王思博，劉亢丁，楊弋，李雅杰，胡鳴一，林攀，郭蓉，田茜，游詠，崔英花，張觀玲，董釗0，高永生，邢英琦

右向左分流（right-to-left shunt，RLS）是動(dòng)脈與靜脈系統(tǒng)之間的異常通道，分為心內(nèi)型和心外型[1]，心內(nèi)型分流包括心臟卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）、房間隔缺損、室間隔缺損等，心外型分流包括肺動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等[2]。對(duì)比增強(qiáng)多普勒超聲（contrast-enhanced transcranial Doppler ultrasonography，c-TCD）以其高敏感性、安全無(wú)創(chuàng)、易于重復(fù)操作的特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于臨床右向左分流的篩查診斷。

偏頭痛是神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)的一種神經(jīng)血管性疾病，以其高發(fā)病率（西方人群中發(fā)病率為7.9～14%[3-4]，中國(guó)人群中發(fā)病率為9.3%[5]）為社會(huì)和個(gè)人帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[6]。目前，偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不明確，隨著研究進(jìn)展，國(guó)外的相關(guān)研究表明，卵圓孔未閉在偏頭痛患者中更為多見(jiàn)，而另有研究報(bào)道，右向左分流在偏頭痛和非偏頭痛患者中的發(fā)病率并沒(méi)有差異[7-8]。

本研究旨在通過(guò)應(yīng)用對(duì)比增強(qiáng)多普勒超聲，明確我國(guó)偏頭痛患者右向左分流的陽(yáng)性率、分流的類型以及分流量的大小，并進(jìn)一步分析偏頭痛與右向左分流的關(guān)系。

1　對(duì)象與方法

1.1研究設(shè)計(jì) 該研究為多中心病例對(duì)照研究。來(lái)自全國(guó)多中心發(fā)泡研究小組的9家分中心，連續(xù)納入從2015年6月-2016年8月符合偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。

1.2研究對(duì)象 該多中心研究納入18～65歲的偏頭痛患者。根據(jù)第三版國(guó)際頭痛疾病分類-β測(cè)試版（The International Classi fi cation of Headache Disorders 3rd Edition Beta Version，ICHD-3β）診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，共納入偏頭痛患者931例，將每位偏頭痛患者的癥狀記錄在登記表中。根據(jù)有無(wú)先兆，將偏頭痛患者分為無(wú)先兆偏頭痛組（migraine without aura，MA+）和先兆偏頭痛組（migraine with aura，MA-）。對(duì)照組為282例性別匹配的無(wú)偏頭痛病史的健康志愿者。排除顳窗穿透不良、嚴(yán)重顱內(nèi)外血管狹窄、不能建立靜脈通路、因嚴(yán)重心肺疾病不能配合Valsalva動(dòng)作者。該研究通過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并在北美臨床研究注冊(cè)（clinical trial no.NCT02425696；https：//clinicaltrials.gov/ct2/archive/NCT02425696）。所有入組患者均簽署知情同意書(shū)。

1.3對(duì)比增強(qiáng)多普勒超聲 所有入組患者行對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲（EMS-9A，德利凱，中國(guó)）?；颊呷⊙雠P位，18G套管針置于其（右側(cè)）肘靜脈，用2 Hz探頭監(jiān)測(cè)左側(cè)大腦中動(dòng)脈。對(duì)比劑由9 ml生理鹽水+1 ml空氣+1滴患者的肘靜脈血液組成[10]。兩支10 ml注射器通過(guò)三通與18G套管針相連，在兩支注射器間劇烈交換混血的空氣-生理鹽水混合液30次后，將混合均勻的對(duì)比劑迅速經(jīng)肘靜脈“彈丸式”團(tuán)注。第一次在患者平靜呼吸狀態(tài)（靜息狀態(tài)）下進(jìn)行，監(jiān)測(cè)微泡信號(hào)，判斷平靜呼吸下是否存在RLS；第二和第三次在患者做Valsalva動(dòng)作狀態(tài)下進(jìn)行，每遍檢查監(jiān)測(cè)20 s，每遍間隔至少5 min。Valsalva動(dòng)作：受檢者在檢查者指導(dǎo)下做Valsalva動(dòng)作，于開(kāi)始注射對(duì)比劑5 s后，囑患者快速深吸氣后屏氣，Valsalva動(dòng)作維持10 s后呼氣[11]（即注射對(duì)比劑15 s后）。Valsalva動(dòng)作的執(zhí)行效力通過(guò)TCD機(jī)器上大腦中動(dòng)脈血流趨勢(shì)曲線收縮期流速降低評(píng)判[12]。分別對(duì)靜息狀態(tài)和Valsalva動(dòng)作的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，20 s內(nèi)檢測(cè)到最多的微泡信號(hào)（microbubble，MB）數(shù)量為RLS分流量的大小[13]。MB為在血流頻譜及M模上呈短暫明亮的高信號(hào)，并伴有尖銳的哨音。靜息狀態(tài)下出現(xiàn)微泡信號(hào)為固有型分流；如靜息狀態(tài)為陰性，需在Valsalva動(dòng)作激發(fā)后出現(xiàn)微泡信號(hào)，則為潛在型分流。根據(jù)監(jiān)測(cè)到MB數(shù)量[單側(cè)大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）監(jiān)測(cè)到的MB計(jì)數(shù)]，將RLS分為5級(jí)：0級(jí)：陰性；Ⅰ級(jí)：1≤MBs≤10；Ⅱ級(jí)：10＜MBs≤25；Ⅲ級(jí)：MBs＞25；Ⅳ級(jí)：雨簾型（不能分辨出單個(gè)微泡信號(hào)）。統(tǒng)計(jì)中Ⅰ級(jí)記為小量RLS，Ⅱ級(jí)為中量RLS，Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)記為大量RLS[14-16]（圖1）。

1.4統(tǒng)計(jì) 統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件（SPSS，Chicago，IL，USA）。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

本研究共納入1213例患者，偏頭痛組共931例，女性695例，平均年齡（40.89±10.98）歲，其中先兆偏頭痛組240例，女性174例，平均年齡（40.63±11.25）歲，無(wú)先兆偏頭痛組組691例，女性521例，平均年齡（40.98±10.90）歲；正常組共282例，女性199例，平均年齡（37.64±11.50）歲。

偏頭痛患者（包括有先兆和無(wú)先兆）RLS陽(yáng)性率為46.1%（429/931），在429例伴有RLS 的患者中，61.1%為固有型RLS，38.9%為潛在型RLS。先兆偏頭痛組RLS陽(yáng)性率為63.8%（153/240），60.1%為固有型RLS，39.9%為潛在型RLS。無(wú)先兆偏頭痛組RLS陽(yáng)性率為39.9%（276/691），62.0%為固有型RLS，38.0%為潛在型RLS。正常組RLS陽(yáng)性率為29.4%（83/282），67.5%為固有型RLS，32.5%為潛在型RLS（表1）。各組間固有型和潛在型RLS陽(yáng)性率無(wú)差異（χ2=1.41，P=0.70）。

先兆偏頭痛組R L S陽(yáng)性率為6 3.8%（153/240），其中0級(jí)、Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的陽(yáng)性率分別為36.3%、23.3%、8.3%、17.1%和15.0%；無(wú)先兆偏頭痛組RLS陽(yáng)性率為39.9%，其中0級(jí)、Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的陽(yáng)性率分別為60.1%、17.8%、5.6%、4.8%和11.7%；對(duì)照組RLS陽(yáng)性率為29.4%，其中0級(jí)、Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的陽(yáng)性率分別為70.6%、17.4%、5.7%、2.8%和3.5%（圖2）。2.1 先兆偏頭痛組與無(wú)先兆偏頭痛組的比較先兆偏頭痛組和無(wú)先兆偏頭痛組兩組的年齡（t=-0.43，P=0.67）和性別無(wú)差異（χ2=0.79，P=0.37）。先兆偏頭痛組RLS陽(yáng)性率和大量RLS陽(yáng)性率顯著高于無(wú)先兆偏頭痛組（63.8%vs39.9%，χ2=40.64，P＜0.001；32.1%vs16.5%，χ2=26.54，P＜0.001），而中量及小量分流無(wú)差異（8.3%vs5.6%，χ2=2.17，P=0.14；23.3%vs17.8%，χ2=3.51，P=0.06）（圖3）。

圖1　右向左分流超聲分級(jí)

表1　各組右向左分流情況比較

2.2先兆偏頭痛組與正常組的比較 正常組比先兆偏頭痛組稍年輕（t=2.99，P=0.003），性別比例無(wú)差異（χ2=0.24，P=0.63）。

先兆偏頭痛組RLS陽(yáng)性率和大量分流均顯著高于正常組（63.8%vs29.4%，χ2=61.64，P＜0.001；32.1%vs6.4%，χ2=57.53，P＜0.001）（圖3）。

2.3無(wú)先兆偏頭痛組與正常組的比較 正常組比無(wú)先兆偏頭痛組稍年輕（t=4.27，P＜0.001），性別比例無(wú)差異（χ2=2.43，P=0.12）。

無(wú)先兆偏頭痛組RLS陽(yáng)性率顯著高于正常組（39.9%vs29.4%，P=0.002），且無(wú)先兆偏頭痛組大量RLS分流顯著高于正常組（16.5%vs6.4%，χ2=17.47，P＜0.001），而兩組中量及小量分流無(wú)差異（5.6%vs5.7%，P=0.99；17.8%vs17.4%，P=0.88）（圖3）。

圖2　各組右向左分流情況比較

3　討論

本研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)偏頭痛患者（包括有先兆和無(wú)先兆偏頭痛患者）RLS陽(yáng)性率顯著高于正常組，并且偏頭痛患者中大量RLS陽(yáng)性率顯著高于正常人。結(jié)果提示RLS，特別是大量分流可能與偏頭痛有關(guān)。

偏頭痛和正常人RLS的陽(yáng)性率報(bào)道各不相同。國(guó)外一項(xiàng)基于尸體解剖研究發(fā)現(xiàn)，約27.3%存在心臟卵圓孔未閉[17-18]。本研究中，我們應(yīng)用對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲檢測(cè)到正常人中29.4%存在RLS。

目前，偏頭痛與右向左分流的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議。有研究報(bào)道，先兆偏頭痛患者RLS的發(fā)生率是健康人的2.5倍[19]，另有研究報(bào)道，偏頭痛與無(wú)偏頭痛患者，其RLS發(fā)生率無(wú)差異[8-20]。1999年，G P. Anzola等[7]研究了113例先兆偏頭痛患者、53例無(wú)先兆偏頭痛患者及25例非偏頭痛對(duì)照組患者，發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉陽(yáng)性率分別為48%、23%和20%，研究發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉與先兆偏頭痛有關(guān)（先兆偏頭痛vs無(wú)先兆偏頭痛，P=0.002；先兆偏頭痛vs非偏頭痛，P=0.001）[7]。2005年G.Dalla Volta等[21]研究了334例偏頭痛患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)先兆偏頭痛患者中PFO陽(yáng)性率為61.9%（161/260），無(wú)先兆偏頭痛患者中PFO陽(yáng)性率為16.2%，同樣得出先兆偏頭痛與RLS相關(guān)的結(jié)論[21]。本研究中，我們納入了240例先兆偏頭痛患者，通過(guò)與無(wú)先兆偏頭痛和正常人RLS陽(yáng)性率的比較，得到與前人研究一致的結(jié)論：先兆偏頭痛與RLS相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)大量RLS與先兆偏頭痛相關(guān)。

圖3　各組右向左分流陽(yáng)性率及小量、中量、大量分流陽(yáng)性率的比較

另外，與以往研究結(jié)果有所不同的是[5，7]，本研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)先兆偏頭痛患者RLS陽(yáng)性率高于正常人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。G P. Anzola等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，PFO與先兆偏頭痛有關(guān)而與無(wú)先兆偏頭痛無(wú)關(guān)。本團(tuán)隊(duì)2015年對(duì)217例偏頭痛患者進(jìn)行的一項(xiàng)單中心研究中[5]，發(fā)現(xiàn)無(wú)先兆偏頭痛患者RLS陽(yáng)性率高于正常人（36.1%vs28.0%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），得出陰性結(jié)論可能與受樣本數(shù)量限制有關(guān)。該多中心研究納入了更多偏頭痛患者，發(fā)現(xiàn)無(wú)先兆偏頭痛患者的RLS陽(yáng)性率顯著高于正常人，結(jié)果提示RLS可能與無(wú)先兆偏頭痛和先兆偏頭痛均有關(guān)。

關(guān)于偏頭痛與右向左分流量大小的關(guān)系，M.Schwerzmann等發(fā)現(xiàn)[19]，大量RLS在先兆偏頭痛患者中更為多見(jiàn)。另有研究報(bào)道，無(wú)先兆偏頭痛和先兆偏頭痛患者的RLS陽(yáng)性率顯著高于無(wú)偏頭痛者[22]。本研究中發(fā)現(xiàn)先兆偏頭痛和無(wú)先兆偏頭痛患者的大量分流陽(yáng)性率均顯著高于正常人，而小量及中量RLS陽(yáng)性率無(wú)差異。此外還發(fā)現(xiàn)固有型和潛在型RLS的陽(yáng)性率在偏頭痛組和正常組中均無(wú)差異。這些結(jié)果提示，RLS的類型與偏頭痛無(wú)關(guān)，而RLS分流量的大小與偏頭痛相關(guān)。

這些結(jié)果提示，RLS可能參與偏頭痛的發(fā)病機(jī)制。然而，RLS與偏頭痛之間的機(jī)制尚不明確。一種可能的機(jī)制是，一些血管活性物質(zhì)（如5-羥色胺或靜脈微栓子）通過(guò)RLS繞過(guò)肺的過(guò)濾滅活，引起皮質(zhì)擴(kuò)散抑制進(jìn)而引起偏頭痛發(fā)作[23]。另有研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者的腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損，這可能是連接偏頭痛和RLS的潛在機(jī)制[24]。

該多中心研究共納入1100例以上受試者，是目前已知的偏頭痛與RLS方面納入受試者最多的研究，并以正常人作對(duì)照組，分析RLS與偏頭痛的關(guān)系。

本研究同樣有一定的局限性。盡管研究盡量選擇了年齡和性別與偏頭痛組匹配的健康志愿者，但由于采取連續(xù)入組的方式，且健康志愿者主要來(lái)自醫(yī)院的員工和研究生，最終健康組的平均年齡較偏頭痛組年輕。由于各組的平均年齡均在30～40歲，目前為止，尚無(wú)研究證明偏頭痛與性別和年齡相關(guān)，所以年齡造成的偏倚尚在可接受的范圍內(nèi)。c-TCD是非侵入式的、較為安全舒適的檢查，因此我們采用c-TCD檢測(cè)RLS。未來(lái)需要更加深入、細(xì)致的研究，詳細(xì)區(qū)分RLS陽(yáng)性的受試者中PFO和肺動(dòng)靜脈瘺各占多大比例，進(jìn)一步探討PFO封堵術(shù)治療偏頭痛發(fā)作、預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的可能性。

附注

本文由作者翻譯。原文發(fā)表于Celphalalgia：Si-Bo Wang，Kang-Ding Liu，Yi Yang，et al. Prevalence and extent of right-to-left shunt on contrast-enhanced transcranial Doppler in Chinese patients with migraine in a multicentre case-control study[J/OL].Cephalalgia，2017：333102417708203. https：//doi.org/10.1177/0333102417708203

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