方圓 李曉暉 呂雪梅 陳文武

阿爾茨海默?。ˋD）是神經退行性疾病，以進行性認知功能下降為特征，表現為記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變。它是21世紀最主要的公共衛(wèi)生問題之一，大約占癡呆患者的63%[1]，而癡呆患者在全球范圍內患病率逐年增加，每20年增加1倍，據流行病學統(tǒng)計，2050年可能會超過1.315億人患有AD[2]。在2011年，AD的診斷標準修訂中把神經心理癥狀包括在內，AD常和其他神經心理癥狀尤其是抑郁共存，抑郁作為癡呆發(fā)生的一個危險因素逐漸得到廣泛重視[3]。

AD合并抑郁癥的治療目前有很多研究，有研究認為抗抑郁治療可能會改善AD患者的抑郁癥狀，但對認知功能改善不明顯，也有研究認為抗抑郁治療效果不明顯。西酞普蘭對輕、中度抑郁癥患者療效確切，為進一步了解其在AD合并抑郁癥狀中的抗抑郁作用及對認知功能的作用，本研究觀察西酞普蘭聯(lián)合多奈哌齊對AD合并抑郁癥及認知功能的臨床療效和安全性，現報道如下。

1　材料與方法

1.1臨床資料 2014年1月～2017年1月我院門診及住院AD患者124例。隨機分為聯(lián)合組64例，男26例，女38例，平均年齡（64.4±4.1）歲，平均病程（2.5±1.3）年；對照組60例，男29例，女31例，平均年齡（65.8±3.6）歲，平均病程（2.6±1.2）年。抑郁癥狀大多數發(fā)生在認知功能下降之前。兩組一般資料（年齡、性別、治療前MMSE、HAMD評分）比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。符合中國精神疾病分類及診斷標準第三版（CCMD-3）中AD的診斷標準，年齡60～80歲。要求記憶障礙和其他認知領域至少有一項損害并影響社會功能或日常生活能力。MMSE評分為10～26分，不包括使用膽堿酯酶抑制劑或美金剛的患者及使用抗精神藥物、抗抑郁藥物或苯二氮卓類藥物的患者。

表1　兩組患者一般資料比較

排除標準：根據DSM-I V診斷標準為精神分裂癥病史，分裂情感性障礙，妄想性障礙或情緒障礙與精神病特征，有自殺傾向，物質使用障礙或精神發(fā)育遲緩；腦血管疾病，腦積水，腦外傷史或其他神經系統(tǒng)疾病; 血清葉酸和維生素B12、梅毒血清學檢查或甲狀腺激素水平異常；其他顯著醫(yī)療問題（如糖尿病控制不佳或高血壓；在過去的5年內患有癌癥；臨床顯著的肝、腎、心臟或肺部疾?。? 無照顧者，缺乏提供患者行為情況的信息。

抑郁的診斷需符合CCMD-3抑郁癥診斷標準，首次發(fā)病，未使用任何抗抑郁藥，21分≤漢密爾頓抑郁量表評分≤35分；排除嚴重軀體疾病、高血壓、妊娠或哺乳期婦女、藥物或酒精依賴者。所有患者均知情同意且簽署知情同意書。

1.2方法 聯(lián)合組：口服鹽酸多奈哌齊片[衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，國藥準字90207 H05，商品名安理申]5mg，qd，氫溴酸西酞普蘭片[H.Lundbeck A/S（丹麥），國藥準字J 20130028，商品名喜普妙]20mg，qd。對照組口服多奈哌齊片 5mg，qd，睡眠障礙者可合用小劑量佐匹克隆片。采用隨機雙盲對照研究。

1.3臨床療效評定 分別在入組時和治療后4周、8 周和 12周進行門診隨訪、測量血清BDNF水平，并使用簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）進行認知功能評分，使用漢密爾頓抑郁量表進行抑郁癥狀評分。在治療后 4周、8周、12周末用副反應量表（TESS） 評定不良反應。在治療前和治療后4周、12周檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能和心電圖。

1.4統(tǒng)計學方法 所有數據采用 SARA 8.0 統(tǒng)計軟件進行分析，計數資料進行χ2檢驗，計量資料進行t檢驗。采用t檢驗對兩組療效進行比較，P<0.05為有統(tǒng)計學差異，P<0.01為差異具有顯著統(tǒng)計學意義。

2　結果

表2　兩組治療前后HAMD評分比較（±s）

表2　兩組治療前后HAMD評分比較（±s）

注：與同組治療前比較，ΔP<0.05；與聯(lián)合組治療后比較，*P<0.05

分組 治療前 第4周 第8周 第12周聯(lián)合組（n=63） 26.4±3.319.4±4.1Δ 13.4±2.9Δ 10.7±3.8Δ對照組（n=60） 27.3±3.722.4±4.6Δ*19.8±3.2Δ*14.4±4.1Δ*

表3　兩組治療前后MMSE評分比較（±s）

表3　兩組治療前后MMSE評分比較（±s）

注：與同組治療前比較，ΔP<0.05；與聯(lián)合組治療后比較，*P<0.05

?

表4　兩組治療前后血清B D N F水平（±s）

表4　兩組治療前后血清B D N F水平（±s）

注：與同組治療前比較，ΔP<0.05；與聯(lián)合組治療后比較，*P<0.05

聯(lián)合組（n=63） 9.4±1.312.4±4.1Δ 15.4±2.9Δ 16.7±3.8Δ對照組（n=60） 9.3±1.710.4±4.6* 12.9±3.2Δ*13.4±4.1Δ*

2.2不良反應比較 兩組治療前后實驗室檢查無明顯變化，對照組不良反應主要表現為惡心嘔吐1例，頭痛2例，厭食1例，聯(lián)合組厭食2例，脫組1例。兩組不良反應發(fā)生率均較低，無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。

3　討論

本研究結果表明，對AD合并抑郁癥狀的患者，聯(lián)合用藥組和對照組均在第4周能明顯升高血清中BDNF水平，HAMD分數明顯下降，從而減輕抑郁癥狀，但聯(lián)合用藥組效果更明顯，另外，兩組認知功能均改善，但聯(lián)合用藥組效果更明顯，兩組相比，有統(tǒng)計學差異。

3.1多奈哌齊在AD中的作用 AD表現為膽堿能神經元的進行性退變，由此引起一系列認知下降表現，鹽酸多奈哌齊是第二代膽堿酯酶（C h E）抑制劑，它能可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶（AchE）引起的乙酰膽堿水解而增加受體部位的乙酰膽堿含量，同時能通過減輕A β神經毒性和減少炎性因子釋放，進一步發(fā)揮神經元保護作用，多奈哌齊還可增加腦血流量和能量生成，促進眶額皮質網絡功能連接，達到改善患者認知功能的作用[4]。多項研究支持膽堿酯酶抑制劑用作癡呆癥患者認知和精神行為癥狀的一線治療藥物[5]。這些促智藥物是治療癡呆癥的基礎和一線用藥，可改善或延緩癡呆癥患者的認知功能減退速度，改善患者的癡呆癥癥狀，而癡呆癥患者伴發(fā)的抑郁等也會隨著癡呆癥癥狀的改善而得以緩解[6]。

2.1療效評分 治療后，兩組治療第 4、8、12周HAMD 評分較治療前顯著降低，兩組治療前后比較均有統(tǒng)計學差異（P<0.05），其中，聯(lián)合組降低幅度更大，第4、8周明顯下降，明顯低于對照組（P<0.05），兩組相比有統(tǒng)計學差異，見表2。經治療后，兩組MMSE評分均較前升高，治療第8、12周兩組前后比較有統(tǒng)計學差異，聯(lián)合組升高較對照組明顯，兩組第8周、第12周比較有統(tǒng)計學差異（P<0.05），見表3。治療后，聯(lián)合組BDNF水平在第8周開始升高，第12周明顯升高，且高于對照組（P<0.05），見表4。治療過程中，聯(lián)合組有1例因口服藥物后出現胃腸道不適，自行停止服用，脫組。

3.2抗抑郁治療對AD的影響 AD和抑郁癥被認為有共同的神經生物學基礎和潛在的相互聯(lián)系，很多文獻支持抑郁癥是AD的一個危險因素，或前驅癥狀，或后果，或是老年癡呆癥獨立危險因素，如早期生活抑郁可以作為以后的生活癡呆癥的危險因素，而晚期生活抑郁可以被看作是癡呆的前驅癥狀之一[7]。癡呆癥患者抑郁癥狀的發(fā)生可能與其腦器質性病變、認知功能損害和社會心理因素有關，另外乙酰膽堿水平的降低也是出現抑郁等精神行為異常的重要神經生理學基礎[8]。西酞普蘭通過多種作用機制如抑制中樞5-HT、DA和NE 等神經遞質的攝取使突觸間隙單胺遞質濃度升高、抑制單胺氧化酶等發(fā)揮抗抑郁作用，一項國際性研究評估西酞普蘭對149例抑郁患者的有效性，僅94例完成了6周的試驗，在這些患者中29例是重癥抑郁合并癡呆，15例使用西酞普蘭治療，8例使用安慰劑，相比對照組，西酞普蘭組在抑郁情緒和焦慮上均有明顯改善[9]。動物試驗證明，BDNF對 5-HT能神經元、GABA 能神經元及DA神經元等多種神經元具有營養(yǎng)、支持、保護作用，有促進5-HT能神經元生長和釋放的作用[10]，從而起到抗抑郁作用。抑郁、焦慮等情緒癥狀在輕中度癡呆癥患者中較常見，因此，有效的抗抑郁治療除能改善患者的抑郁情緒外，還能部分改善患者的認知功能和生活質量[11]。對癡呆癥患者抑郁癥狀的治療原則與非癡呆癥患者類似。

抑郁癥是一種 AD常見的合并癥，可能是由于大腦中單胺的減少，AD一旦發(fā)展到重度，抑郁癥狀就不甚明顯，因為認知功能的惡化限制了患者對其癥狀的注意以及表達它們的能力，但對于那些輕中度AD患者，?？赏ㄟ^日常生活、量表等多種方式發(fā)現是否存在抑郁狀態(tài)，研究也證實早期抗抑郁治療聯(lián)合改善認知治療能進一步明顯改善患者的認知以及抑郁狀態(tài)，從而達到雙重作用。認知和行為治療是有希望的，當然還需要進一步研究以確定哪些患者將從中受益和哪一種治療方案更有效，這也是我們未來研究的方向。

1 Feng C，Patel T，Schulz ME. The “Rising Tide” of dementia in Canada[J].Canadian Pharmacists Journal，2015，148（4）：193-199

2 Danborg PB，Simonsen AH，Waldemar G，et al.The potential of microRNAs as biofluid markers of neurodegenerative diseases–a systematic review[J]. Biomarkers，2014，19（4）：259-268

3 Modrego PJ.Depression in Alzheimer's Disease. Pathophysiology，Diagnosis，and Treatment[J]. Journal of Alzheimers Disease，2010，21：1077-1087

4 李欣欣，張云云，王濱. 多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默病作用機制研究進展[J]. 中國現代神經疾病雜志，2017，17（2）：151-155

5 Rozzini L，Chilovi BV，Bertoletti E，et al.Cognitive and psychopathogic response to rivastigmine in dementia with Lewy bodies compared to Alzheimer's disease： a case control study[J].Am J Alzheimers Dis Other Demen，2007，22（1）：42-47

6 郭云紅，濮正平，林勇，等. 癡呆癥伴發(fā)的抑郁癥狀的治療研究進展[J]. 上海醫(yī)藥，2017，38（7）：10-13

7 Koenig AM，Butters MA，Begley A，et al.Response to antidepressant medications in late-life depression across the spectrum of cognitive functioning [J].J Clin Psychiatry，2014，75（2）：100-107

8 曾令烽，梁偉雄，曹燁，等. 不同程度認知障礙與老年患者抑郁癥相關性研究[J]. 中華中醫(yī)藥雜志，2016，31（5）：1906-1913

9 Moretti R，Torre P，Antonello RM，et al.Depression and Alzheimer's disease： symptom or comorbidity[J]?American Journal of Alzheimers Disease & Other Dementias，2002，17（6）：338-344

10 Saarelainen T，Hendolin P，Lucas G，et al.Activation of the TrkB neurotrophin receptor is induced by antidepressant drugs and is required for antidepressant induced behavioral effects[J].J Neurosci，2003，23（1）：349-357

11 郝夢薇，任慶國. 抗抑郁藥對老年性癡呆治療作用的研究進展[J].卒中與神經疾病，2013，20（4）：253-255