姜濤，邵敏，黃永青，徐紹俊，陳慶真

骨質(zhì)疏松癥是一種低骨量、骨組織的微結(jié)構(gòu)發(fā)生破壞，導(dǎo)致骨脆性增加以及易于發(fā)生骨折的全身性疾病[1]。疾病初期由于缺乏典型癥狀而常常被忽視，直到出現(xiàn)髖部、脊柱、肱骨近端、骨盆、前臂遠(yuǎn)端的脆性骨折才被證實(shí)[2-3]。在2015年，相關(guān)住院總花費(fèi)達(dá)到178億美元[4]，預(yù)測(cè)到2050年，在美國因脆性骨折導(dǎo)致的住院花費(fèi)將超過250億美元，骨質(zhì)疏松癥及其相關(guān)并發(fā)癥的正確診療對(duì)提高生活質(zhì)量及減輕醫(yī)療系統(tǒng)負(fù)擔(dān)是非常必要的。

1 病理生理學(xué)

人的骨量約在30歲左右達(dá)到峰值，之后以穩(wěn)定的速度丟失。峰值骨量主要由遺傳因素決定，但是其他因素如營養(yǎng)、鍛煉、疾病、藥物都會(huì)影響峰值骨量。破骨細(xì)胞的骨吸收作用與成骨細(xì)胞的骨形成作用處于動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)骨吸收超過骨形成時(shí)，則會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥的病理改變[5]。激素和生長(zhǎng)因子都能調(diào)控骨骼的生理功能：雌激素和睪酮能夠抑制骨吸收；核因子kB受體活化因子配體（RANKL）通過與破骨細(xì)胞表面的受體RANK相結(jié)合，促進(jìn)破骨前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致骨吸收；組織蛋白酶K由破骨細(xì)胞分泌，可導(dǎo)致骨基質(zhì)和骨礦物的崩解；甲狀旁腺激素通過調(diào)節(jié)鈣平衡能直接促進(jìn)骨形成[6]。

2 病因?qū)W

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥往往與年齡、性激素的缺乏有關(guān)。老年性骨質(zhì)疏松癥主要是骨小梁的持續(xù)破壞所致；絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMOP）主要是由絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素驟減，導(dǎo)致骨丟失；在男性，年老后由于性激素結(jié)合球蛋白不斷地滅活睪酮和雌激素，也將導(dǎo)致BMD的下降[7]。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥通常由一些特定的疾病或者藥物引發(fā)，機(jī)理往往涉及到鈣、性激素、維生素D的失衡[5]，例如，有研究發(fā)現(xiàn)庫欣綜合征通過產(chǎn)生過多的糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致骨丟失[8]；除此之外，許多炎癥性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等需要長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素，這些都將導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。因此，糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為是與藥物相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥有關(guān)的最常見藥物[9]。此外，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的病因可能因性別而有所差異，對(duì)于男性而言，過量飲酒、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、性腺機(jī)能減退是最常見的原因；而女性最常見的原因就是高鈣尿癥、鈣吸收不良、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、維生素D缺乏、甲亢、庫欣病和低鈣尿性高鈣血癥，而鈣代謝紊亂和甲旁亢占據(jù)了繼發(fā)性原因的78%[10]。

3 篩查和診斷

一般來說，推薦對(duì)于所有50歲以上且有骨折史的人群，均應(yīng)接受骨密度篩查[11]。美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組推薦對(duì)于“所有65歲以上的婦女”、“所有與65歲以上健康白種人婦女具有等同或更高骨折風(fēng)險(xiǎn)且不具有其他附加風(fēng)險(xiǎn)的年輕婦女”都應(yīng)該進(jìn)行骨密度篩查；美國內(nèi)分泌協(xié)會(huì)（ACE）推薦對(duì)于“所有70歲以上的男性”、“所有50～69歲且具有其他繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥額外風(fēng)險(xiǎn)的男性”均應(yīng)進(jìn)行骨密度篩查[12]。

目前，骨質(zhì)疏松癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)依然是骨密度檢查[13]。美國國家骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)（NOF）推薦在骨質(zhì)疏松的初始治療后要監(jiān)測(cè)骨密度1～2年，在此之后每?jī)赡瓯O(jiān)測(cè)一次；Gourlay、Berry等[14-15]則認(rèn)為至少每四年要監(jiān)測(cè)一次骨密度；另外一種比較方便的診斷工具是由英國謝菲爾德大學(xué)研制的骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具（FRAX），它將年齡、種族、酒精使用、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、個(gè)人或父母的骨折史、糖皮質(zhì)激素使用、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和股骨頸骨密度等諸多因素考慮在內(nèi)，并能預(yù)測(cè)未來10年內(nèi)髖部骨折和其他骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率[11]，該工具可以與其他工具聯(lián)合應(yīng)用，以確定接受治療的人群。

4 相關(guān)指南和建議

2016年AACE/ACE針對(duì)PMOP的指南：對(duì)于沒有脆性骨折病史或存在中度骨折風(fēng)險(xiǎn)的人群，阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸或狄諾塞麥適合作為首選，而伊班膦酸鈉和雷洛昔芬可作為備選；對(duì)于存在脆性骨折病史或提示高度骨折風(fēng)險(xiǎn)的人群，狄諾塞麥、特立帕肽、唑來膦酸可作為首選，阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉可作為備選；對(duì)于不能口服的人群，可酌情使用狄諾塞麥、特立帕肽、唑來膦酸；不推薦在PMOP的防治過程中聯(lián)合用藥，因?yàn)橄嚓P(guān)證據(jù)的可靠性有限，且會(huì)導(dǎo)致費(fèi)用及藥物副作用的增加[11]。

2010年NAMS針對(duì)PMOP的指南：應(yīng)確認(rèn)絕經(jīng)后婦女的骨折風(fēng)險(xiǎn)、控制飲食和改變生活方式來減少可控危險(xiǎn)因素、對(duì)于滿足治療指征者啟用藥物治療；在藥物方面，對(duì)于相對(duì)年輕的PMOP患者或低骨密度者可以考慮使用雷諾昔芬，因?yàn)樗陬A(yù)防骨量流失的同時(shí)還能減小椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)；此外，對(duì)于高骨折風(fēng)險(xiǎn)人群推薦使用特立帕肽；不推薦將降鈣素作為一線選擇，但是絕經(jīng)5年以上的婦女可以酌情應(yīng)用[6]。

2012年ACE針對(duì)男性骨質(zhì)疏松癥指南：指南提出盡管阿侖膦酸鈉更受患者青睞，但對(duì)于存在近期髖部骨折的男性患者，唑來膦酸更加合適；對(duì)于存在消化道疾患者可選擇非口服療法；對(duì)于骨折風(fēng)險(xiǎn)高的男性推薦使用特立帕肽；此外，對(duì)于髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的人群推薦將利塞膦酸鈉作為備選[12]。

2017年ACR針對(duì)GIOP的指南：對(duì)于糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥（Glucocorticoid Induced Osteoporosis，GIOP），應(yīng)該根據(jù)年齡、骨折風(fēng)險(xiǎn)、糖皮質(zhì)激素藥物使用的劑量及療程長(zhǎng)短對(duì)每個(gè)患者進(jìn)行分層。對(duì)于長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療的患者，應(yīng)該在最初對(duì)其骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，而且每隔一年要重新評(píng)估。40歲以上的男性、絕經(jīng)后婦女、30歲以上的成人，這3類人在接受高劑量糖皮質(zhì)激素治療的同時(shí)要抗骨質(zhì)疏松治療，在藥物選擇上，雙膦酸鹽類藥物要優(yōu)于特立帕肽、狄諾塞麥、雷洛昔芬[9]。

2017年ACP指南：對(duì)于女性患者，阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸、特立帕肽的使用療程建議持續(xù)5年；對(duì)于65歲以上同時(shí)合并高骨折風(fēng)險(xiǎn)的女性骨質(zhì)疏松患者，治療策略應(yīng)該個(gè)體化；治療前評(píng)估患者偏好、骨折風(fēng)險(xiǎn)分布、治療花費(fèi)等因素，以確定抗骨質(zhì)疏松治療是否必要；對(duì)于男性骨質(zhì)疏松的患者，藥物治療推薦使用雙膦酸鹽，但并未提示哪一種雙膦酸鹽更具優(yōu)勢(shì)。

5 非藥物管理

骨質(zhì)疏松癥的非藥物管理包括鈣劑和維生素D的攝入、負(fù)重練習(xí)、戒煙、限酒、避免過量飲用咖啡因飲品、跌倒預(yù)防技巧等[16]。美國醫(yī)學(xué)會(huì)（IOM）推薦每日飲食鈣的攝入量：50～70歲的男性為1 000 mg，51歲以上女性和71歲以上男性為1 200 mg。目前，有關(guān)鈣和腎結(jié)石發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系存在爭(zhēng)論，區(qū)分膳食鈣和鈣劑的影響是很重要的，從鈣劑中攝取過多的鈣可能會(huì)導(dǎo)致腎結(jié)石，然而從飲食中攝取充足的鈣卻能夠預(yù)防腎結(jié)石的發(fā)生，因此，應(yīng)該優(yōu)先考慮從膳食中攝取鈣以滿足機(jī)體對(duì)鈣的需求。另外一個(gè)爭(zhēng)論性的話題就是鈣的攝取與心血管不良事件的關(guān)系，一篇由美國心血管疾病預(yù)防協(xié)會(huì)和美國國家骨質(zhì)疏松基金會(huì)聯(lián)合發(fā)表的Meta分析認(rèn)為，從飲食或鈣劑中攝取的鈣只要不超過IOM規(guī)定的上限，就不會(huì)導(dǎo)致心血管不良事件，也不會(huì)對(duì)成人的健康產(chǎn)生不利影響[17-18]。維生素D對(duì)鈣的吸收及骨骼的健康有重要意義，IOM推薦51～70歲的人群每日應(yīng)該補(bǔ)充維生素D600 IU，70歲以上的人群則每日補(bǔ)充800 IU。盡管有證據(jù)表明維生素D能夠降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)，但是最近的研究卻表明每月攝入高劑量的維生素D可能會(huì)增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

6 藥物治療

藥物治療的目標(biāo)是降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。治療方法應(yīng)該個(gè)體化，根據(jù)患者的性別、骨折風(fēng)險(xiǎn)程度、額外風(fēng)險(xiǎn)因素等來綜合考慮。AACE/ACE建議藥物治療的指征是：①患者骨量減少或低骨量且存在髖部或脊柱的脆性骨折史；②患者腰椎、股骨頸、全髖、橈骨遠(yuǎn)端1/3的T-score≤-2.5；③-1＞T-score＞-2.5，且經(jīng)FRAX工具預(yù)測(cè)未來10年內(nèi)骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率大于20%，或者髖部骨折發(fā)生率大于3%。

6.1 雙膦酸鹽類 AACE/ACE、ACR、NAMS推薦將雙膦酸鹽（伊班膦酸鈉除外）作為PMOP、男性骨質(zhì)疏松、GIOP防治的一線用藥，但不建議將伊班膦酸鈉作為一線用藥，因?yàn)槿狈y部骨折及非椎體骨折相關(guān)證據(jù)[20]。由于該類藥物的半衰期比較長(zhǎng)，因此，一般采取間歇用藥。雙膦酸鹽通過腎臟排出體外，因此，雙膦酸鹽應(yīng)避免在肌酐清除率在推薦值以下的人群內(nèi)使用?？诜p膦酸鹽應(yīng)該注意在早餐前30分鐘用一杯水空腹服用，（伊班膦酸鈉時(shí)間應(yīng)延長(zhǎng)至60分鐘），服藥后患者應(yīng)該保持30分鐘以上的直立位以提高藥物的可利用度和避免食道的刺激性反應(yīng)。注射劑型的常見不良反應(yīng)是發(fā)熱、肌肉酸痛，可通過預(yù)先服用對(duì)乙酰氨基酚來處理。值得注意的是，有研究報(bào)道雙膦酸鹽類藥物可能導(dǎo)致一種罕見的并發(fā)癥：下頜骨壞死，定義為下頜面區(qū)壞死骨的出現(xiàn)且在8周內(nèi)不能被治愈[21]。下頜骨壞死見于接受過侵入性牙科手術(shù)如拔牙術(shù)的患者同時(shí)長(zhǎng)期接受雙膦酸鹽治療的病例，在所有的雙膦酸鹽類藥物中，唑來膦酸發(fā)生下頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高[22]。與雙膦酸鹽相關(guān)的另外一種罕見的并發(fā)癥是非典型股骨骨折（atypical femur fractures，AFFs），美國食品藥品管理局（FDA）認(rèn)為非典型性股骨骨折的發(fā)生可能與長(zhǎng)期應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物有關(guān)，因此，確定雙膦酸鹽類藥物的療程和藥物假期很重要，雙膦酸鹽能在骨中積聚并在停止用藥后數(shù)月或數(shù)年內(nèi)繼續(xù)釋放[2-3]，對(duì)于中、低度骨折風(fēng)險(xiǎn)的人群，在口服雙膦酸鹽3～5年后或者連續(xù)3年靜脈注射唑來膦酸后可以考慮中斷用藥。而對(duì)于骨折風(fēng)險(xiǎn)高的人群，在口服雙膦酸鹽6～10年后或者連續(xù)6年靜脈注射唑來膦酸后可以考慮中斷用藥，這類人群在中斷期間可以考慮使用特立帕肽或者雷諾昔芬，但中斷期的長(zhǎng)短尚未確定，不過當(dāng)患者出現(xiàn)骨折、骨密度降低、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物升高等情況時(shí)，醫(yī)生就應(yīng)該考慮再次啟動(dòng)治療了。值得注意的是在阿侖膦酸鈉的中斷期間要注意評(píng)估骨密度及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平[24]，此外，決定重新啟動(dòng)抗骨質(zhì)疏松治療的時(shí)機(jī)應(yīng)該由臨床醫(yī)生根據(jù)患者的具體情況個(gè)體化制定。

6.2 狄諾塞麥 狄諾塞麥?zhǔn)堑谝粋€(gè)用來治療骨質(zhì)疏松的生物制劑，狄諾塞麥被FDA批準(zhǔn)用于治療PMOP及因前列腺癌接受ADT治療的男性骨質(zhì)疏松患者[25-26]，AACE/ACE推薦將狄諾塞麥作為高骨折風(fēng)險(xiǎn)人群及不能接受口服治療人群的一線選擇。研究表明：狄諾塞麥能顯著減少髖部、椎體和非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)；狄諾塞麥耐受性良好，已被報(bào)道的不良反應(yīng)包括過敏、嚴(yán)重的感染、皮膚反應(yīng)事件、骨骼肌疼痛、高膽固醇血癥，狄諾塞麥可能導(dǎo)致低鈣血癥，因此在治療之前要糾正血鈣水平。很少見到關(guān)于狄諾塞麥引發(fā)下頜骨壞死和非典型股骨骨折的報(bào)導(dǎo)。嚴(yán)重的腎臟功能損害時(shí)（肌酐清除率小于30 ml/min），使用狄諾塞麥會(huì)有很大的風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致低鈣血癥。狄諾塞麥對(duì)于1～3期慢性腎臟?。–KD）的患者是安全的，但是不建議用于5期CKD或接受透析治療的患者。

6.3 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑及激素療法 雷諾昔芬作為一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑在雌激素途徑中發(fā)揮雙重的作用，即激動(dòng)和拮抗作用。AACE/ACE建議：對(duì)于需要降低脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者，可以適當(dāng)?shù)目紤]將雷諾昔芬作為首選藥物。由于其對(duì)乳腺組織存在著選擇性的雌激素拮抗作用，因此更適用于存在乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)且存在椎體高骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者。此外，在雙膦酸鹽治療的中斷期，對(duì)于高骨折風(fēng)險(xiǎn)人群可考慮雷諾昔芬[11]。有關(guān)雷諾昔芬不良事件的報(bào)道包括：陰道出血、潮熱、高甘油三酯血癥、靜脈血栓栓塞癥、心血管疾病。因此，對(duì)于靜脈血栓栓塞癥病史、絕經(jīng)前、懷孕或準(zhǔn)備懷孕、正在哺乳的患者，禁用雷諾昔芬。

Duavee是一種由巴多昔芬和共軛雌激素組成的藥物，2013年被FDA批準(zhǔn),用于骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防。巴多昔芬作為一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，可以降低子宮內(nèi)膜增生癥的風(fēng)險(xiǎn)。由于缺乏具體的骨折相關(guān)數(shù)據(jù)，Duavee對(duì)PMOP的具體療效尚不明確，不過可以明確的是相對(duì)于安慰劑，Duavee能夠顯著降低骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的水平[27-28]。值得注意的是，Duavee和其他含有雌激素的藥物一樣，存在黑框警告、注意事項(xiàng)和禁忌證。

美國FDA僅將激素療法作為絕經(jīng)后婦女預(yù)防骨質(zhì)疏松的一種方法，而且只有在其他非激素療法不適用的情況下才考慮選擇性運(yùn)用。婦女健康提倡協(xié)會(huì)的研究表明，經(jīng)過“雌激素聯(lián)合孕激素”治療后，患者的骨折率顯著下降，但同時(shí)也可能導(dǎo)致心血管不良事件、腦卒中、靜脈血栓栓塞癥、乳腺癌等[29]。因此，由于弊大于利，臨床上不再將激素替代療法作為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的一線治療方法。

ACE推薦將睪酮療法應(yīng)用于男性骨質(zhì)疏松癥患者，對(duì)于那些存在抗骨質(zhì)疏松治療禁忌證的、睪酮水平在200 ng/dl以下的、高骨折風(fēng)險(xiǎn)臨界值的且睪酮水平在200 ng/dl以下同時(shí)存在雄激素或性腺功能低下的人群可以考慮使用睪酮療法。

6.4 降鈣素 降鈣素是一種人工合成的蛋白多肽。降鈣素被FDA批準(zhǔn)用于絕經(jīng)5年以上婦女的骨質(zhì)疏松癥治療。一項(xiàng)歷時(shí)5年的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照性研究證實(shí)每日使用200 IU的降鈣素可以使新發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)下降38%，但是同雙膦酸鹽和狄諾塞麥相比，降鈣素缺乏非椎體骨折方面的數(shù)據(jù)，因此不能將降鈣素作為抗骨質(zhì)疏松的一線用藥[30]。由于存在降鈣素嚴(yán)重過敏反應(yīng)的報(bào)道，因此在使用之前應(yīng)該做皮試。2013年，一份來自FDA的長(zhǎng)期上市后調(diào)研提示降鈣素的使用會(huì)伴隨輕度的腫瘤發(fā)生率上升，因此，建議對(duì)降鈣素療法及其他抗骨質(zhì)疏松療法做有效對(duì)比和評(píng)估。

6.5 甲狀旁腺激素類似物 特立帕肽是一種重組人甲狀旁腺激素1～34片段類似物，是第一個(gè)促骨形成的藥物，通過間歇的、小劑量注射來刺激成骨細(xì)胞的功能最終促進(jìn)成骨[31]。AACE/ACE推薦將特立帕肽用于存在脆性骨折史或高骨折風(fēng)險(xiǎn)或不適用于口服療法的人群，同時(shí)對(duì)于高骨折風(fēng)險(xiǎn)的人群，也推薦將特立帕肽作為雙膦酸鹽中斷期的一種選擇。Neer等人[31]研究不同劑量下特立帕肽對(duì)PMOP的療效，研究顯示特立帕肽能夠顯著降低新發(fā)椎體骨折和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)增加椎體、股骨頸、全身骨密度。Saag等人進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)比特立帕肽和阿侖膦酸鈉治療GIOP療效的隨機(jī)、雙盲的研究，結(jié)果顯示在提高脊柱及髖部骨密度、降低新發(fā)椎體骨折事件上，特立帕肽更具優(yōu)勢(shì)；而對(duì)于非椎體骨折，二者沒有顯著性差別[32]。FDA推薦的劑量為20 mcg，用法為腹部或者大腿皮下注射。由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道長(zhǎng)期高劑量應(yīng)用特立帕肽導(dǎo)致大鼠骨肉瘤的不良事件，其療程限定為2年。要提出的是，一個(gè)7年的期間分析并沒有在骨肉瘤和特立帕肽之間找到因果關(guān)系[33]。特立帕肽禁用于下列情況：Paget禁用病、原因不明的堿性磷酸酶升高、骨骼放射治療史、原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性骨惡性腫瘤、高鈣血癥如原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥等。

阿巴洛肽是第二個(gè)重組人甲狀旁腺激素1～34片段類似物，于2017年4月被FDA批準(zhǔn)上市用于治療PMOP。一個(gè)3期臨床試驗(yàn)提示阿巴洛肽在18月內(nèi)使得新發(fā)椎體骨折的發(fā)生率降低了86%，同時(shí)使得非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)下降了43%[34]。阿巴洛肽作為一種注射劑，其推薦劑量為每天80 mcg，用法是皮下注射，注射部位選擇臍周。值得注意的是，阿巴洛肽和特立帕肽一樣，由于其導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)大鼠骨肉瘤的不良事件，限制其療程為2年。當(dāng)然，阿巴洛肽相對(duì)于特立帕肽更加實(shí)惠，同樣的用藥周期，阿巴洛肽的費(fèi)用大概是特立帕肽的一半左右。阿巴洛肽有一定的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)導(dǎo)致直立性低血壓、高鈣血癥、尿結(jié)石。因此，對(duì)于那些存在高鈣血癥病史或者原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)的患者不適用，其最常見的不良反應(yīng)包括：頭暈、惡心、頭痛、心悸、疲勞、上腹部疼痛等等。

6.6 新興療法及臨床試驗(yàn)階段藥物 羅莫索珠單抗是骨硬化蛋白的單克隆抗體，在骨組織內(nèi)，骨硬化蛋白由破骨細(xì)胞分泌，通過抑制成骨細(xì)胞的增殖和功能而抑制骨形成。一項(xiàng)雙盲的研究認(rèn)為相對(duì)于安慰劑，羅莫索珠單抗能使新發(fā)椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低73%，羅莫索珠單抗分別使腰椎、全髖、股骨頸的骨密度增加了13.3%，6.9%和5.9%[35]，但其相對(duì)于阿侖膦酸鈉有著更高的心血管不良事件發(fā)生率，2017年7月，F(xiàn)DA拒絕批準(zhǔn)將羅莫索珠單抗用于臨床骨質(zhì)疏松癥的治療，其他正處于臨床試驗(yàn)的骨硬化蛋白單克隆抗體制劑則包括布洛索珠單抗和BPS804[36]。

奧當(dāng)卡替是一種選擇性組織蛋白酶K抑制劑，組織蛋白酶K是一種由破骨細(xì)胞分泌的蛋白酶，可以降解骨基質(zhì)和膠原，但是2016年，默克公司終止了奧當(dāng)替卡的研究，因?yàn)樗嬖诟叩哪X卒中風(fēng)險(xiǎn)。

拉索昔芬是第三代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，研究認(rèn)為0.5 mg劑量的拉索昔芬分別使椎體骨折和非椎體骨折的相對(duì)危險(xiǎn)度下降了42%和24%。研究者們還發(fā)現(xiàn)拉索昔芬同時(shí)降低了乳腺癌、冠心病、腦卒中的發(fā)生率[37]。拉索昔芬在歐洲已經(jīng)被批準(zhǔn)上市用于骨質(zhì)疏松癥的治療，在美國批準(zhǔn)上市則還需要一段時(shí)間[38]。

7 成本-效益分析

骨質(zhì)疏松癥的治療方法眾多，但治療方式的金標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成共識(shí)。因此，在保證療效的前提下，治療方式的成本-效果分析顯得尤為重要。Tosteson等人對(duì)美國PMOP治療的成本-效果做出了評(píng)估，認(rèn)為利塞膦酸鈉表現(xiàn)最突出：對(duì)于65歲以上且存在先前骨折病史的人群，每個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年獲得的增量成本-效果比（ICER）為22 068美元，每個(gè)髖部骨折避免的增量成本-效果比為45 868美元；相比較之下，阿侖膦酸鈉每個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年獲得的成本-效果比為362 945美元。盡管藥物治療相比無治療花費(fèi)更多，但對(duì)于75歲且存在骨折病史的婦女，利塞膦酸鈉與無治療相比更加節(jié)約了成本；來自Parthan等[39]人的馬爾可夫模型比較了口服雙膦酸鹽和狄諾塞麥，結(jié)果發(fā)狄諾塞麥有著更經(jīng)濟(jì)的增量成本效果比，亞組分析中，狄諾塞麥比所有的雙膦酸鹽有更好的ICER；Liu等[40]人的微觀模型中，將嚴(yán)重骨質(zhì)疏松婦女作為研究對(duì)象，對(duì)特立帕肽和阿侖膦酸鈉進(jìn)行對(duì)比，他們的研究分為3組：阿侖膦酸鈉組（5年）、特立帕肽（2年）、序貫療法（2年的特立帕肽接著使用5年的阿侖膦酸鈉），研究結(jié)果認(rèn)為相對(duì)于單獨(dú)使用特立帕肽，5年的阿侖膦酸鈉療法及序貫療法有更好的ICER；Silverman等[41]人的研究針對(duì)美國的老年男性骨質(zhì)疏松癥患者，其研究結(jié)果認(rèn)為相對(duì)于雙膦酸鹽和特立帕肽，狄諾塞麥更加經(jīng)濟(jì)，且認(rèn)為狄諾塞麥組的人群髖部10年骨折率最低。

隨著人口老齡化的加劇，骨質(zhì)疏松癥為全世界所關(guān)注，平均每年引起890萬例骨折[42]，為醫(yī)療系統(tǒng)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。因此，根據(jù)年齡、性別、其他風(fēng)險(xiǎn)因素等對(duì)人群進(jìn)行合理的篩查是有重要意義的。就藥物管理而言，雙膦酸鹽依然是骨質(zhì)疏松癥治療的一線用藥，但是要關(guān)注其長(zhǎng)期使用所帶來的不良事件；各種具備全新機(jī)制的藥物有望在不遠(yuǎn)的將來開發(fā)上市。雖然適當(dāng)?shù)墓敲芏群Y查和藥物治療是很重要的，但是值得提醒的是：骨質(zhì)疏松癥是可以預(yù)防的，可以通過合理飲食、改善生活方式、預(yù)防跌倒等來預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。