朱海超

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是機體對肝細胞產(chǎn)生自身抗體及自身反應性T細胞所致的慢性肝臟炎癥性疾病。糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑是治療AIH的一線藥物[1]；然而長期應用激素存在諸多不良反應，如向心性肥胖、股骨頭壞死、繼發(fā)感染、低血鉀、高血壓等；很多患者不耐受激素副作用，是導致治療失敗的主要原因。我院應用甘草酸二銨膠囊聯(lián)合硫唑嘌呤片治療自身免疫性肝炎，療效顯著，且副作用少，依從性好，現(xiàn)報道如下。

1　材料與方法

1.1一般資料 選擇2015年1月～2017年6月在我院確診的48例自身免疫性肝炎患者作為研究對象，其中男10例，女38例；年齡24～68歲，中位年齡48.2歲。入選標準：AIH診斷標準按照國際自身免疫性肝炎小組（（International Autoimmune HepatitisGroup，IAIHG）簡化診斷積分系統(tǒng)判定，其中抗核抗體（ANA）或抗平滑肌抗體（SMA）≥1∶40積1分，ANA或SMA≥1∶80積2分；IgG>正常上限積1分，IgG>1.1倍正常上限積2分；組織學符合AIH表現(xiàn)積1分，組織學有典型AIH表現(xiàn)積2分；能夠排除病毒性肝炎積2分，ANA、SMA、可溶性肝抗原（SLA）、抗肝腎微粒抗體（LKM1）多項同時出現(xiàn)可積2分。總積分≥6分可疑AIH，積分≥7分可確診為AIH。其中5例合并橋本氏甲狀腺炎，2例合并潰瘍性結(jié)腸炎，2例合并類風濕性關節(jié)炎，1例合并干燥綜合征。

1.2方法 所有患者及家屬均同意參與本項研究，并簽署知情同意書。將48例AIH患者隨機分為治療組24例，對照組24例。兩組患者均給予補充維生素等對癥治療。治療組給予碳酸鈣維生素D3片600mg，2次/d，預防骨質(zhì)疏松。治療組24例給予強的松片，每日頓服，40mg/d，2周后開始加用硫唑嘌呤50mg/d口服，并逐漸減少強的松劑量30mg×1周，20mg×1周，10mg×1周，待生化學改善、免疫球蛋白恢復正常，改為甘草酸二銨膠囊（150mg，3次/d）+硫唑嘌呤50mg/d維持治療；對照組24例給予強的松片，每日頓服，40mg/d，2周后開始加用硫唑嘌呤50mg/d口服，并逐漸減少強的松劑量，30mg×1周，20mg×1周，10mg×1周，待生化學改善、免疫球蛋白恢復正常，改為潑尼松5～10mg/d（劑量個體化）聯(lián)合硫唑嘌呤50mg/d維持治療，療程均為3月。兩組治療過程中監(jiān)測肝功能、電解質(zhì)、血糖、血常規(guī)及IgG水平。

1.3療效判定標準 顯效：臨床癥狀、體征基本消失，肝功能降至正常水平；有效：臨床癥狀、體征改善，肝功能指標下降至治療前的50%以內(nèi)，但未恢復正常；無效：治療后肝功能指標無明顯變化，或未達到上述顯效和有效標準。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0軟件進行統(tǒng)計學處理，兩組計量資料比較采用t檢驗，兩樣本治愈有效率比較采用卡方檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1療效比較 兩組患者治療3月后，均能有效改善肝功能（ALT、AST）、降低免疫球蛋白IgG水平，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。治療3月后，兩組療效比較，治療組和對照組顯效率分別為62.5%和66.7%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.091，P=0.5）；治療組總有效率為87.5%，對照組為75.0%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.231，P=0.231），見表2。

表1　兩組治療前后肝功能、IgG變化

表2　兩組治療效果比較［n（%）］

2.2不良反應 治療組1例發(fā)生白細胞、血小板減少中斷治療；對照組1例因白細胞減少、2例因合并感染中斷治療。治療組不良反應發(fā)生率明顯低于對照組，見表3。

表3　兩組不良反應比較（%）

3　討論

自身免疫性肝炎是由自身免疫反應介導的慢性進行性肝臟炎癥性疾病，主要見于女性；以血清轉(zhuǎn)氨酶升高、高γ-球蛋白血癥、循環(huán)中存在自身抗體為特征；典型組織改變?yōu)楦螀R管區(qū)大量淋巴細胞和漿細胞浸潤為特點，治療上常對激素等免疫抑制劑有反應。目前認為遺傳易感性是AIH的主要因素；環(huán)境因素、病毒感染、藥物、交叉抗原等可能誘導自身致敏性淋巴細胞和自身抗體的產(chǎn)生，且抑制性T細胞功能缺陷，從而打破機體自身耐受，產(chǎn)生針對肝細胞的自身免疫反應，導致肝細胞炎癥、壞死[2～4]。AIH臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多數(shù)患者癥狀輕微，進展隱襲，很多患者在就診時可能已經(jīng)發(fā)展到肝硬化[5]。目前，歐洲肝病學會等均建議糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑作為AIH的一線治療[1，6]，但在實際臨床應用中，糖皮質(zhì)激素會引起向心性肥胖、繼發(fā)感染、骨質(zhì)疏松等，導致部分患者放棄治療，治療失敗。因此尋找有效的非激素替代治療方案具有重要的臨床應用價值。

甘草酸為中藥甘草的有效成分之一，為五環(huán)三萜類化合物，以18 α和18 β兩種立體異構(gòu)體形式存在。甘草酸二銨為α體和β體的混合制劑，化學結(jié)構(gòu)上與醛固酮的類固醇環(huán)相似，可阻礙可的松與醛固酮的滅活，從而發(fā)揮類固醇樣作用，但無皮質(zhì)激素的不良反應；能減輕炎癥細胞浸潤，抑制多種炎性介質(zhì)釋放，具有較強的抗炎、穩(wěn)定溶酶體、抗脂質(zhì)過氧化及調(diào)節(jié)免疫等作用[7，8]。甘草酸二銨腸溶膠囊在臨床上被廣泛應用于各種肝病，且取得了非常滿意的療效[9]。李蘊銣等[10]進行了一項評價甘草酸制劑治療AIH療效的單中心前瞻性非隨機對照研究，結(jié)果表明甘草酸類藥物治療AIH可明顯降低轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平，可獲得與激素相同的近期療效。肝病臨床應用專家共識推薦甘草酸制劑可用于AIH患者的輔助治療，尤其是對于存在激素和/或免疫抑制劑禁忌證的患者，可改善患者生物化學指標[11，12]。

硫唑嘌呤是臨床常用的免疫抑制劑，在體內(nèi)可通過轉(zhuǎn)變成6-巰基嘌呤而發(fā)揮藥效，可有效改變細胞大小及其多核形態(tài)、觸發(fā)細胞周期停滯及其凋亡、抑制核苷酸和蛋白質(zhì)的復制與合成，從而達到抑制淋巴細胞增殖的目的；作為AIH標準治療藥物之一，其療效已得到多項臨床試驗的證明；血液系統(tǒng)損害為其常見的不良反應，呈劑量依賴性[13]。

本研究先給予強的松片誘導治療，待生化學改善、免疫球蛋白恢復正常，改為甘草酸二銨膠囊聯(lián)合硫唑嘌呤維持治療。3月后，治療組生化指標及IgG復常率達到62.5%，對照組為66.7%，兩組近期療效相當（P>0.05）。硫唑嘌呤采用小劑量50mg/d，兩組均有1例發(fā)生血液系統(tǒng)不良反應（白細胞減少或血小板減少），發(fā)生率4.2%，停止用藥，給予促粒細胞集落刺激因子對癥治療后，血常規(guī)復常，未發(fā)生嚴重不良反應。研究提示甘草酸二銨膠囊聯(lián)合硫唑嘌呤用于AIH維持治療，療效顯著，不良反應少，依從性好，有望成為不耐受激素患者的替代治療。該研究不足之處：樣本量尚少，觀察時間尚短，缺乏肝臟組織學比較，長期的療效和安全性有待進一步研究。

1 Manns MP，Cazja AJ，Gorham JD，et al.Diagnosis and a management of auto-immune hepatitis[J].Hepatology，2010，51（6）：2193-2213

2 Manns MP，Lohse AW，Vergani D．Autoimmune hepatitis-Update 2015 [J].J Hepatol，2015，62（Suppl1）：100-111

3 李艷麗，趙艷，閆惠平，等.CD4+CD25+ 調(diào)節(jié)性T 細胞在自身免疫性肝炎發(fā)病機制中的作用[J]. 臨床肝膽病雜志，2012，28（5）：332-334

4 Herkel J．Regulatory T cells in hepatic immune tolerance and autoimmune liver diseases[J].Dig Dis，2015，33：70-77

5 中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會消化病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會，等. 自身免疫性肝炎診斷和治療共識（2015）[J]. 中華肝臟病雜志，2016，24（1）：23-35

6 European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines： Autoimmune hepatitis[J].J Hepatol，2015，63（6）：1543-1546

7 劉金城，潘旭旺，蔣小琴，等. 甘草酸類固醇樣藥理作用及機制研究進展[J]. 中國藥業(yè)，2010，19（9）：86-88

8 陳尉華，陸倫根. 甘草酸在肝臟疾病治療中的應用[J]. 國際消化病雜志，2006，26（2）：106-109

9 中華醫(yī)學會感染病學分會，肝臟炎癥及其防治專家共識專家委員會. 肝臟炎癥及其防治專家共識[J]. 中華肝臟病雜志，2014，22（2）：94-103

10 李蘊銣，王文冰，張黎穎，等. 甘草酸類藥物治療自身免疫性肝炎療效分析[J]. 臨床肝膽病雜志，2007，23（2）：117-118

11 Muriel P，Rivera-Espinoza Y. Beneficial drugs for liver diseases[J]. J Appl Toxicol，2008，28（2）：93-103

12 甘草酸制劑肝病臨床應用專家委員會. 甘草酸制劑肝病臨床應用專家共識[J]. 臨床肝膽病雜志，2016，32（5）：844-852

13 沈如飛，曾繁典，師少軍，等. 硫唑嘌呤的藥理作用和臨床應用研究進展[J]. 中國藥師，2013，16（9）：1409-1412