馬艷　黃麥玲　杜建　舒薇　謝仕恒　王紅紅　譚守勇　李向群　傅衍勇 馬麗萍　張聯(lián)英　劉飛鷹　胡代玉　張艷玲　劉宇紅　李亮

結(jié)核病是我國(guó)乃至全球所面臨的嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，2017年世界衛(wèi)生組織[1]全球結(jié)核病報(bào)告顯示新發(fā)結(jié)核病患者1040萬(wàn)例，我國(guó)新發(fā)患者89.5萬(wàn)例；與此同時(shí)，人口老齡化是一個(gè)全球性的議題，2010年我國(guó)第六次人口普查[2]結(jié)果顯示60歲及以上老齡人口的比例為13.26%,已超過(guò)1.776億，其中65歲及以上老齡人口的比例為8.87%。隨著人口老齡化進(jìn)程不斷加快，老年肺結(jié)核比例也相應(yīng)增加[3-4]。據(jù)2010年全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果表明，活動(dòng)性肺結(jié)核患病率隨年齡的增長(zhǎng)有逐漸上升的趨勢(shì)，其中60歲以上老年人占48.8%[5]。而老年人由于自身免疫力降低，器官和組織功能退化，多并發(fā)其他相關(guān)疾病，較難堅(jiān)持全程規(guī)范化治療，同時(shí)具有發(fā)病癥狀較為隱匿，癥狀不典型增加了老年肺結(jié)核患者診斷和治療的難度，對(duì)控制結(jié)核病帶來(lái)了挑戰(zhàn)。本研究旨在對(duì)65歲以上老年肺結(jié)核患者的治療效果進(jìn)行相關(guān)分析，為今后制定結(jié)核病防治策略提供相關(guān)科學(xué)依據(jù)。

資料和方法

一、研究現(xiàn)場(chǎng)及研究對(duì)象

1．研究現(xiàn)場(chǎng)：根據(jù)結(jié)核病的疫情特點(diǎn)和在我國(guó)各地區(qū)的分布情況，按照東中西地域分布選取上海市、廣東省、天津市、河北省、河南省、重慶市、云南省、廣西壯族自治區(qū)8個(gè)省市的49家單位，各實(shí)施單位均具備開展痰培養(yǎng)、藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)及菌種鑒定等實(shí)驗(yàn)室檢查的能力。

2.研究對(duì)象：現(xiàn)場(chǎng)實(shí)施單位臨床確診的涂陽(yáng)肺結(jié)核患者，排除非結(jié)核分枝桿菌病患者，共2075例；其中≥65歲患者282例；<65歲患者1793例。本研究均經(jīng)過(guò)研究對(duì)象知情同意并簽署知情同意書。

二、調(diào)查方法

本研究應(yīng)用前瞻性研究的方法，通過(guò)咨詢相關(guān)專家、查閱相關(guān)文件及文獻(xiàn)等制定調(diào)查問(wèn)卷。根據(jù)設(shè)計(jì)好的調(diào)查問(wèn)卷，問(wèn)卷的信度和效度分別為0.93和0.89。共發(fā)出問(wèn)卷2142份，排除信息不全或無(wú)效問(wèn)卷，有效問(wèn)卷為2075例，有效率為96.9%(2075/2142)，由調(diào)查人員對(duì)患者一般情況、2個(gè)月末痰培養(yǎng)情況、空洞閉合情況及治療轉(zhuǎn)歸等內(nèi)容進(jìn)行調(diào)查，同時(shí)記錄患者吸煙、飲酒等生活行為及不良反應(yīng)發(fā)生情況等內(nèi)容。

三、診斷標(biāo)準(zhǔn)及指標(biāo)定義

1．肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照?qǐng)?zhí)行中華人民共和國(guó)2008年發(fā)布的衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)——《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS 288—2008)》[6]。

2．相關(guān)定義：初治、復(fù)治肺結(jié)核，以及治愈、失敗、完成療程等治療轉(zhuǎn)歸定義參照《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版)》中的相關(guān)論述[7]。

四、治療方案

本研究初治肺結(jié)核、復(fù)治肺結(jié)核的治療方案應(yīng)用國(guó)家統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，參照《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版)》[7]中的方案執(zhí)行。

五、病灶及空洞吸收效果評(píng)估

參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)制定的《臨床診療指南：結(jié)核病分冊(cè)》[8]中標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。

六、質(zhì)量控制

本項(xiàng)目各研究單位使用的改良羅氏培養(yǎng)基、藥敏試驗(yàn)及菌種鑒定培養(yǎng)基全部由課題組統(tǒng)一購(gòu)買。

課題組對(duì)調(diào)查人員統(tǒng)一培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容包括問(wèn)卷填寫方法、肺結(jié)核的危害，肺結(jié)核治愈、失敗等治療轉(zhuǎn)歸的定義，肺部病灶和空洞的概況，老年肺結(jié)核的治療效果等內(nèi)容。每份問(wèn)卷均采取雙錄入的方法，錄入完成后抽取5%的問(wèn)卷進(jìn)行復(fù)核，以便發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)糾正，保證數(shù)據(jù)質(zhì)量的準(zhǔn)確性。

七、倫理學(xué)批準(zhǔn)

本研究通過(guò)了北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所及各合作單位倫理審查委員會(huì)的審批。

八、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件對(duì)所有獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行整理分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05。對(duì)調(diào)查對(duì)象的一般特征應(yīng)用描述性分析；用卡方檢驗(yàn)、Fisher精確概率檢驗(yàn)對(duì)≥65歲及<65歲患者的不良反應(yīng)情況、病灶情況、空洞閉合情況、2個(gè)月末痰培養(yǎng)情況、治療轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

一、基本情況

2075例涂陽(yáng)肺結(jié)核患者中，≥65歲患者共282例，占13.6%，年齡范圍65～91歲，平均年齡(73.6±16.4)歲；<65歲患者共1793例，占86.4%，年齡范圍15～64歲，平均年齡(38.3±18.6)歲?！?5歲患者中男性、農(nóng)民及外來(lái)務(wù)工人員、文化程度為小學(xué)及以下、本地戶籍、曾經(jīng)吸煙、曾經(jīng)飲酒及復(fù)治所占比例較<65歲患者高，詳見(jiàn)表1。

二、兩組患者病灶吸收及空洞閉合情況的比較

≥65歲患者肺結(jié)核空洞不變及增大者分別占16.2%(12/74)及1.4%(1/74)，均高于<65歲患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041)；≥65歲患者病灶惡化及無(wú)變化者分別占3.0%(6/203)及6.9%(14/203)，均高于<65歲患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.248)，詳見(jiàn)表2。

注a：交通運(yùn)輸業(yè)人員及商業(yè)服務(wù)人員等；b：離異或喪偶

三、兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

≥65歲患者不良反應(yīng)發(fā)生率為24.8%(70/282)，高于<65歲患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.249)，詳見(jiàn)表3。

四、兩組患者2個(gè)月末痰培養(yǎng)及治療轉(zhuǎn)歸情況的比較

≥65歲患者2個(gè)月末痰培養(yǎng)未陰轉(zhuǎn)率為20.2%(44/218)，失敗率及死亡率分別為12.8%(36/282)及6.4%(18/282)，均高于<65歲患者，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；≥65歲患者治療成功率為73.0%(206/282)，低于<65歲患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，詳見(jiàn)表4。

表2　病灶吸收及空洞閉合情況在兩組患者間的比較

表3　不良反應(yīng)發(fā)生情況在兩組患者間的比較

表4　2個(gè)月末痰培養(yǎng)及治療轉(zhuǎn)歸情況在兩組患者間的比較

注“其他”指丟失及遷出等

討　　論

無(wú)論在結(jié)核病低負(fù)擔(dān)國(guó)家還是高負(fù)擔(dān)國(guó)家，老年人都是結(jié)核病發(fā)病高危人群。本研究結(jié)果表明，≥65 歲患者占13.6%，低于德國(guó)(36.0%)[9]；與Ananthakrishnan 等[10]報(bào)道的在印度為14.0%較為接近，高于塞內(nèi)加爾(12.8%)[11]、尼日利亞(12.7%)[12]和津巴布韋(7.0%)[13]的研究結(jié)果。老年結(jié)核病正在成為全球性的健康問(wèn)題，因此控制好老年結(jié)核病這一特殊人群對(duì)實(shí)現(xiàn)控制結(jié)核病的目標(biāo)有著極其重要的意義[14-15]。

相關(guān)研究表明，老年肺結(jié)核患者不良反應(yīng)的發(fā)生率高于年輕患者[16-17]，同時(shí)老年人更易發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷[18-19]。本研究結(jié)果顯示，≥65歲患者不良反應(yīng)發(fā)生率高于<65歲患者，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Righi等[20]的研究結(jié)果一致?？赡芘c老年結(jié)核病患者因生理老化，各系統(tǒng)功能衰退，對(duì)抗結(jié)核藥物的吸收和代謝能力降低，易在體內(nèi)蓄積，再加上機(jī)體耐受性差，導(dǎo)致治療過(guò)程中更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。而不良反應(yīng)的發(fā)生將導(dǎo)致患者治療依從性降低，進(jìn)一步影響治療效果。因此，針對(duì)老年人的特殊情況，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)對(duì)老年人用藥過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)有充分的認(rèn)識(shí)；合理用藥，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)對(duì)患者用藥過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行充分合理的解釋，可提高患者依從性。

強(qiáng)化期末痰涂片陰轉(zhuǎn)是判斷治療是否成功的重要指標(biāo)，本研究結(jié)果表明≥65歲患者2個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為79.8%，顯著低于<65歲患者的85.4%，該結(jié)果與其他相關(guān)研究一致[12,21 ]。可能與老年人生理機(jī)能減退，代謝能力下降，導(dǎo)致藥物吸收能力減弱，起效延遲有關(guān)。另外，可能與老年人本身體內(nèi)病灶的細(xì)菌載量較多，以致全部殺滅結(jié)核分枝桿菌需要較長(zhǎng)時(shí)間，因而進(jìn)一步導(dǎo)致強(qiáng)化期未陰轉(zhuǎn)率較低。

來(lái)自不同國(guó)家的相關(guān)研究表明[9-11,21-23]，與<65歲患者相比較，≥65歲肺結(jié)核患者治療成功率較低，死亡率較高，和本研究結(jié)果較為一致；此外本研究結(jié)果顯示，治療完成后≥65歲患者病灶較治療前未改變或惡化的比率高于<65歲患者，同時(shí)空洞未閉合或增大的比率明顯高于<65歲患者。

≥65歲肺結(jié)核患者病灶吸收、空洞閉合及治療轉(zhuǎn)歸不理想，可能原因如下：(1)≥65歲患者并發(fā)癥相對(duì)較多，加上本身病情較重，耐受性較差，不良反應(yīng)較多又可導(dǎo)致停藥或治療中斷。(2)本研究結(jié)果顯示，≥65歲患者68.1%為農(nóng)民及外來(lái)務(wù)工人員，24.8%為文盲，提示老年組收入較低、經(jīng)濟(jì)水平較差，可能出現(xiàn)了較重的結(jié)核癥狀難以忍受時(shí)才接受治療，待癥狀稍微好轉(zhuǎn)后就停藥；同時(shí)文化程度不高，對(duì)結(jié)核病防治知識(shí)的知曉水平較低。(3)由于患者年齡大、記憶力減退導(dǎo)致忘記服藥或不按時(shí)服藥，治療依從性差，從而造成未能規(guī)律服藥完成療程。(4)可能與我國(guó)對(duì)初治、復(fù)治老年肺結(jié)核患者的化療方案還是統(tǒng)一采用國(guó)家的標(biāo)準(zhǔn)短程化療方案，而對(duì)老年肺結(jié)核化療方案研究較少，因此上述原因造成老年肺結(jié)核患者治療成功率較低，失敗率和死亡率較高。

因此，提高老年肺結(jié)核治療成功率，首先在選擇藥物時(shí)要根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，選擇敏感藥物；同時(shí)，也應(yīng)該考慮老年人身體機(jī)能的特點(diǎn)，盡量選擇不良反應(yīng)小、療效高的藥物，并結(jié)合患者的用藥史來(lái)制定安全有效的方案，對(duì)于有并發(fā)癥的患者應(yīng)積極治療并發(fā)癥。其次，應(yīng)全程督導(dǎo)管理老年肺結(jié)核患者，確?；颊咭?guī)律服藥，并向患者解釋服藥過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，使其正確對(duì)待不良反應(yīng)的發(fā)生，并隨時(shí)與醫(yī)務(wù)人員聯(lián)系，最大限度地確保全程規(guī)律服藥。再次，在患者服藥過(guò)程中應(yīng)定期進(jìn)行隨訪，密切監(jiān)測(cè)血藥濃度，密切跟蹤病情發(fā)展，以便出現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)處理。另外，應(yīng)加大醫(yī)務(wù)人員的培訓(xùn)，提高醫(yī)務(wù)人員的診療水平，加強(qiáng)老年肺結(jié)核患者的早期發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步提高對(duì)老年患者的確診率及治愈率；同時(shí)，應(yīng)加大經(jīng)費(fèi)投入，加強(qiáng)對(duì)老年患者的關(guān)注，開展老年結(jié)核病防治等相關(guān)領(lǐng)域的研究工作，探索出適合老年患者的用藥方案、治療及管理模式，以便進(jìn)一步提高療效。

[1] World Health Organization. Global tuberculosis report 2017. Geneva: World Health Organization, 2017.

[2] 中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院人口普查辦公室,中華人民共和國(guó)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局人口和就業(yè)統(tǒng)計(jì)司.中國(guó)2010 年人口普查資料(上、中、下冊(cè)).北京:中國(guó)統(tǒng)計(jì)出版社,2012.

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[5] 全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查技術(shù)指導(dǎo)組,全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查辦公室. 2010年全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告.中國(guó)防癆雜志, 2012, 34(8):485-508.

[6] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部. WS 288—2008 肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn).北京：人民衛(wèi)生出版社，2008.

[7] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局,中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)政司,中國(guó)疾病預(yù)防控制中心．中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版).北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2009:52-70.

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