孫文青　李磊

2009年甲型H1N1流行性感冒(簡稱“流感”)在世界范圍內(nèi)流行，從此，各型流感疫情受到了前所未有的重視。國家衛(wèi)生和計劃生育委員會(簡稱“衛(wèi)計委”)也先后發(fā)布了多個版本的流感診療方案，其中甲型H3N2流感作為常見的季節(jié)性流感，人群普遍易感，少數(shù)患者也可發(fā)展為危重癥，每例危重癥患者又各具特點，治療非常復(fù)雜。筆者對2017年4月收治的1例甲型H3N2流感危重癥患者的救治過程進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)該類患者的臨床特點，為流感危重癥患者的救治積累經(jīng)驗。

臨床資料

患者，男，28歲。因“發(fā)熱、咳嗽、咳痰8 d和胸悶2 d”，于2017年4月11日夜間急診收住山東省胸科醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)?；颊? d前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高至38.5 ℃，無寒戰(zhàn)，間斷咳嗽、咳白痰，于當(dāng)?shù)卦\所抗感染治療6 d(具體藥物不詳)上述癥狀均無好轉(zhuǎn)，并于2 d前出現(xiàn)明顯胸悶，就診于當(dāng)?shù)乜h級醫(yī)院；胸部CT掃描：顯示雙肺多發(fā)片狀、斑片狀高密度影(圖1～6)，考慮肺部感染，流感病毒感染不排除，給予奧司他韋、頭孢哌酮-舒巴坦、左氧氟沙星、解熱鎮(zhèn)痛等藥物治療(劑量不詳)，病情加重，因患者當(dāng)天呼吸困難明顯加重，給予氣管插管，在轉(zhuǎn)運呼吸機(jī)支持下緊急轉(zhuǎn)入我院重癥醫(yī)學(xué)科?；颊呒韧w健，無禽類密切接觸史，無特殊個人史、家族史。

入院體格檢查：體溫 36.5 ℃，脈搏141次/min，呼吸頻率 37次/min，血壓 93/76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)?；颊哝?zhèn)靜狀態(tài)，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，口唇及肢端明顯發(fā)紺；氣管插管，吸出無血性黃色黏痰；雙下肺呼吸音低，可聞及少許濕性啰音，未聞及干性啰音，無胸膜摩擦音。心率141次/min，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，雙下肢無水腫，余未見異常。

圖7～12　患者，男，28歲。甲型H3N2流感危重癥。為同一部位不同層面胸部CT掃描(2017-04-11)：圖7～9為肺窗，圖10～12為縱隔窗(分別與圖7～9層面相對應(yīng))，顯示雙肺多發(fā)大片狀、斑片狀密度增高影，以雙肺下葉為著，病灶實變，內(nèi)見支氣管氣相，病灶較1 d前CT檢查時的范圍明顯增多擴(kuò)大，密度明顯增高

入院當(dāng)日輔助檢查：胸部CT掃描顯示雙肺多發(fā)大片狀、斑片狀密度增高影，病灶較1 d前范圍明顯增多擴(kuò)大(圖7～12)。心電圖(ECG)檢查顯示竇性心動過速。血氣分析：酸堿度(pH) 7.37(參考值7.35～7.45)；二氧化碳分壓(PCO2)：45 mm Hg[參考值35～45 mm Hg(4.65～5.98 kPa)]；氧分壓(PO2)：27 mm Hg [參考值80～100 mm Hg(0.64～13.3 kpa)]；血乳酸(Lac)：1.5 mmol/L(正常值0.5～2.2 mmol/L)；動脈血氧飽和度(SaO2)：0.48(參考值0.91～0.99)。當(dāng)時呼吸機(jī)條件：呼氣末正壓(PEEP)為18 cm H2O(1 cm H2O=0.98 kPa)，吸入氣氧濃度分?jǐn)?shù)(FiO2)為1.0。心衰指標(biāo)：N-末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriu-retic peptide，NT-proBNP)14 993 ng/L(正常值0～300 ng/L)；降鈣素原(procalcitonin，PCT)0.97 μg/L(正常值<0.5 μg/L)。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)(WBC) 15.01×109/L(正常值3.5×109/L～9.5×109/L)，血紅蛋白(Hb)159 g/L(正常值115～150 g/L)，血小板(PLT) 297×109/L(正常值125×109/L～350×109/L)，中性粒細(xì)胞0.85(正常值0.50～0.70)。肌酐(Cr)72 μmol/L(正常值44～97 μmol/L)，尿素氮(BUN) 4.1 mmol/L(正常值3.2～8.2 mmol/L)，鉀(K+)3.7 mmol/L(正常值3.5～5.3 mmol/L)，鈉(Na+) 131.0 mmol/L(正常值137～147 mmol/L)，氯(Cl)95.0 mmol/L(正常值99～110 mmol/L)。初步診斷：重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)？急性左心功能衰竭(ALVF)？

診療經(jīng)過：當(dāng)即給予托拉噻米注射液20 mg靜脈推注，患者血氧飽和度未見明顯改善，考慮重度ARDS，建議體外膜肺氧合技術(shù)(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)治療，但因患者經(jīng)濟(jì)原因未能實施。遂給予肺復(fù)張2次，PEEP加到22～24 cm H2O，并給予俯臥位通氣及反比通氣，患者血氧飽和度開始逐漸改善，經(jīng)皮血氧飽和度(SPO2)逐漸升至0.90以上。5 h后復(fù)查血氣分析為：pH 7.19，PCO267 mm Hg，PO265 mm Hg，Lac 1.3 mmol/L，SaO20.87(PEEP：24 cm H2O；FiO2：1.0)。12 h后復(fù)查血氣分析為：pH 7.30，PCO258 mm Hg，PO280 mm Hg，Lac 1.8 mmol/L，SaO20.94 (PEEP：22 cm H2O；FiO2：1.0)。給予抗生素方案[奧司他韋(150 mg/次，2次/d)+美羅培南(0.5 g/次，4次/d)+莫西沙星(0.4 g/次，1次/d)]治療，未再利尿和其他特殊治療。

4月12日輔助檢查：心臟彩色超聲檢查可見左心、右房輕度增大，左室游離壁動度彌漫性減低；左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)為0.32(正常值≥0.50)；肌鈣蛋白(cTn)、肌紅蛋白(Mb)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同功酶(CKMB)均無異常，NT-proBNP上升至17 424 ng/L，PCT為4.56 μg/L。濟(jì)南市疾病預(yù)防控制中心(CDC)咽拭子病毒PCR檢測為甲型H3N2流感病毒。支原體抗體、衣原體抗體IgM陽性。自身抗體系列、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)、半乳甘露聚糖抗原(GM試驗)、真菌(1-3)-β-D葡聚糖檢測(G試驗)均無異常，痰細(xì)菌、真菌培養(yǎng)及抗酸桿菌涂片均無陽性發(fā)現(xiàn)。明確診斷為：甲型H3N2流感病毒性肺炎(同時考慮已繼發(fā)細(xì)菌感染)、急性呼吸窘迫綜合征、急性左心功能衰竭。

圖13～18　患者，男，28歲。甲型H3N2流感危重癥。為同一部位不同層面胸部CT復(fù)查(2017-04-18)：圖13～15為肺窗，圖16～18為縱膈窗(分別與圖13～15層面相對應(yīng))，顯示雙肺散在斑片狀高密度影，以雙肺下葉近胸膜處為著，病灶與7 d前CT相比范圍明顯縮小，大部分吸收好轉(zhuǎn)

繼續(xù)上述抗感染方案治療，在保持呼吸機(jī)PEEP 20 cm H2O的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)利尿(托拉噻米20 mg/次靜脈推注；白蛋白20 g/次靜脈滴注，均為1次/d)。入院4 d后氧合指標(biāo)稍有好轉(zhuǎn)(PEEP降至18 cm H2O；FiO2：0.6；SPO2可達(dá)90%以上)，咳黃色黏痰的次數(shù)減少，但體溫仍無下降趨勢(每日最高體溫38 ℃～39 ℃)。加用帕拉米韋(0.6 g/次 1次/d)，隨后患者氧合指標(biāo)好轉(zhuǎn)(SPO2保持90%以上)，逐漸降低呼吸機(jī)支持參數(shù)；入院5 d后，PEEP逐漸降至15 cm H2O以下，6 d后體溫降至正常，7 d后給予拔除氣管插管，并給予經(jīng)鼻高流量吸氧治療。此時復(fù)查：NT-proBNP、PCT也逐漸降至正常， WBC降至9.47×109/L，中性粒細(xì)胞0.78；多次痰細(xì)菌、真菌培養(yǎng)均為陰性，心臟彩色超聲復(fù)查未見明顯異常，LVEF為0.54；胸部CT復(fù)查(2017-04-18)顯示雙肺散在斑片狀高密度影，以雙肺下葉近胸膜處為著，病灶與7 d前CT相比范圍明顯縮小，大部分吸收好轉(zhuǎn)(圖13～18)。2017年4月 22日轉(zhuǎn)入普通病房后病情繼續(xù)好轉(zhuǎn)，共住院21 d，于2017年5月2日出院。

討　　論

甲型H3N2流感病毒最早于1968年7月在香港首次分離得到[1]，其在當(dāng)年也造成了全球范圍的大流行，并導(dǎo)致約75萬例患者死亡。甲型H3N2流感目前是常見的季節(jié)性流感，其臨床表現(xiàn)與H1N1流感類似，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咽痛等急性上呼吸道感染癥狀，絕大多數(shù)病程呈自限性，但重癥患者、甚至是危及生命的危重患者也時有發(fā)生。甲型H3N2流感的臨床數(shù)據(jù)比較潰乏，一般認(rèn)為其嚴(yán)重程度和病死率不超過甲型H1N1流感，但也有報道，在某些H3N2流感流行的年份，其病死率甚至超過了甲型H1N1流感[2]。本例患者是確診的甲型H3N2流感危重患者，起初病情兇險，經(jīng)積極救治，最終痊愈出院。筆者現(xiàn)將整個救治過程的經(jīng)驗體會總結(jié)如下。

一、關(guān)于診斷的問題

根據(jù)國家衛(wèi)計委發(fā)布的《流行性感冒診療方案》，有流感的臨床表現(xiàn)，并且流感病毒核酸檢測陽性者即為確診病例[3]。該例患者甲型H3N2流感病毒性肺炎最終診斷非常明確，而病毒性肺炎又易并發(fā)細(xì)菌感染。該患者咳黃色黏痰，白細(xì)胞計數(shù)、降鈣素原水平明顯升高，繼發(fā)細(xì)菌感染也較為明確。比較有爭議的是該例患者是否存在ARDS和(或)急性左心功能衰竭。在進(jìn)行病例討論時，有觀點認(rèn)為，該患者NT-proBNP水平非常高，并且不存在腎功能明顯受損的證據(jù)，符合急性左心功能衰竭的診斷；而且患者對治療反應(yīng)迅速、治愈后CT表現(xiàn)上幾乎無ARDS后的纖維化痕跡，也更符合心源性肺水腫的反應(yīng)，故診斷考慮為單純的急性左心功能衰竭，不宜診斷ARDS。而筆者則認(rèn)為，該患者符合以下幾個標(biāo)準(zhǔn)：第一，該患者有ARDS的原發(fā)病因；第二，CT掃描可見雙肺有大量滲出性病變；第三，并發(fā)難以糾正的低氧血癥，氧合指數(shù)只有27 mm Hg，不能完全用急性左心功能衰竭和液體過負(fù)荷解釋；第四，初始給予中等稍高的PEEP(15～18 cm H2O)及強(qiáng)力利尿治療后，患者氧合指數(shù)不見好轉(zhuǎn)，而給予肺復(fù)張和高PEEP(22～24 cm H2O)治療后，氧合指數(shù)才明顯改善，更符合重度ARDS的反應(yīng)，故認(rèn)為ARDS是成立的。當(dāng)然，筆者也同意患者急性左心功能衰竭的診斷，但認(rèn)為是在ARDS的基礎(chǔ)上并發(fā)的急性左心功能衰竭。柏林標(biāo)準(zhǔn)肯定了ARDS和急性左心功能衰竭可以共存[4]，而且重癥肺炎本身就可以加重心臟負(fù)荷，臨床上重癥肺炎并發(fā)急性左心功能衰竭是較為常見的；對于本例患者，除心臟負(fù)荷加重外，流感病毒直接侵犯心肌[5]，重癥感染也有直接心肌抑制作用[6]，都可能是導(dǎo)致急性左心功能衰竭的原因。

二、抗病毒治療問題

重癥流感患者，國內(nèi)外的指南均推薦盡早(48 h內(nèi))應(yīng)用抗流感病毒藥物，以及對癥的支持治療、防治并發(fā)癥、臟器保護(hù)等輔助治療措施，對于發(fā)病時間超過48 h，癥狀無改善或呈惡化傾向時也應(yīng)進(jìn)行抗流感病毒治療[3]?？沽鞲胁《舅幬镏饕巧窠?jīng)氨酸酶抑制劑，如奧司他韋和帕拉米韋。由于這2個藥物都是神經(jīng)氨酸酶抑制劑，可能有競爭性抑制作用，國內(nèi)學(xué)者多不建議聯(lián)合應(yīng)用[7]；但也有相關(guān)動物實驗的文獻(xiàn)報道，兩者聯(lián)合應(yīng)用治療H1N1流感的效果優(yōu)于單藥效果[8]。本例患者在應(yīng)用奧司他韋約1周時體溫仍無下降趨勢，我們給加用了帕拉米韋，患者體溫很快降至正常，但由于處于疾病治療過程中，難以準(zhǔn)確評價是帕拉米韋的作用，還是其他抗生素的作用。

三、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用問題

在ARDS的治療中，糖皮質(zhì)激素的作用一直存在爭議，因此臨床上應(yīng)用也比較混亂。支持者認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素有潛在的抗炎作用，可以減少滲出、抑制ARDS時的炎癥因子等[9]。而很多文獻(xiàn)則表明，應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素并不能改善ARDS患者的預(yù)后，而且可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括增加感染、延長病毒復(fù)制時間等[10-12]。目前，國內(nèi)外的指南均未推薦常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療流感病毒性肺炎導(dǎo)致的ARDS，且糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的劑量、時機(jī)、療程等方面也都缺乏大型的臨床對照研究；但小劑量糖皮質(zhì)激素則可考慮用于已出現(xiàn)膿毒癥休克的患者[13]。筆者認(rèn)為對于此類患者，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素弊可能遠(yuǎn)大于利，故支持不應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，因此，本例患者在治療中沒有使用糖皮質(zhì)激素。

四、機(jī)械通氣策略

ARDS患者機(jī)械通氣應(yīng)該實施保護(hù)性通氣策略，中重度ARDS患者早期采用較高的PEEP(>12 cm H2O)，并建議實施肺復(fù)張(RM)已經(jīng)是共識[14]，其通過開放萎陷的肺泡，改善肺的順應(yīng)性、改善通氣/血流比，從而達(dá)到改善氧合的目的。俯臥位通氣則是近幾年比較推薦的改善氧合指數(shù)的辦法，可通過體位改變增加ARDS患者肺組織背側(cè)的通氣，改善肺組織通氣/血流比及分流來改善氧合指數(shù)。其簡單易行，不需要特殊的醫(yī)療設(shè)備，但對護(hù)理要求比較高。反比通氣(IRV)并不是常規(guī)改善氧合指數(shù)的辦法，其改善氧合指數(shù)的主要機(jī)制可能是提高了平均氣道壓，有報道認(rèn)為IRV不但能改善氧合指數(shù)，還能提高90 d生存率[15]。對于更危重的患者，上述措施仍不能改善氧合指數(shù)或者氣壓傷風(fēng)險大大增加者，需要考慮ECMO治療，其原理是經(jīng)導(dǎo)管將靜脈血引到體外，在血泵的驅(qū)動下，經(jīng)過膜式氧合器進(jìn)行氧合，再輸回患者體內(nèi)，從而部分地替代心肺的作用，使肺臟得到休息。本例患者是應(yīng)用呼吸機(jī)的患者，查血氣需要注意呼吸機(jī)參數(shù)，主要為PEEP和FiO2，其意義在于如果當(dāng)時呼吸機(jī)條件已經(jīng)非常高，氧分壓仍然很低，說明缺氧的極其嚴(yán)重，如果不注意呼吸機(jī)條件，單純血氣分析數(shù)值幾乎沒有任何意義；在該患者應(yīng)用了很高的PEEP(最高24 cm H2O)后，氧合指數(shù)仍很難改善，且氣壓傷的風(fēng)險大大增加，有ECMO治療的指征，但受經(jīng)濟(jì)因素影響，家屬拒絕，未能實施。

通過探討該例患者的成功救治過程，筆者認(rèn)為本例患者能夠救治成功，除了對原發(fā)病的正確及時的治療外，以下兩方面的積極處理發(fā)揮了極其重要的作用。(1)早期的肺復(fù)張和高PEEP?；颊呷朐簳r出現(xiàn)的嚴(yán)重低氧血癥，按急性左心衰處理后無效果，在不能實施ECMO治療的前提下，值班醫(yī)生果斷給予了肺復(fù)張，并且給予了高PEEP(開始是24 cm H2O，然后20～22 cm H2O維持治療超過了48 h),并配合俯臥位通氣，低氧血癥才根本解決，這樣同時也避免了因缺氧時間太長而導(dǎo)致的多器官功能障礙綜合征(MODS)。(2)在明確了同時并發(fā)急性左心功能衰竭后，給予加強(qiáng)液體管理，加大利尿力度，肺水腫迅速減輕。以上兩點，也恰恰證明了患者ARDS和急性左心衰是并存的。但在二者并存的情況下，臨床上要區(qū)分二者哪個占主導(dǎo)地位有時是非常困難的，而且會隨疾病病理生理過程的變化發(fā)生相應(yīng)的變化；有報道指出，對患者進(jìn)行血流動力學(xué)參數(shù)監(jiān)測(PICCO)對區(qū)分二者有重要意義[16]。今后如有類似患者，可以考慮同時應(yīng)用PICCO做進(jìn)一步的臨床研究。

[1] Cockburn WC, Delon PJ, Ferreira W. Origin and progress of the 1968-69 Hong Kong influenza epidemic. Bull World Health Organ，1969，41(3): 345-348.

[2] Huang SY, Huang WC, Chen YC, et al. Increased Mortality in Seasonal H3N2 Patients Compared with those with Pandemic 2009 H1N1 in Taiwan, 2009-2010. Am J Trop Med Hyg，2017，97(6): 1945-1951.

[3] 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會. 流行性感冒診療方案(2018年)[ EB/OL].(2018-01-08)[2018-02-08].https://wenku.baidu.com/view/82799a9f5ebfc77da26925c52 cc58bd6318693a1.html.

[4] ARDS Definition Task Force，Ranieri VM, Rubenfeld GD, et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA，2012，307(23): 2526-2533.

[5] Bratincsák A, El-Said HG, Bradley JS, et al. Fulminant myocarditis associated with pandemic H1N1 influenza A virus in children. J Am Coll Cardiol，2010，55(9): 928-929.

[6] 艾波, 李文強(qiáng). 膿毒癥心肌損傷機(jī)制的研究進(jìn)展. 職業(yè)與健康，2017，33(3): 425-429.

[7] Zhang Y, Gao H, Liang W, et al. Efficacy of oseltamivir-peramivir combination therapy compared to oseltamivir monotherapy for Influenza A (H7N9) infection: a retrospective study. BMC Infect Dis，2016，16: 76.

[8] Smee DF, Hurst BL, Wong MH, et al. Combinations of oseltamivir and peramivir for the treatment of influenza A (H1N1) virus infections in cell culture and in mice. Antiviral Res，2010，88(1): 38-44.

[9] 朱偉旺, 黃慧, 李偉堅. 不同劑量甲潑尼龍對急性呼吸窘迫綜合征患者炎性因子及治療效果的影響研究. 實用心腦肺血管病雜志，2014，22(7): 33-34.

[10] Meduri GU, Golden E, Freire AX, et al. Methylprednisolone infusion in early severe ARDS: results of a randomized controlled trial. Chest，2007，131(4): 954-963.

[11] Takaki M, Ichikado K, Kawamura K, et al. The negative effect of initial high-dose methylprednisolone and tapering regimen for acute respiratory distress syndrome: a retrospective propensity matched cohort study. Crit Care，2017，21(1): 135.

[12] Tongyoo S, Permpikul C, Mongkolpun W, et al. Hydrocortisone treatment in early sepsis-associated acute respiratory distress syndrome: results of a randomized controlled trial. Crit Care，2016，20(1): 329.

[13] Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Crit Care Med，2017，45(3): 486-552.

[14] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會呼吸危重癥醫(yī)學(xué)學(xué)組. 急性呼吸窘迫綜合征患者機(jī)械通氣指南(試行). 中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96(6): 404-424.

[15] Kotani T, Katayama S, Fukuda S, et al. Pressure-controlled inverse ratio ventilation as a rescue therapy for severe acute respiratory distress syndrome. Springer Plus，2016，5(1):716.

[16] Monnet X, Anguel N, Osman D, et al. Assessing pulmonary permeability by transpulmonary thermodilution allows differen-tiation of hydrostatic pulmonary edema from ALI/ARDS. Intensive Care Med，2007，33(3): 448-453.