子是O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT），MGMT 作為DNA 修復(fù)酶發(fā)揮活性作用，修復(fù)被替莫唑胺甲基化的DNA，保護染色體免受烷化劑的致突變、致癌和細胞毒性效應(yīng)的損傷，并且與腦膠質(zhì)瘤組織的表達和腫瘤的耐藥性密切相關(guān)。之前已有研究證明[26]MGMT 在腦膠質(zhì)瘤組織中的表達與腫瘤耐藥性有一定聯(lián)系，可能影響患者的預(yù)后。所以MGMT 基因甲基化狀態(tài)對于患者的預(yù)后有重要意義。

4.5 注射用替莫唑胺的優(yōu)勢 近幾年來，各種口服抗癌藥物不斷增多，臨床上有20-25%的癌癥患者希望接受口服藥物治療。在未來，靜脈（IV）-口服給藥方式的轉(zhuǎn)換以及可長期服用的口服抗癌藥的研發(fā)可能將持續(xù)發(fā)展。替莫唑胺口服制劑是廣泛應(yīng)用的、具有生物活性的烷化劑，已被批準(zhǔn)為高級別腦膠質(zhì)瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)療法?？诜锢枚葹?00%，并能夠迅速穿過血腦屏障。但膠質(zhì)瘤患者以及一些老人和兒童患者經(jīng)常出現(xiàn)吞咽困難或吞咽障礙，這些患者可能有吞咽替莫唑胺固體膠囊障礙。其中一些患者可能需要喂飼管幫助以維持正常營養(yǎng)需求。在養(yǎng)老院或長期護理機構(gòu)，為了使吞咽困難患者可以容易服用替莫唑胺，護理人員通常壓破膠囊，將藥物混入他們食用的液體或其他食物中。然而安全用藥實踐協(xié)會明確列出替莫唑胺膠囊只能口服服用，不能壓碎。替莫唑胺膠囊是緩慢釋放制劑，打開或損壞膠囊時要注意防范避免吸入或接觸皮膚/粘膜。而注射用替莫唑胺給不能口服的患者提供了靈活的給藥方案和方便快捷的替換用藥方式。進一步的研究顯示，靜脈輸注注射用替莫唑胺90 分鐘與口服替莫唑胺膠囊的藥物動力學(xué)相同[27]。

納入研究的人群包括6 位神經(jīng)膠質(zhì)瘤DIPG 和2 位HGG 患者。人群中包括4 位男性和4 位女性，年齡在3-40 歲之間（中位年齡16.5 歲）。根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作協(xié)會（ECOG PS）評分標(biāo)準(zhǔn)，患者術(shù)前評分為2 分（范圍2-3）。DIPG 的患者，特別是兒童患者，由于吞咽困難和食管發(fā)育的不成熟而適合給予注射用替莫唑胺。向替莫唑胺（100mg）中加入40ml 注射用水，制備濃度為2.5mg/ml 的替莫唑胺注射液。所有患者按標(biāo)準(zhǔn)方案，靜脈注射相同劑量的替莫唑胺，輸注時間為90 分鐘。在給藥期間，3 位患者可見部分緩解，4 位患者病情穩(wěn)定，1 位患者可見疾病進展。本研究主要觀察了8 位患者的血液學(xué)毒性，第2 和第4 位患者分別出現(xiàn)白血球減少癥3 級和淋巴細胞減少癥3 級。雖然需要進一步的研究，但是靜脈給藥血液學(xué)毒性的發(fā)病率似乎高于口服替莫唑胺膠囊。注射用替莫唑胺可有助于以下患者用藥：因腫瘤進展使顱內(nèi)壓增加而引起惡心的患者、因腦干腫瘤而引起吞咽困難的患者以及兒科患者，特別是年齡在7 歲以下不愿意吞咽大膠囊的患者。注射用替莫唑胺為這些患者提供了有用的用藥方式選擇，且該用藥方式有良好的耐受性和安全性。對比口服替莫唑胺與靜脈注射替莫唑胺的毒性，未發(fā)現(xiàn)差異[28、29]。替莫唑胺注射給藥與口服給藥生物等效，注射給藥的方式為患者提供了靈活方便的用藥方式選擇。

5 綜合分析

替莫唑胺已在全球數(shù)十個國家和地區(qū)上市30 多年，并被美國與歐洲醫(yī)學(xué)界評定為治療惡性腦瘤的“金標(biāo)準(zhǔn)”藥物，國際醫(yī)學(xué)界已將替莫唑胺定為治療惡性腦瘤的一線藥物。替莫唑胺的普通口服制劑存在不良反應(yīng)較大的弊端，其主要的副作用為惡心、嘔吐、乏力、便秘和輕度的骨髓抑制等，重度惡心和嘔吐的發(fā)病率分別為10%和6%[30]。由于惡心、嘔吐造成藥物吸收不全，因此通常在服藥前先服用止吐藥，這給患者帶來極大的痛苦和經(jīng)濟負擔(dān)。另外手術(shù)后病人常不適用口服固體藥物，再加上傳統(tǒng)的臨床用藥習(xí)慣，使得替莫唑胺靜脈注射劑型將更適合病人臨床使用。注射用替莫唑胺可提高病人用藥的順應(yīng)性，還可滿足臨床醫(yī)生用藥習(xí)慣。另外，由于目前還沒有明確的指南和標(biāo)準(zhǔn)確定注射用替莫唑胺的不同治療方案在臨床研究中何時應(yīng)用能使患者獲益最大，因此希望有更多的大規(guī)模研究來對比替莫唑胺不同方案的療效，探索出替莫唑胺最佳的治療方案。

參考文獻

[1]《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)編寫組》.中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南（2015）[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，7（96）：485-509.

[2]王忠誠.王忠誠神經(jīng)外科學(xué)[M].武漢湖北科學(xué)技術(shù)出版社，2005，5-12.

[3]徐紅超，牟永告，周旺寧等.規(guī)范治療與腦膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后[J].中國臨床神經(jīng)外科雜志..2007，12（5）：259-262.

[4]史玉泉，主編.實用神經(jīng)病學(xué).第3 版.上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2004，600.

[5] 展輝， 李森繁. 腦膠質(zhì)瘤術(shù)后聯(lián)合放化療效果觀察[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（21）：107-108.

[6] 鄭蕓， 吳敬波. 腫瘤化療增敏劑的研究現(xiàn)狀及應(yīng)用進展[J]. 西南軍醫(yī)，2010，12（3）：506-508.

[7]Hoehberg， F. H .and A .Pruitt， Assumptions in the radiotherapy of glioblastoma.Neurology ，1980. 30（9）： P.907-11.

[8]裴沖，劉小東.惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺化療的臨床療效評價.吉林大學(xué)碩士學(xué)位論文.2011，17-21.

[9]Tae-Young Jung， Chae-Yong Kim， et al. Prognosis of pediatric high-gradegliomas with temozolomide treatment： a retrospective， multicenter study[J]. Childs nercsysy. 201228：1033-1039.

[10]Parlato C，Barbarisi M，Moraci M，et al. Surgery， radiotherapy andtemozolomide in treating high -grade gliomas[J]. Front Biosci，2006，l 1：1280-1283.

[11]齊洪武，王政剛等.替莫唑胺應(yīng)用于惡性膠質(zhì)瘤的研究進展[J].中國神經(jīng)腫瘤雜志，2008，6（4）：260-264.

[12]潘浩.新型烷化劑替莫唑胺的臨床應(yīng)用進展[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2010，10（6）：488-490.

[13]Brada M， Ashley S， Dowe A， et al. Neoadjuvant phase II multicentre study ofnew agents in patients with malignant glioma after minimal surgery. Report of a cohortof 187 patients treated with temozolomide. Ann Oncol， 2005， 16（6）：942-9.

[14]Newlands ES， Foster T， Zaknoen S. Phase I study of temozolamide （TMZ）combined with procarbazine （PCB） in patients with gliomas. British journal of cancer，2003， 89（2）：248-51.

[15]Brada M， Hoang-Xuan K， Rampling R， et al. Multicenter phase II trial oftemozolomide in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Ann Oncol，2001， 12（2）：259-66.

[16]Stupp R， Mason WR van den Bent MJ， et al. Radiotherapy plus concomitantand adjuvant temozolomide for gliobIastoma[J]. N Engl J Med.2005，352：987-996.

[17]Jalali R， Basu A， Gupta T，et al. Encouraging experience of concomitantTemozolomide with radiotherapy followed by adjuvant Temozolomide in newlydiagnosed glioblastoma multiformeisingle institution experience[J]. British Journal ofNeurosurgery，2007，21 （6）：583-587.

[18]劉剛，徐興魯，張秀亮等.替莫唑胺聯(lián)合放療治療腦膠質(zhì)瘤的臨床觀察.現(xiàn)在診斷與醫(yī)療，25（19）：4382-4383.

[19]盧志平，程金建，寵強等.替莫唑胺聯(lián)合放療在惡性膠質(zhì)瘤患者中的治療應(yīng)用.重慶醫(yī)學(xué)，2013，42（11）：1248-1251.

[20]Zhou Q，Guo P，Gallo J M.Impact of angiogenesis inhibition by sunitinib on tμ mol/Lor distribution of temozolomide[J].Clin Cancer Res，2008（14）：1540.

[21]Sher DJ， Henson JW， Avutu B， et al. The added value of concurrentlyadministered temozolomide versus adjuvant temozolomide alone in newly diagnosedglioblastoma. Journal of neuro-oncology， 2008， 88（1）：43-50.

[22]Fabrini MG， Silvano G， Lolli I， et al. A multi-institutional phase II study onsecond-line Fotemustine chemotherapy in recurrent glioblastoma. Journal ofneuro-oncology， 2009， 92（1）：79-86.

[23]Yung WK， Albright RE， Olson J， et al. A phase II study of temozolomide vs.procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. British journal ofcancer， 2000，83（5）：588-93.

[24]張堃，莫里根，鄧騰等.貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療治療新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤的有效性和安全性[J].中國癌癥防治雜志，2015，7（4）：282-287.

[25]黃磊，江濤，袁芳，等.MGMT 基因甲基化在膠質(zhì)瘤化療及預(yù)后中的意義[J].中國微侵襲神經(jīng)外科雜志，.2007，12（10）：474-477.

[26]鄭長青，季守平，宮鋒等.MGMT hMLH1 和 hMSH2 基因啟動子甲基化狀態(tài)對腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的影響[J].山東醫(yī)藥，2009，49（1）：23-25.

[27]Diez BD， Statkevich P， Zhu Y et al （2010） Evaluation of the exposureequivalence of oral versus intravenous temozolomide. Cancer Chemother Pharmacol65：727-734.

[28]Chang SM， Theodosopoulos P， Lamborn K et al （2004） Temozolomide in thetreatment of recurrent malignant glioma. Cancer 100：605–611

[29]Everaert E， Neyns B， Joosens E， et al （2004） Temozolomide for the treatmentof recurrent supratentorial glioma： results of a compassionate use program in Belgium. JNeurooncol 70：37-48

[30] 李梅. 替莫唑胺靜脈乳的制備及質(zhì)量研究. 山東大學(xué)碩士學(xué)位論文.2013，1-3.

作者簡介：

陳祥峰（1970-），男，漢族，碩士，主要從事新藥開發(fā)及藥物制劑研究