方圓 李曉暉 呂雪梅 陳文武

阿爾茨海默?。ˋD）是神經(jīng)退行性疾病，以進(jìn)行性認(rèn)知功能下降為特征，表現(xiàn)為記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變。它是21世紀(jì)最主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，大約占癡呆患者的63%[1]，而癡呆患者在全球范圍內(nèi)患病率逐年增加，每20年增加1倍，據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，2050年可能會(huì)超過(guò)1.315億人患有AD[2]。在2011年，AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂中把神經(jīng)心理癥狀包括在內(nèi)，AD常和其他神經(jīng)心理癥狀尤其是抑郁共存，抑郁作為癡呆發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素逐漸得到廣泛重視[3]。

AD合并抑郁癥的治療目前有很多研究，有研究認(rèn)為抗抑郁治療可能會(huì)改善AD患者的抑郁癥狀，但對(duì)認(rèn)知功能改善不明顯，也有研究認(rèn)為抗抑郁治療效果不明顯。西酞普蘭對(duì)輕、中度抑郁癥患者療效確切，為進(jìn)一步了解其在AD合并抑郁癥狀中的抗抑郁作用及對(duì)認(rèn)知功能的作用，本研究觀察西酞普蘭聯(lián)合多奈哌齊對(duì)AD合并抑郁癥及認(rèn)知功能的臨床療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　材料與方法

1.1臨床資料 2014年1月～2017年1月我院門(mén)診及住院AD患者124例。隨機(jī)分為聯(lián)合組64例，男26例，女38例，平均年齡（64.4±4.1）歲，平均病程（2.5±1.3）年；對(duì)照組60例，男29例，女31例，平均年齡（65.8±3.6）歲，平均病程（2.6±1.2）年。抑郁癥狀大多數(shù)發(fā)生在認(rèn)知功能下降之前。兩組一般資料（年齡、性別、治療前MMSE、HAMD評(píng)分）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。符合中國(guó)精神疾病分類(lèi)及診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版（CCMD-3）中AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡60～80歲。要求記憶障礙和其他認(rèn)知領(lǐng)域至少有一項(xiàng)損害并影響社會(huì)功能或日常生活能力。MMSE評(píng)分為10～26分，不包括使用膽堿酯酶抑制劑或美金剛的患者及使用抗精神藥物、抗抑郁藥物或苯二氮卓類(lèi)藥物的患者。

表1　兩組患者一般資料比較

排除標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)DSM-I V診斷標(biāo)準(zhǔn)為精神分裂癥病史，分裂情感性障礙，妄想性障礙或情緒障礙與精神病特征，有自殺傾向，物質(zhì)使用障礙或精神發(fā)育遲緩；腦血管疾病，腦積水，腦外傷史或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病; 血清葉酸和維生素B12、梅毒血清學(xué)檢查或甲狀腺激素水平異常；其他顯著醫(yī)療問(wèn)題（如糖尿病控制不佳或高血壓；在過(guò)去的5年內(nèi)患有癌癥；臨床顯著的肝、腎、心臟或肺部疾病）; 無(wú)照顧者，缺乏提供患者行為情況的信息。

抑郁的診斷需符合CCMD-3抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，首次發(fā)病，未使用任何抗抑郁藥，21分≤漢密爾頓抑郁量表評(píng)分≤35分；排除嚴(yán)重軀體疾病、高血壓、妊娠或哺乳期婦女、藥物或酒精依賴(lài)者。所有患者均知情同意且簽署知情同意書(shū)。

1.2方法 聯(lián)合組：口服鹽酸多奈哌齊片[衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字90207 H05，商品名安理申]5mg，qd，氫溴酸西酞普蘭片[H.Lundbeck A/S（丹麥），國(guó)藥準(zhǔn)字J 20130028，商品名喜普妙]20mg，qd。對(duì)照組口服多奈哌齊片 5mg，qd，睡眠障礙者可合用小劑量佐匹克隆片。采用隨機(jī)雙盲對(duì)照研究。

1.3臨床療效評(píng)定 分別在入組時(shí)和治療后4周、8 周和 12周進(jìn)行門(mén)診隨訪、測(cè)量血清BDNF水平，并使用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)分，使用漢密爾頓抑郁量表進(jìn)行抑郁癥狀評(píng)分。在治療后 4周、8周、12周末用副反應(yīng)量表（TESS） 評(píng)定不良反應(yīng)。在治療前和治療后4周、12周檢測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能和心電圖。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用 SARA 8.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)。采用t檢驗(yàn)對(duì)兩組療效進(jìn)行比較，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P<0.01為差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

表2　兩組治療前后HAMD評(píng)分比較（±s）

表2　兩組治療前后HAMD評(píng)分比較（±s）

注：與同組治療前比較，ΔP<0.05；與聯(lián)合組治療后比較，*P<0.05

分組 治療前 第4周 第8周 第12周聯(lián)合組（n=63） 26.4±3.319.4±4.1Δ 13.4±2.9Δ 10.7±3.8Δ對(duì)照組（n=60） 27.3±3.722.4±4.6Δ*19.8±3.2Δ*14.4±4.1Δ*

表3　兩組治療前后MMSE評(píng)分比較（±s）

表3　兩組治療前后MMSE評(píng)分比較（±s）

注：與同組治療前比較，ΔP<0.05；與聯(lián)合組治療后比較，*P<0.05

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表4　兩組治療前后血清B D N F水平（±s）

表4　兩組治療前后血清B D N F水平（±s）

注：與同組治療前比較，ΔP<0.05；與聯(lián)合組治療后比較，*P<0.05

聯(lián)合組（n=63） 9.4±1.312.4±4.1Δ 15.4±2.9Δ 16.7±3.8Δ對(duì)照組（n=60） 9.3±1.710.4±4.6* 12.9±3.2Δ*13.4±4.1Δ*

2.2不良反應(yīng)比較 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)明顯變化，對(duì)照組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心嘔吐1例，頭痛2例，厭食1例，聯(lián)合組厭食2例，脫組1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

3　討論

本研究結(jié)果表明，對(duì)AD合并抑郁癥狀的患者，聯(lián)合用藥組和對(duì)照組均在第4周能明顯升高血清中BDNF水平，HAMD分?jǐn)?shù)明顯下降，從而減輕抑郁癥狀，但聯(lián)合用藥組效果更明顯，另外，兩組認(rèn)知功能均改善，但聯(lián)合用藥組效果更明顯，兩組相比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.1多奈哌齊在AD中的作用 AD表現(xiàn)為膽堿能神經(jīng)元的進(jìn)行性退變，由此引起一系列認(rèn)知下降表現(xiàn)，鹽酸多奈哌齊是第二代膽堿酯酶（C h E）抑制劑，它能可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶（AchE）引起的乙酰膽堿水解而增加受體部位的乙酰膽堿含量，同時(shí)能通過(guò)減輕A β神經(jīng)毒性和減少炎性因子釋放，進(jìn)一步發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用，多奈哌齊還可增加腦血流量和能量生成，促進(jìn)眶額皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)功能連接，達(dá)到改善患者認(rèn)知功能的作用[4]。多項(xiàng)研究支持膽堿酯酶抑制劑用作癡呆癥患者認(rèn)知和精神行為癥狀的一線治療藥物[5]。這些促智藥物是治療癡呆癥的基礎(chǔ)和一線用藥，可改善或延緩癡呆癥患者的認(rèn)知功能減退速度，改善患者的癡呆癥癥狀，而癡呆癥患者伴發(fā)的抑郁等也會(huì)隨著癡呆癥癥狀的改善而得以緩解[6]。

2.1療效評(píng)分 治療后，兩組治療第 4、8、12周HAMD 評(píng)分較治療前顯著降低，兩組治療前后比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），其中，聯(lián)合組降低幅度更大，第4、8周明顯下降，明顯低于對(duì)照組（P<0.05），兩組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表2。經(jīng)治療后，兩組MMSE評(píng)分均較前升高，治療第8、12周兩組前后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，聯(lián)合組升高較對(duì)照組明顯，兩組第8周、第12周比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），見(jiàn)表3。治療后，聯(lián)合組BDNF水平在第8周開(kāi)始升高，第12周明顯升高，且高于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表4。治療過(guò)程中，聯(lián)合組有1例因口服藥物后出現(xiàn)胃腸道不適，自行停止服用，脫組。

3.2抗抑郁治療對(duì)AD的影響 AD和抑郁癥被認(rèn)為有共同的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)和潛在的相互聯(lián)系，很多文獻(xiàn)支持抑郁癥是AD的一個(gè)危險(xiǎn)因素，或前驅(qū)癥狀，或后果，或是老年癡呆癥獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如早期生活抑郁可以作為以后的生活癡呆癥的危險(xiǎn)因素，而晚期生活抑郁可以被看作是癡呆的前驅(qū)癥狀之一[7]。癡呆癥患者抑郁癥狀的發(fā)生可能與其腦器質(zhì)性病變、認(rèn)知功能損害和社會(huì)心理因素有關(guān)，另外乙酰膽堿水平的降低也是出現(xiàn)抑郁等精神行為異常的重要神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)[8]。西酞普蘭通過(guò)多種作用機(jī)制如抑制中樞5-HT、DA和NE 等神經(jīng)遞質(zhì)的攝取使突觸間隙單胺遞質(zhì)濃度升高、抑制單胺氧化酶等發(fā)揮抗抑郁作用，一項(xiàng)國(guó)際性研究評(píng)估西酞普蘭對(duì)149例抑郁患者的有效性，僅94例完成了6周的試驗(yàn)，在這些患者中29例是重癥抑郁合并癡呆，15例使用西酞普蘭治療，8例使用安慰劑，相比對(duì)照組，西酞普蘭組在抑郁情緒和焦慮上均有明顯改善[9]。動(dòng)物試驗(yàn)證明，BDNF對(duì) 5-HT能神經(jīng)元、GABA 能神經(jīng)元及DA神經(jīng)元等多種神經(jīng)元具有營(yíng)養(yǎng)、支持、保護(hù)作用，有促進(jìn)5-HT能神經(jīng)元生長(zhǎng)和釋放的作用[10]，從而起到抗抑郁作用。抑郁、焦慮等情緒癥狀在輕中度癡呆癥患者中較常見(jiàn)，因此，有效的抗抑郁治療除能改善患者的抑郁情緒外，還能部分改善患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量[11]。對(duì)癡呆癥患者抑郁癥狀的治療原則與非癡呆癥患者類(lèi)似。

抑郁癥是一種 AD常見(jiàn)的合并癥，可能是由于大腦中單胺的減少，AD一旦發(fā)展到重度，抑郁癥狀就不甚明顯，因?yàn)檎J(rèn)知功能的惡化限制了患者對(duì)其癥狀的注意以及表達(dá)它們的能力，但對(duì)于那些輕中度AD患者，?？赏ㄟ^(guò)日常生活、量表等多種方式發(fā)現(xiàn)是否存在抑郁狀態(tài)，研究也證實(shí)早期抗抑郁治療聯(lián)合改善認(rèn)知治療能進(jìn)一步明顯改善患者的認(rèn)知以及抑郁狀態(tài)，從而達(dá)到雙重作用。認(rèn)知和行為治療是有希望的，當(dāng)然還需要進(jìn)一步研究以確定哪些患者將從中受益和哪一種治療方案更有效，這也是我們未來(lái)研究的方向。

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