廉娟雯　黨麗云　許家玲　樊宇

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的一種慢性傳染性疾病，以肺結(jié)核為主。WHO發(fā)布的2016年全球結(jié)核病報(bào)告中指出，結(jié)核病仍然排在全部死亡原因中的前10名，我國(guó)是全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，結(jié)核感染及發(fā)病人數(shù)眾多[1]。惡性腫瘤嚴(yán)重危害人類健康，在我國(guó)的發(fā)病率和死亡率居高不下，成為中國(guó)人群死亡的首要原因和主要的公共健康問(wèn)題[2]。近年來(lái)，惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病的患者呈遞增趨勢(shì)，特別是肺結(jié)核并發(fā)肺癌，已經(jīng)成為危害人們健康的嚴(yán)重疾病之一[3]。結(jié)核病與惡性腫瘤的病因、組織病理學(xué)變化、臨床進(jìn)程、治療與預(yù)后迥然不同，但臨床癥狀、影像學(xué)檢查表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查之間又有相似[4]，例如肺結(jié)核與肺癌、淋巴結(jié)結(jié)核與淋巴瘤、結(jié)核性漿膜腔積液與惡性漿膜腔積液等。臨床治療過(guò)程中，及時(shí)準(zhǔn)確地判斷惡性腫瘤患者是否并發(fā)結(jié)核感染，對(duì)患者治療方案的選擇、經(jīng)濟(jì)花費(fèi)及預(yù)后均有重要意義。γ干擾素釋放試驗(yàn)(interferon-γ release assay，IGRA)作為診斷結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的新方法，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于臨床。IGRA主要用于對(duì)缺少細(xì)菌學(xué)診斷依據(jù)的活動(dòng)性結(jié)核病的輔助診斷，結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的檢測(cè)及免疫抑制或缺陷者的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的篩查[5]。筆者以惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病患者、初診疑似結(jié)核病但經(jīng)病理診斷為惡性腫瘤的患者、單純結(jié)核病患者為研究對(duì)象，評(píng)價(jià)結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)檢測(cè)惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病患者的應(yīng)用價(jià)值。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

1.對(duì)象選擇：選取西安市胸科醫(yī)院2016年1—12月期間收治的確診為惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病的患者102例，最初懷疑結(jié)核但最后確診為惡性腫瘤的患者64例，單純結(jié)核病患者80例。102例惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病患者中，45例為肺癌并發(fā)結(jié)核病，19例為消化道惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病，14例為血液系統(tǒng)惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病，11例為乳腺癌并發(fā)結(jié)核病，6例為泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病，5例為縱隔惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病，2例為甲狀腺癌并發(fā)結(jié)核病。惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病患者的平均年齡為(63.25±8.15)歲，惡性腫瘤患者的年齡為(61.38±6.80)歲，單純結(jié)核病患者的平均年齡為(42.76±11.24)歲。

2.結(jié)核病的判定標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)具有發(fā)熱、咳嗽、胸痛、氣短、淋巴結(jié)腫大等臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)，且涂片或培養(yǎng)抗酸染色陽(yáng)性；(2)組織穿刺活檢病理提示結(jié)核病；(3)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查表現(xiàn)支持結(jié)核病，且抗結(jié)核藥物治療有效。滿足以上條件之一即診斷為結(jié)核病。

3.惡性腫瘤的判定標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織及細(xì)胞病理學(xué)檢查診斷為惡性腫瘤，包括穿刺活檢、切除組織活檢、支氣管鏡活檢標(biāo)本和漿膜腔積液細(xì)胞塊，病理診斷參照WHO相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

二、檢測(cè)方法

1. T-SPOT.TB檢測(cè)：T-SPOT.TB檢測(cè)應(yīng)用結(jié)核分枝桿菌特異抗原，分別為早期分泌性抗原靶蛋白6(early secreted antigenic target 6，ESAT-6)和培養(yǎng)濾液蛋白10(culture filtrate protein10，CFP-10)，即A刺激原和B刺激原。A刺激原和B刺激原與患者外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)培養(yǎng)18～22 h后進(jìn)行酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)法(enzyme linked immunospot assay，ELISPOT)檢測(cè)。嚴(yán)格按照 T-SPOT.TB 試劑盒(購(gòu)自英國(guó)Oxford Immunotec公司)的操作規(guī)范檢測(cè) A、B 抗原對(duì)T細(xì)胞的刺激反應(yīng)。取患者的靜脈血4 ml，采用 Ficoll分離法分離PBMC，用細(xì)胞培養(yǎng)基AIM-V重懸細(xì)胞，調(diào)整至2.5×106個(gè)/ml。在已包被抗γ干擾素(IFN-γ)抗體的96孔板中，加入細(xì)胞培養(yǎng)基為空白對(duì)照，以50 μl植物血凝素作為陽(yáng)性對(duì)照，分別以結(jié)核分枝桿菌特異性ESAT-6和CFP-10肽段(終濃度為10 μg/ml)作為刺激原。孵化后用磷酸鹽緩沖液(PBS)洗滌4次，應(yīng)用ELISPOT計(jì)數(shù)儀進(jìn)行斑點(diǎn)閱讀與統(tǒng)計(jì)。以ESAT-6或CFP-10檢測(cè)孔任一個(gè)達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)者判定為陽(yáng)性：如果空白對(duì)照孔斑點(diǎn)數(shù)<5個(gè)，以檢測(cè)孔斑點(diǎn)數(shù)減去空白對(duì)照孔斑點(diǎn)數(shù)≥6為陽(yáng)性；如果空白對(duì)照孔斑點(diǎn)數(shù)≥6個(gè)，以檢測(cè)孔斑點(diǎn)數(shù)>2倍空白對(duì)照孔的斑點(diǎn)數(shù)為陽(yáng)性。根據(jù)A和B抗原陽(yáng)性反應(yīng)類型分為A+B+、A+B-、A-B+和A-B-等4種T-SPOT.TB反應(yīng)類型，按照試劑盒對(duì)T-SPOT.TB陽(yáng)性的判定，將出現(xiàn)A+或B+或A+B+的患者都判讀為T-SPOT.TB反應(yīng)陽(yáng)性。

2.抗酸桿菌染色：抗酸桿菌染色法是在加熱條件下，患者體液、分泌物及穿刺物標(biāo)本中的分枝桿菌與石碳酸復(fù)紅牢固結(jié)合成復(fù)合物，用鹽酸酒精處理也不脫色，當(dāng)再加堿性美藍(lán)染色液復(fù)染后，分枝桿菌仍然為紅色，而其他細(xì)菌及背景中的物質(zhì)為藍(lán)色?？顾崛旧噭┵?gòu)自上海君瑞生物技術(shù)有限公司。

3.卡介菌素純蛋白衍生物(purified protein derivative oftuberculin，PPD)試驗(yàn)：PPD(50 IU/ml)0.1 ml前臂皮內(nèi)注射72 h后觀察結(jié)果，判斷標(biāo)準(zhǔn)：浸潤(rùn)硬結(jié)平均直徑<5 mm為陰性，>5 mm為陽(yáng)性。試劑購(gòu)自北京祥瑞生物制品有限公司。

4.結(jié)核抗體檢測(cè)：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)。添加洗滌液后，觀察膜上斑點(diǎn)情況確定檢測(cè)結(jié)果，膜上出現(xiàn)紅色斑點(diǎn)則為陽(yáng)性，否則為陰性。結(jié)核抗體檢測(cè)試劑購(gòu)自武漢康珠生物制品有限公司。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用率值(%)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)；采用中位數(shù)(四分位數(shù)：Q1，Q3)對(duì)呈偏態(tài)分布類型的計(jì)量資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述，應(yīng)用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。敏感度=真陽(yáng)性人數(shù)/(真陽(yáng)性人數(shù)+假陰性人數(shù))×100%；特異度=真陰性人數(shù)/(真陰性人數(shù)+假陽(yáng)性人數(shù)))×100%。一致性檢驗(yàn)采用Kappa檢驗(yàn)，Kappa值大說(shuō)明一致性好。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

一、T-SPOT.TB檢測(cè)結(jié)果

T-SPOT.TB檢測(cè)惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病組的總陽(yáng)性率為85.29%，高于檢測(cè)惡性腫瘤組總陽(yáng)性率(26.56%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病組檢測(cè)A、B抗原同時(shí)陽(yáng)性的陽(yáng)性率為69.61%，高于惡性腫瘤組的20.31%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；A抗原和B抗原檢測(cè)單一陽(yáng)性率在兩組中比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。而惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病組及單純結(jié)核病組患者行T-SPOT.TB檢測(cè)結(jié)果的比較顯示，各種類型檢測(cè)結(jié)果的陽(yáng)性率差異均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。進(jìn)一步比較A、B抗原反應(yīng)點(diǎn)數(shù)，惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病組與單純結(jié)核病組患者A抗原陽(yáng)性斑點(diǎn)數(shù)的中位數(shù)(四分位數(shù)：Q1，Q3)分別為56.50(30.25，83.25)個(gè)和45.50(32.00，75.00)個(gè)；惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病組與單純結(jié)核病組患者B抗原陽(yáng)性斑點(diǎn)數(shù)的中位數(shù)(四分位數(shù)：Q1，Q3)分別為63.50(43.25，98.00)個(gè)和55.00(24.00，101.50)個(gè)，兩組比較差異均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z值分別為-0.66 和-0.30，P值分別為 0.539和0.796)。

二、T-SPOT.TB 與其他檢測(cè)方法的比較

應(yīng)用抗酸染色和(或)病理檢查、PPD試驗(yàn)和結(jié)核抗體檢測(cè)對(duì)惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病組和惡性腫瘤組進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果見表3。T-SPOT.TB檢測(cè)的敏感度為85.29%(87/102)，PPD試驗(yàn)和結(jié)核抗體檢測(cè)的敏感度分別為41.18%(42/102)和56.86%(58/102)。T-SPOT.TB檢測(cè)、PPD試驗(yàn)、結(jié)核抗體檢測(cè)的特異度分別為73.44%(47/64)、68.75%(44/64)、59.38%(38/64)。以抗酸染色和(或)病理檢查作為金標(biāo)準(zhǔn)，T-SPOT.TB、PPD試驗(yàn)、結(jié)核抗體檢測(cè)的結(jié)果分別與之比較，Kappa值分別為0.61、0.06、0.20。

表1　T-SPOT.TB檢測(cè)惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病組及惡性腫瘤組患者結(jié)果的比較[例(陽(yáng)性率，%)]

表2　T-SPOT.TB檢測(cè)惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病組及單純結(jié)核病組患者結(jié)果的比較[例(陽(yáng)性率，%)]

表3　不同檢測(cè)方法對(duì)于惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病患者診斷情況的比較

討　　論

結(jié)核病是 T 細(xì)胞介導(dǎo)的保護(hù)性免疫反應(yīng)和病理學(xué)免疫反應(yīng)調(diào)控失衡的免疫疾病。機(jī)體的免疫功能尤其是細(xì)胞免疫狀態(tài)也是誘導(dǎo)發(fā)病、疾病進(jìn)展和惡化至關(guān)重要的生物學(xué)因素[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核患者有向高齡匯聚的趨勢(shì)[8]。與之相反，我國(guó)惡性腫瘤患者發(fā)病年齡趨于年輕化，隨著治療手段的提高，惡性腫瘤患者生存期延長(zhǎng)，這使得惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病的患者增多，尤其肺結(jié)核并發(fā)肺癌的發(fā)病例數(shù)愈來(lái)愈多[9]。Simonsen等[10]、Nalbandian等[11]研究發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核患者并發(fā)肺癌、胸膜間皮瘤、霍奇金淋巴瘤等惡性腫瘤的概率高于正常人群，結(jié)核病變或可促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)病。國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究也發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者結(jié)核病的患病率明顯高于正常人群[12-13]。惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病已成為危害人類健康的主要疾病之一，成為流行性疾病研究的重點(diǎn)[11-15]。

對(duì)于惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病患者，特別是惡性腫瘤診斷治療后出現(xiàn)疑似結(jié)核感染的患者，結(jié)核病的診斷是否成立對(duì)患者治療方案的選擇至關(guān)重要。但因惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病患者臨床癥狀及體征不典型，不具有特異性，且兩種疾病可出現(xiàn)某些相似的影像學(xué)表現(xiàn)，臨床上極易漏診或誤診[16]。現(xiàn)有的結(jié)核病診斷方法中，病理診斷及抗酸染色特異度高，但陽(yáng)性率低?？顾釛U菌檢測(cè)陽(yáng)性率在結(jié)核病患者中大約為30%左右，病理檢測(cè)因其有創(chuàng)性、病變部位及患者條件等各方面限制不能在所有患者中進(jìn)行，有時(shí)也難以與其他肉芽腫病變相鑒別[17]。由于我國(guó)結(jié)核感染人數(shù)眾多，且廣泛接種卡介苗，PPD試驗(yàn)及結(jié)核抗體檢測(cè)特異度較差。近年來(lái)，兩種商業(yè)化IGRA的興起為臨床診斷結(jié)核病提供了新的思路。T-SPOT.TB檢測(cè)PBMC中致敏淋巴細(xì)胞受到結(jié)核分枝桿菌特異性抗原刺激后釋放的IFN-γ水平，重點(diǎn)檢測(cè)活細(xì)胞的功能[18]，刺激原 ESAT-6 及CFP-10 抗原基因嚴(yán)格限制于結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群及 4 種非結(jié)核分枝桿菌，保證了試驗(yàn)的特異度。因?yàn)門-SPOT.TB在檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌感染方面具有更好的特異度和敏感度，臨床廣泛用于篩查和輔助診斷結(jié)核病[19-20]。有學(xué)者觀察了T-SPOT.TB檢測(cè)陽(yáng)性人群A、B抗原的點(diǎn)數(shù)，發(fā)現(xiàn)A抗原50%檢出率對(duì)應(yīng)的陽(yáng)性斑點(diǎn)數(shù)為72個(gè)，B抗原50%檢出率對(duì)應(yīng)的陽(yáng)性斑點(diǎn)數(shù)為67個(gè)。在低斑點(diǎn)數(shù)時(shí)B抗原陽(yáng)性率高，高斑點(diǎn)數(shù)時(shí)A抗原陽(yáng)性率高；A抗原陽(yáng)性率在不同斑點(diǎn)數(shù)分布中較均勻，B抗原只在較低及較高斑點(diǎn)數(shù)陽(yáng)性率高。據(jù)此推斷A抗原斑點(diǎn)數(shù)或與結(jié)核活動(dòng)性呈正相關(guān)，B抗原或可在較低斑點(diǎn)數(shù)時(shí)篩出結(jié)核感染患者[21]。某些并發(fā)癥可造成T-SPOT.TB檢測(cè)敏感度及特異度的降低[22-23]，有研究對(duì)影響T-SPOT.TB檢測(cè)結(jié)果的因素進(jìn)行了分析，認(rèn)為年齡、肺部基礎(chǔ)病變、免疫抑制狀態(tài)及惡性腫瘤不會(huì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生影響。T-SPOT.TB檢測(cè)在惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病患者中的應(yīng)用目前報(bào)道較少。本次研究發(fā)現(xiàn)，在惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病患者與單純結(jié)核病患者比較中，T-SPOT.TB檢測(cè)陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，A、B抗原反應(yīng)陽(yáng)性斑點(diǎn)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。T-SPOT.TB檢測(cè)惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病患者的敏感度為85.29%，與Meta分析顯示T-SPOT.TB檢測(cè)結(jié)核病患者的敏感度(85%)相似[24]；在惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病患者中，T-SPOT.TB檢測(cè)的敏感度和特異度優(yōu)于PPD試驗(yàn)和結(jié)核抗體檢測(cè)。與抗酸桿菌染色和(或)病理檢查比較，只有T-SPOT.TB的Kappa值大于0.6，其余均小于0.2，說(shuō)明T-SPOT.TB與真實(shí)情況一致性比較高，準(zhǔn)確性更好。

本研究中，PPD試驗(yàn)的敏感度只有41.18%，明顯低于國(guó)內(nèi)外的相關(guān)報(bào)道，這或許與納入腫瘤類型有關(guān)。如本研究納入了一些血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，這類患者的免疫情況普遍偏低，可能造成PPD試驗(yàn)無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)弱。本研究數(shù)據(jù)顯示，T-SPOT.TB檢測(cè)的特異度為73.44%，稍低于Meta分析中的特異度(84%)[22]。分析原因，或許與樣本量有關(guān)，或可能因?yàn)楸狙芯吭谟?jì)算特異度時(shí)，納入的對(duì)照組人群為初診疑似結(jié)核但最后確診為惡性腫瘤的患者，因惡性腫瘤患者中結(jié)核病發(fā)病率較正常人群高，無(wú)法判定所入組的對(duì)照人群中是否含有潛伏感染者。這也可能導(dǎo)致T-SPOT.TB檢測(cè)結(jié)核病的特異度被低估及非結(jié)核組患者T-SPOT.TB檢測(cè)陽(yáng)性率高于相關(guān)報(bào)道。關(guān)于各種原因?qū)Y(jié)果是否有影響，筆者將會(huì)在以后的研究中進(jìn)一步進(jìn)行分層分析。

綜合本研究結(jié)果，在惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病患者的診斷中，T-SPOT.TB顯示出較好的敏感度及特異度，并發(fā)惡性腫瘤對(duì)患者的T-SPOT.TB檢測(cè)結(jié)果未見明顯影響。T-SPOT.TB明顯優(yōu)于PPD試驗(yàn)和結(jié)核抗體檢測(cè)，可廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤患者疑似并發(fā)結(jié)核感染的篩查，為患者診斷治療提供更多依據(jù)。

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