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        視網(wǎng)膜色素變性的診斷及治療新策略

        2018-04-11 02:41:23
        關(guān)鍵詞:基因治療假體臨床試驗(yàn)

        馬 翔

        (大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 眼科,遼寧 大連 116011)

        視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa,RP)是一組遺傳性視網(wǎng)膜疾病,其特征為視桿細(xì)胞出現(xiàn)變性改變,進(jìn)而視錐細(xì)胞受累,最終所有感光細(xì)胞變性?;颊叱S谇啻浩诔霈F(xiàn)夜間視力障礙或喪失,周邊視力喪失出現(xiàn)管狀視野,并且由于視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞變性,逐漸功能喪失而在其晚期出現(xiàn)中心視力喪失。在全球范圍內(nèi),RP的發(fā)病率為1∶4000,是最為常見的致盲性遺傳眼病[1]。RP包括非綜合征型RP(nonsyndromic retinitis pigmentosa,NSRP)和綜合征型RP(syndromic retinitis pigmentosa,SRP),其中NSRP患者的臨床表現(xiàn)僅為眼部異常,并按照遺傳方式的不同可將NSRP分為常染色體顯性遺傳RP(autosomal dominant retinitis pigmentosa,ADRP)、常染色體隱性遺傳RP(autosomal recessive retinitis pigmentosa,ARRP)和X染色體連鎖遺傳RP(X-linked retinitis pigmentosa,XLRP)等[2]。20%~30%的患者為SRP,其中約有30種不同類型的SRP,較為常見的如:Usher綜合征和Bardet-Biedl綜合征[3]。RP的臨床表現(xiàn)包括視力下降、夜盲、進(jìn)行性視野缺損、眼底視網(wǎng)膜骨細(xì)胞樣色素沉著、視盤蠟黃色萎縮,視網(wǎng)膜電圖(electroretinogram,ERG)顯著異常,甚至無波形。

        1 RP的診斷

        1.1 常規(guī)診斷

        臨床上根據(jù)患者視力下降、夜盲史、進(jìn)行性視野缺損、眼底視網(wǎng)膜骨細(xì)胞樣色素沉著、視盤蠟黃色萎縮,以及ERG異常或無波形可診斷RP。但不同類型的RP又有自己獨(dú)特的特點(diǎn)。

        1.1.1 NSRP

        在NSRP中,ADRP通常是最輕微的類型,其平均發(fā)病年齡為20~30歲,一些病例在50歲之后才發(fā)病,外顯率變化較大。因此,對散發(fā)、輕微、且年齡較大的患者應(yīng)懷疑為常染色體顯性遺傳;ARRP往往青少年期發(fā)病,病情較重,但比XLRP患者輕,該型RP患者有較高的異質(zhì)性;XLRP患者均為男性,呈隔代傳遞,不存在男性到男性的傳遞,患者的母親及女兒均為攜帶者而不發(fā)病,其發(fā)病較早,常于10歲內(nèi)即出現(xiàn)癥狀,發(fā)展快,病情嚴(yán)重,常并發(fā)高度近視,預(yù)后差。

        1.1.2 SRP

        約有30種與RP相關(guān)的綜合征,包括Usher綜合征(RP伴有聽力缺陷)、Bardet-Biedl綜合征(RP伴有肥胖、認(rèn)知功能障礙、多指畸形、性腺機(jī)能減退、腎功能不全等)、代謝性疾病(甲基丙二酸尿癥與同型半胱氨酸尿癥、無β脂蛋白血癥、Bietti結(jié)晶樣視網(wǎng)膜色素上皮變性、胱氨酸貯積癥等)及強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良、Hallervorden-Spatz綜合征等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

        1.2 基因診斷

        RP種類繁多,臨床表現(xiàn)復(fù)雜,須借助更為準(zhǔn)確高效靈敏的基因檢測手段來明確診斷。由于RP的發(fā)病涉及大量基因突變,因此基因檢測被廣泛用于鑒定RP相關(guān)基因。迄今為止,已發(fā)現(xiàn)有70種基因與RP的發(fā)病有關(guān),已確定包括RHO,PRPF31,PRPH2和RP1在內(nèi)的22種基因突變與ADRP有關(guān),RPE65、PDE6A、PDE6B和RP25在內(nèi)的30多種基因突變可導(dǎo)致ARRP,RPGR和RP2是導(dǎo)致XLRP的代表性基因。然而,仍有大部分RP致病基因未知。

        基因檢測主要是DNA測序技術(shù),包括1977年Sanger發(fā)明的末端終止測序法(又稱Sanger法)和近年出現(xiàn)的第二代測序技術(shù)(Next-generation sequencing,NGS)以及基因芯片技術(shù)。DNA測序及基因診斷可大大提高診斷的準(zhǔn)確性,有助于該病的遺傳咨詢、嚴(yán)重程度判定和后續(xù)的治療。本課題組率先開展了包括RP在內(nèi)的遺傳眼病的遺傳基因檢測,發(fā)現(xiàn)了包括PRPF31,PRPH2與ADRP相關(guān)和PDE6A、PDE6B與ARRP相關(guān)的致病突變,明確RP診斷,評估患病風(fēng)險(xiǎn),判斷疾病嚴(yán)重程度,并根據(jù)其致病基因指導(dǎo)后續(xù)個(gè)性化精準(zhǔn)治療。同時(shí),可實(shí)行生育遺傳咨詢,根據(jù)RP患者致病基因位點(diǎn),了解其發(fā)病規(guī)律,預(yù)估其后代患病的風(fēng)險(xiǎn)及概率,進(jìn)行產(chǎn)前診斷,促進(jìn)優(yōu)生優(yōu)育[4]。

        2 RP的治療

        2.1 基因治療

        目前研究表明,隱性遺傳或X連鎖突變的RP患者對基因治療更敏感?;蛑委熒婕皩⑤d體DNA整合到視網(wǎng)膜的特定細(xì)胞中[5-6],基于RNA干擾(RNAi)的基因沉默與RP中的基因置換相結(jié)合[7-8],減緩或阻止RP患者的視網(wǎng)膜變性進(jìn)展。對于已確定致病基因的RP患者,基因治療是具有潛力和有效的新手段。

        近年來,RP基因治療的相關(guān)研究日益增多,幾乎涉及各不同類型RP相關(guān)基因。其中,RPE65是恢復(fù)視網(wǎng)膜色素上皮中感光細(xì)胞功能所必需視覺色素必需酶。目前已鑒定出60多種不同的RPE65基因突變,這些突變導(dǎo)致約2%的ARRP病例[9]。美國一項(xiàng)最新III期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,Luxturna(AAV2-hRPE65v2,vortigene neparvovec)對RPE65突變導(dǎo)致的RP具有顯著療效(NCT00999609)。美國食品藥物管理局(FDA)已批準(zhǔn)Luxturna作為第一個(gè)眼部基因治療藥物上市,這是首個(gè)用于遺傳眼病的基因療法。另一項(xiàng)關(guān)于RPE65基因突變導(dǎo)致Leber先天性黑朦(Leber congenital amaurosis,LCA)的臨床試驗(yàn)中,15名患者視網(wǎng)膜下腔注射rAAV2-CBSB-hRPE65,結(jié)果顯示患者視敏度在3個(gè)月和12個(gè)月時(shí)均有提高,在隨后的6年內(nèi)逐漸降低,整個(gè)過程中未發(fā)生嚴(yán)重不良事件(NCT00481546)。這一結(jié)果表明,視網(wǎng)膜下腔注射rAAV2-CBSB-hRPE65可用于治療RPE65基因突變導(dǎo)致的其它遺傳眼病,如RP。目前還有多個(gè)針對不同致病基因的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中,包括視網(wǎng)膜下腔注射rAAV2-VMD2-hMERTK治療MERTK基因相關(guān)RP(NCT01482195)及視網(wǎng)膜下腔注射AAV-RPGR治療RPGR基因相關(guān)XLRP(NCT03116113)等。

        盡管典型RP由遺傳所致,但仍有許多RP患者缺乏家族遺傳背景,這類RP可能是非遺傳性的[10],基因治療對其無效?;蛑委煹男Ч踩Q于RP患者所處的病程階段,在疾病早期階段即確診并開展治療的患者預(yù)后,遠(yuǎn)好于晚期階段才接受治療的患者。

        2.2 干細(xì)胞移植或細(xì)胞替代治療

        細(xì)胞移植是將細(xì)胞引入患者眼內(nèi)產(chǎn)生健康細(xì)胞,以期能夠替代無功能的細(xì)胞并與剩余的視網(wǎng)膜細(xì)胞連接[11]。目前,移植細(xì)胞的主要來源包括視網(wǎng)膜光感受器前體細(xì)胞和分化的胚胎干細(xì)胞[12]。其中,干細(xì)胞可以是外源性的,如胚胎干細(xì)胞(ESC)和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells,iPSC),也可以是內(nèi)源性的,如睫狀上皮衍生的干細(xì)胞等[13]。

        研究表明,干細(xì)胞可在視網(wǎng)膜變性的微環(huán)境中分化為感光細(xì)胞和/或RPE[14-15]。相關(guān)臨床試驗(yàn)顯示,對6名患有不可逆性視力喪失(其中1名為RP患者)的患者玻璃體內(nèi)注射CD34+細(xì)胞,6個(gè)月內(nèi)未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng),并且視力和ERG結(jié)果沒有惡化[16];對20名RP患者玻璃體內(nèi)注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞,治療3個(gè)月后生活質(zhì)量改善,但12個(gè)月后的結(jié)果卻表明并無明顯改善[17]。一項(xiàng)最新臨床試驗(yàn)表明,自體iPSC衍生的RPE細(xì)胞膜片首次移植給晚期wAMD患者,移植的RPE細(xì)胞膜片在視網(wǎng)膜下保持完整25個(gè)月,不需免疫抑制治療,未發(fā)生嚴(yán)重的不良事件(例如腫瘤形成和移植物排斥)[18]。這一成功的移植表明,將來可使用iPSC衍生的RPE或感光細(xì)胞治療其它晚期視網(wǎng)膜疾病,包括RP。

        盡管干細(xì)胞移植的臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出良好的安全性,但在細(xì)胞移植治療過程中,免疫應(yīng)答等并發(fā)癥仍時(shí)有發(fā)生。且干細(xì)胞的眼內(nèi)途徑移植,特別是玻璃體內(nèi)注射,可引起纖維化和視網(wǎng)膜牽引,導(dǎo)致嚴(yán)重的致盲并發(fā)癥。干細(xì)胞治療RP等視網(wǎng)膜退行性疾病的未來研究,也應(yīng)控制植入細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化,避免這種破壞性的并發(fā)癥。在未來的臨床試驗(yàn)中,也應(yīng)考慮移植細(xì)胞的效力、壽命及功能。本課題組采用重編程關(guān)鍵基因制備iPSCs,并將修復(fù)的iPSCs分化為RPE細(xì)胞,將RPE細(xì)胞種植于蠶絲蛋白生物膜上制備細(xì)胞膜片,移植至RCS大鼠模型RP,該項(xiàng)目成功完成,為臨床應(yīng)用基因修復(fù)的自體 iPSCs來源RPE細(xì)胞移植治療RP提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和依據(jù)[19]。

        2.3 視網(wǎng)膜假體

        在RP等退行性視網(wǎng)膜疾病患者眼中,光感受器的數(shù)量大大減少。對完全無光感受器的患者,視網(wǎng)膜假體植入或移植是其治療策略[20]。長期植入的視網(wǎng)膜假體可以分類為被光線激活的被動(dòng)刺激裝置(無需外部電源),和通過軟件控制刺激的主動(dòng)刺激裝置。根據(jù)假體所處的眼內(nèi)位置,通常分為視網(wǎng)膜前、視網(wǎng)膜下和脈絡(luò)膜上腔假體。

        人造硅視網(wǎng)膜(ASR,Optobionics公司研發(fā))作為第一個(gè)于臨床試驗(yàn)中接受6名RP患者測試的視網(wǎng)膜下假體,直徑2 mm,由5000個(gè)微電極尖端無源微型光電二極管組成,被植入視網(wǎng)膜下后只被入射光線激活。試驗(yàn)患者均視力改善[21]。視網(wǎng)膜假體是第一個(gè)被美國和歐洲批準(zhǔn)用于治療包括RP在內(nèi)的終末期視網(wǎng)膜疾病的方法。一項(xiàng)Argus II的II期臨床試驗(yàn),包括29名RP患者在內(nèi)的30名患者參加,試驗(yàn)結(jié)果顯示視覺功能改善,包括定位、移動(dòng)性、目標(biāo)定位和字母閱讀[22]。然而,功能改進(jìn)只是一定程度的,其對不同患者療效差異很大。Alpha-IMS(Retina Implant AG,Reutlingen,Germany)是一無線視網(wǎng)膜下植入系統(tǒng),相關(guān)臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果表明,參與試驗(yàn)的29名患者(包括25名RP患者)中,45%的參與者恢復(fù)了日常生活視覺功能。表明Alpha-IMS能夠恢復(fù)晚期遺傳性視網(wǎng)膜變性失明(光感或更差)患者的視力[23]。盡管近年來的臨床試驗(yàn)結(jié)果取得了進(jìn)展,但目前的視網(wǎng)膜假體仍存在,植入眼生理功能和技術(shù)上的局限性。臨床試驗(yàn)中的患者通常獲得了基本的視力,目前雖只適用于終末期失明患者,但也給RP的治療帶來了新的希望和曙光。

        2.4 綜合治療

        在RP發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過程中,綜合治療貫穿始終,起著重要的輔助作用。目前,RP的綜合或輔助治療主要包括細(xì)胞因子治療、高壓氧治療、營養(yǎng)支持治療和經(jīng)角膜電刺激或針灸等其它治療,以及針對RP并發(fā)癥的對癥治療等。

        2.4.1 細(xì)胞因子治療:在視網(wǎng)膜中,各種細(xì)胞因子都可能參與細(xì)胞內(nèi)信號通路,調(diào)控緩解細(xì)胞損傷和退化的能力,抑制細(xì)胞凋亡,增加神經(jīng)元存活。目前可通過玻璃體腔注射[24-26]或者將含有細(xì)胞的膠囊植入玻璃體[27-28]等方法將細(xì)胞因子遞送到眼內(nèi)。然而,僅僅一次細(xì)胞因子注射難以維持長期療效,但反復(fù)玻璃體內(nèi)注射有感染的危險(xiǎn),因此細(xì)胞因子治療RP的方法目前仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。

        2.4.2 吸氧及高壓氧治療:正常情況下,視網(wǎng)膜感光細(xì)胞是高度氧化代謝組織;然而,RP患者需要更高的氧分壓來維持殘余的視覺功能。高壓氧治療可以改善氧化代謝,有利于視紫紅質(zhì)形成,可以保護(hù)RP患者視功能[29],且該療法簡單且廉價(jià),不影響生活質(zhì)量,具有其它療法所不及的一定優(yōu)勢[30]。

        2.4.3 營養(yǎng)支持治療:維生素A在視紫紅質(zhì)的合成過程中起重要作用。目前,它是RP輔助治療中使用最廣泛藥物。研究表明,如果給成年RP患者提供適量維生素A和維生素E,RP進(jìn)展速度減緩[31];DHA是一種ω-3脂肪酸,屬于長鏈多不飽和脂肪酸,同時(shí)也是視網(wǎng)膜的主要結(jié)構(gòu)成分。DHA不僅可以挽救受損的感光細(xì)胞[32],還可大大改善神經(jīng)節(jié)細(xì)胞功能[33],改善RP患者癥狀;葉黃素主要存在于視網(wǎng)膜黃斑區(qū),在視桿細(xì)胞外節(jié)發(fā)揮重要作用。研究表明葉黃素補(bǔ)充劑可以稍微改善視力[34],給攝入維生素A的不吸煙成年RP患者補(bǔ)充適量葉黃素,減少了其周邊視野的缺損,且過程中未觀察到補(bǔ)充葉黃素的顯著毒性作用[35]。此外,對RP患者經(jīng)角膜電刺激(transcorneal electrical stimulation,TES)和針灸眼穴位治療,對伴有黃斑水腫的RP患者抗VEGF及抗炎治療,可取得較好療效,在一定程度上改善RP患者的視力,延緩RP進(jìn)展。

        總之,RP作為最常見的遺傳性視網(wǎng)膜疾病,其診斷尤其基因診斷重要,尚無完全有效的治療方法。目前針對RP的多種治療方法中,基因治療通過糾正相關(guān)遺傳缺陷而被看作潛在有效治療,干細(xì)胞移植尤其是iPSCs來源干細(xì)胞移植因避免了倫理爭議而被廣泛研究,視網(wǎng)膜假體作為一種新的治療策略給患者帶來了希望,綜合治療作為有效的輔助治療手段應(yīng)用于RP的整個(gè)治療過程中。此外,RP 治療策略應(yīng)該個(gè)性化,針對突變基因和疾病不同階段,保護(hù)視功能,減緩RP進(jìn)程,且應(yīng)與創(chuàng)新技術(shù)相結(jié)合,用最小風(fēng)險(xiǎn)獲取最大治療效益,為包括RP在內(nèi)的遺傳性眼病失明人群帶來重見光明的希望。

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