張慧芊，陳 立，李 青

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550004)

脊髓損傷可分為原發(fā)性脊髓損傷和繼發(fā)性脊髓損傷兩種類型。原發(fā)性脊髓損傷是指由外力直接或間接作用于患者的脊髓所造成的損傷。繼發(fā)性脊髓損傷是指在脊髓發(fā)生原發(fā)性損傷的基礎(chǔ)上其再次發(fā)生的損傷。繼發(fā)性脊髓損傷患者脊髓損傷區(qū)的組織可出現(xiàn)缺血、水腫及微循環(huán)障礙[1]。干細(xì)胞移植手術(shù)是臨床上治療脊髓損傷的常用方法。實(shí)施干細(xì)胞移植手術(shù)可以有效地修復(fù)脊髓損傷患者受損的脊髓[2]。研究發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷患者脊髓損傷區(qū)中的髓鞘相關(guān)生長(zhǎng)抑制因子可限制干細(xì)胞向神經(jīng)元的分化、再生[3]。對(duì)此病患者在進(jìn)行干細(xì)胞移植手術(shù)的同時(shí)，應(yīng)使用輔助的治療手段去除可影響手術(shù)效果的不良因素，為移植的干細(xì)胞營(yíng)造一個(gè)有利其存活的內(nèi)環(huán)境，進(jìn)而確保脊髓損傷患者進(jìn)行干細(xì)胞移植手術(shù)的效果。筆者通過查閱國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究，對(duì)以用干細(xì)胞移植手術(shù)為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法治療脊髓損傷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。現(xiàn)將具體情況報(bào)告如下。

1 聯(lián)用干細(xì)胞移植手術(shù)和西藥治療脊髓損傷

干細(xì)胞是一種具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)脊髓損傷大鼠進(jìn)行干細(xì)胞移植手術(shù)，可明顯改善其神經(jīng)功能[4]。繼發(fā)性脊髓損傷患者脊髓的神經(jīng)組織可出現(xiàn)水腫，毒性物質(zhì)可在此處堆積，并有膠質(zhì)瘢痕形成，使其脊髓損傷區(qū)的微環(huán)境發(fā)生變化。故單純使用干細(xì)胞移植手術(shù)對(duì)脊髓損傷患者進(jìn)行治療，難以達(dá)到預(yù)期的效果[3-4]。

促紅細(xì)胞生成素Erythropoietin，EPO）具有抗炎、抑制毒性神經(jīng)遞質(zhì)的活性、促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子釋放的作用。研究發(fā)現(xiàn)，為脊髓損傷患者使用EPO進(jìn)行治療，可去除脊髓受損后的不利因素，改善其脊髓損傷區(qū)的微環(huán)境，并能對(duì)抗受損神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[5]。相關(guān)研究的結(jié)果顯示[6]，聯(lián)用神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）移植手術(shù)和EPO對(duì)脊髓損傷大鼠進(jìn)行治療的效果明顯好于單用NSCs移植手術(shù)和EPO進(jìn)行治療的脊髓損傷大鼠。實(shí)施該聯(lián)合療法可促進(jìn)脊髓損傷大鼠受損神經(jīng)元軸突的再生，改善其受損脊髓組織的自我修復(fù)能力及后肢的運(yùn)動(dòng)功能。在該研究中，EPO的給藥途徑是經(jīng)腹腔注射，其單次的用量為5000 U/kg。這與臨床上其他相關(guān)研究中EPO的給藥途徑、給藥量都存在差異。目前，臨床上關(guān)于為進(jìn)行干細(xì)胞移植手術(shù)的脊髓損傷患者使用EPO的最佳劑量缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。此外，EPO的給藥途徑、給藥時(shí)間也會(huì)對(duì)脊髓損傷患者的治療效果產(chǎn)生影響。要想明確上述因素對(duì)此病患者接受干細(xì)胞移植手術(shù)效果的影響，還需臨床上的進(jìn)一步研究。

2 聯(lián)用干細(xì)胞移植手術(shù)和中藥治療脊髓損傷

川芎嗪是中藥川芎的主要活性成分。川芎嗪可抑制脊髓神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，保護(hù)脊髓損傷患者受損的脊髓神經(jīng)[7-8]?；诖ㄜ亨涸谥委熂顾钃p傷中的作用，吳曉明等[9]為脊髓損傷大鼠聯(lián)用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)移植手術(shù)和川芎嗪注射液進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn)，該組大鼠受損的神經(jīng)細(xì)胞Bcl-2和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)明顯升高，其肢體的運(yùn)動(dòng)功能有明顯改善。

3 聯(lián)用干細(xì)胞移植手術(shù)和生物支架治療脊髓損傷

目前，臨床上多使用干細(xì)胞移植手術(shù)聯(lián)合生物支架對(duì)脊髓損傷患者進(jìn)行治療。生物支架的理論基礎(chǔ)是組織工程學(xué)。組織工程學(xué)是在正確認(rèn)識(shí)哺乳動(dòng)物正常及病理兩種狀態(tài)下組織結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的基礎(chǔ)上，研究使用生物替代物修復(fù)、維持或改善受損組織功能的一門科學(xué)。為脊髓損傷患者搭建生物支架，不僅可以連接其脊髓的斷端，還能為移植的干細(xì)胞提供一個(gè)有效的“保護(hù)工具”，避免其受到各種不良因素的影響。研究顯示，用多聚體水凝膠制作生物支架，可以為干細(xì)胞移植手術(shù)提供粘附點(diǎn)，為神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)提供三維立體支撐，有利于植入干細(xì)胞的粘附和存活。此類材料具有表面積大、無毒性、在人體內(nèi)不易被降解的優(yōu)點(diǎn)。相關(guān)體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，在對(duì)多肽GRGDS修飾的結(jié)冷膠復(fù)合水凝膠和BMSCs、嗅鞘細(xì)胞（OECs）進(jìn)行培養(yǎng)時(shí)，多肽GRGDS修飾的結(jié)冷膠復(fù)合水凝膠可誘導(dǎo)BMSCs和OECs神經(jīng)突起的生長(zhǎng)。當(dāng)將三者聯(lián)合移植到脊髓損傷大鼠受損的脊髓區(qū)后，可明顯提高其神經(jīng)功能和運(yùn)動(dòng)功能[10]。目前，聯(lián)用干細(xì)胞移植手術(shù)和生物支架治療脊髓損傷的效果還處于進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)的初級(jí)研究階段。要想此聯(lián)合療法在治療脊髓損傷中真正發(fā)揮作用，還需要大量的臨床研究證實(shí)其有效性和安全性。

4 聯(lián)用干細(xì)胞移植手術(shù)和高壓氧療法治療脊髓損傷

相關(guān)研究的結(jié)果顯示，接受施萬細(xì)胞移植手術(shù)和高壓氧治療的脊髓損傷大鼠的運(yùn)動(dòng)功能、受損脊髓神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)情況均好于單獨(dú)接受施萬細(xì)胞移植手術(shù)或高壓氧治療的脊髓損傷大鼠[11]。進(jìn)行高壓氧治療的安全性較高。但是，對(duì)于出現(xiàn)高位截癱的脊髓損傷患者來說，該療法不能作為主要的治療手段，應(yīng)慎重選擇對(duì)此類脊髓損傷患者進(jìn)行高壓氧治療的時(shí)機(jī)。

5 聯(lián)用干細(xì)胞移植手術(shù)和修復(fù)療法 治療脊髓損傷

硫酸軟骨素蛋白多糖（chondroitin sulfate proteoglycans，CSPGs）在脊髓損傷后膠質(zhì)瘢痕的形成中起到了重要的作用，可抑制神經(jīng)軸突的再生。硫酸軟骨素酶ABC是一種細(xì)菌胞外裂解酶，可特異性地破壞大部分CSPGs的葡胺聚糖鏈，阻斷葡胺聚糖鏈與CSPGs受體相結(jié)合，從而降低CSPGs對(duì)神經(jīng)軸突再生的抑制作用，間接地促進(jìn)受損脊髓的再生與自我修復(fù)。此外，硫酸軟骨素酶ABC還可增強(qiáng)未受損神經(jīng)突的可塑性，保護(hù)投射神經(jīng)元的神經(jīng)。相關(guān)研究的結(jié)果顯示，聯(lián)用NSCs移植手術(shù)和硫酸軟骨素酶ABC對(duì)慢性脊髓損傷大鼠進(jìn)行治療，可明顯改善其運(yùn)動(dòng)功能[12]。

6 討論

大量的臨床研究證實(shí)，與使用單一療法治療脊髓損傷的效果相比，使用以干細(xì)胞移植手術(shù)為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法治療脊髓損傷的效果更為理想。目前，臨床上治療脊髓損傷的單一療法和綜合療法都處于試驗(yàn)的階段，要想明確其治療的效果還需臨床上的進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1]Zhu SP,Wang ZG,Zhao YZ,et al.Gelatin nanostructured lipid carr iers incorporating nerve growth factor inhibit endoplasmic re ticulum stress-induced apoptosis and improve recovery in spi nal cord injury[J].Mol Neurobiol,2016,53(7):4375-4386.

[2]Chung HJ,Chung WH,Lee JH,et al.Expression of neurotrophic fac tors in injured spinal cord after transplantation of humanumbilicalcord blood stem cells in rats[J].J Vet Sci,2016,17(1):97-102.

[3]Fan C,Li X,Xiao Z,et al.A modified collagen scaffold facilitates endogenous neurogenesis for acute spinal cord injuryrepair[J].Acta Biomater,2017（51）:304-316.

[4]Shinozaki M,Iwanami A,Fujiyoshi K,et al.Combined treatment wit hchondroitinase ABC andtreadmill rehabilitation for chronic severespinal cord injury in adult rats[J].Neurosci Res,2016（113）:37-47.

[5]Memisoglu A,Kolgazi M,Yaman A,et al.Neuroprotective effect of erythropoietin on phenylhydrazine-induced hemolytic hyperbi lirubinemia in neonatal rats[J].Neurochem Res,2017,42(4):1026-1037.

[6]Zhao Y,Zuo Y,Jing J,et al.Neural stem cell transplantation comb ined with erythropoietin for the treatment of spinal cord in jury in rats[J].Exp Ther Med,2016,12(4):2688-2694.

[7]Lee Y,Lee S,Lee SR,et al.Beneficial effects of melatonin combi ned with exercise on endogenous neural stem/progenitor cells proliferation after spinal cord injury[J].Int J Mol Sci,2014,15(2):2207-2222.

[8]Hu J Z,Lang Y,Cao Y,et al.The neuroprotective effect of tetram ethylpyrazine against contusive spinal cord injury by activati ng PGC-1alpha in rats[J].Neurochem Res,2015,40(7):1393-1401.

[9]吳曉明,高文山,王靜,等.鹽酸川芎嗪聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)脊髓損傷模型大鼠的神經(jīng)保護(hù)[J].中國(guó)組織工程研究,2016,20(1):95-101.

[10]Gomes ED,Mendes SS,Leite-Almeida H,et al.Combination of a pe ptide-modified gellan gum hydrogel with cell therapy in a lu mbar spinal cord injury animal mode[J].Biomaterials,2016(105):38-51.

[11]Peng CG,Zhang SQ,Wu MF,et al.Hyperbaric oxygen therapy combin ed with Schwann cell transplantation promotes spinal cord inj ury recovery[J].Neural Regen Res,2015,10(9):1477-1482.

[12]Shinozaki M,Iwanami A,Fujiyoshi K,et al.Combined treatment wit hchondroitinase ABC and treadmill rehabilitation for chronic severespinal cord injury in adult rats[J].Neurosci Res,2016（113）:37-47.