賀濤 張利

自提出即引發(fā)討論、十年來爭議不斷的經(jīng)典名方目錄終于要落地。收錄100首方劑的首批目錄將在2018年出臺?！敦斀?jīng)》記者獲悉，目前，中醫(yī)藥管理局正在跟國家食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱“食藥監(jiān)總局”）積極協(xié)調(diào)，推動盡快會同簽發(fā)。

按照先前預(yù)計，第一批經(jīng)典名方目錄在2017年12月就正式發(fā)布。但一位相關(guān)人士透露，還有些問題需要解決。比如藥用植物半夏，漢方里是湯洗炮制，現(xiàn)在藥典里的制法則不同。

到今年7月1日，《中醫(yī)藥法》正式實施一周年，屆時古代經(jīng)典名方目錄要是還沒有出臺，說不過去，上述相關(guān)人士分析稱，現(xiàn)在，兩局的壓力都很大。

一旦經(jīng)典名方目錄確定，藥廠據(jù)此生產(chǎn)制劑，就可以免去成本高且周期長的臨床試驗。支持者認(rèn)為，中藥理應(yīng)擁有自己的審批路徑，簡化流程免做臨床試驗是中藥發(fā)展的重大突破；反對者則認(rèn)為，不少中藥安全隱患頗大，降低臨床試驗要求可能給病患帶來風(fēng)險。

《財經(jīng)》記者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，簡化流程能否成為推動中藥產(chǎn)業(yè)增長的強心劑，還充滿不確定性。

臨床試驗豁免權(quán)激辯

盡管木已成舟，但爭議仍存。

在1月20日舉行的“中藥經(jīng)典名方制劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展之路”論壇上，主辦方特意安排了一場辯論賽，主題是中藥經(jīng)典名方制劑到底該不該免臨床試驗。毫無意外的是，出席會議的眾多中醫(yī)藥業(yè)內(nèi)人士將票投給了正方。

早在2008年出臺的《中藥注冊管理補充規(guī)定》已見端倪，“來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，可僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報生產(chǎn)?！卑四旰?，相同內(nèi)容的條款被寫入《中醫(yī)藥法》。

臨床試驗，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)大廈的基石。任何新藥的研發(fā)，必須通過臨床試驗，確保其療效優(yōu)于現(xiàn)有藥物，且安全性有保障；即使是仿制藥也不能例外，需要通過生物等效性的臨床試驗。

經(jīng)典名方制劑的安全性，監(jiān)管沒有要求臨床試驗，申請方提供通過動物試驗檢驗藥物的安全性即可。在西藥研發(fā)中，動物試驗為前置環(huán)節(jié)，為臨床試驗提供安全支持，但動物試驗不能替代臨床試驗。

湖北省黃石市中心醫(yī)院血液風(fēng)濕科副主任醫(yī)師余向東曾撰文分析，試驗動物與人體對試驗藥物的反應(yīng)有種屬差異，在試驗方法學(xué)和試驗條件的限制上也相差甚遠(yuǎn)。

通常，人類對于藥物的敏感性高于動物，如特異質(zhì)反應(yīng)、過敏反應(yīng)、精神神經(jīng)癥狀等，很難在動物身上觀察到。根據(jù)文獻報道，通過對86篇涉及1.1萬例患者的藥物評價報告統(tǒng)計，在臨床常見的45種不良反應(yīng)中，至少有25種不能通過動物試驗確認(rèn)。

支持方認(rèn)為，經(jīng)典名方用了成百上千年，本身就是在人體上驗證過有效性，積累了無數(shù)的臨床個案，那些效用不對的方劑早被淘汰，因而經(jīng)典名方無需臨床試驗。

反對者則表示，臨床試驗是用科學(xué)方法嚴(yán)密設(shè)計的，需要滿足隨機、雙盲、對照等原則，才能說明問題?！芭R床經(jīng)驗與臨床試驗不同，沒有經(jīng)過嚴(yán)密的設(shè)計，無法得出可靠的結(jié)論，即使使用的時間再長也不能保證結(jié)果是安全有效的?！笨破兆骷曳街圩訉Α敦斀?jīng)》記者分析，例如《本草綱目》中收錄了大量的穢物入藥，“那些也都是千百年的經(jīng)驗，現(xiàn)在誰會相信它們是有效的”？

對經(jīng)典名方的遴選有一條原則：“原則上處方適用范圍不包括急癥、危重癥、傳染病，不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群；但對確有療效的、特色突出的方劑，酌情列入，以適應(yīng)臨床需求?！?/p>

這被反對者解讀為管理者持審慎推進的態(tài)度，對這些經(jīng)典名方的信心并不足。

方舟子認(rèn)為，適用范圍不包括急癥、危重癥、傳染病，說明對這些經(jīng)典名方的有效性是沒有充分把握的，只用來治慢性病、非傳染病，把急癥、危重癥、傳染病留給現(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法去處理；如果是很安全的藥物，沒有理由不讓孕婦、嬰幼兒用。

一位多年從事中藥開發(fā)的公司董事長認(rèn)為，經(jīng)典名方制劑不做臨床試驗，除了可以節(jié)省大量研發(fā)成本，加快上市時間，更深層的原因是臨床試驗很難通過。

現(xiàn)在市場上的中成藥，一部分沒有做過臨床試驗就上市，也有一些做過臨床試驗，但研究并不深入。早在1987年，為了讓中藥走向現(xiàn)代化，中國開始推廣中藥上臨床試驗，陸續(xù)有約1700個中藥保護品種做過臨床試驗。但在中藥說明書中，“毒副作用”“不良反應(yīng)”等項目還是“尚不明確”，說明臨床試驗研究還不夠深入。

迄今，沒有一種中藥通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的認(rèn)證，以處方藥的形式在美國銷售。

藥智網(wǎng)聯(lián)合創(chuàng)始人兼研發(fā)中心總經(jīng)理李天泉認(rèn)為，國內(nèi)的中醫(yī)和西醫(yī)，都對中藥現(xiàn)代化的結(jié)果不滿。西醫(yī)界認(rèn)為中藥和現(xiàn)代藥物的差距太大，缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，標(biāo)準(zhǔn)化程度低；中醫(yī)界認(rèn)為中藥現(xiàn)代化背離了中醫(yī)理論，有些專家甚至講“等中藥現(xiàn)代化了，中醫(yī)也就亡了”。

向漢方藥學(xué)什么

日本的漢方藥，被很多人視為墻內(nèi)開花墻外香的案例。國內(nèi)不乏盛贊漢方藥技術(shù)先進、質(zhì)量優(yōu)異的文章，赴日的中國游客不少會將漢方藥列在購物清單上。

“日本漢方藥占全世界90%市場份額，碾壓中藥”等的流傳說法，令不少中醫(yī)藥界人士扼腕長嘆。不久前，食藥監(jiān)總局一位主管官員在業(yè)內(nèi)的一次交流會上對此進行批駁，“沒有基本的視野，老是自我貶低?！?/p>

實際上，日本漢方藥品種少，所占醫(yī)藥市場份額很小。據(jù)不完全統(tǒng)計，2016年日本漢方藥的整體規(guī)模約82億元人民幣，占日本醫(yī)藥市場的2%左右。

2015年，國內(nèi)的中藥工業(yè)已接近漢方藥市場規(guī)模的100倍，總產(chǎn)值達7866億元，占中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)規(guī)模的28.55%。

漢方藥在日本經(jīng)歷了從傳入到衰亡，再振興，其在漢方藥的管理上，確有值得國內(nèi)中藥界借鑒的地方。

隋唐時期，中國醫(yī)學(xué)隨遣隋使和遣唐使傳入日本，后被稱為漢方醫(yī)學(xué)。明治維新期間，漢方藥于1896年被禁止使用而漸衰。至1975年，日本政府排除眾議，承認(rèn)漢方藥制劑組方的合理性和療效，并頒布《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》，收錄張仲景時代的210個處方，企業(yè)只要遵守《基準(zhǔn)》圈定的范圍，在制備工藝中使用水為溶劑即可免除藥理和臨床研究，直接申請生產(chǎn)許可。企業(yè)也不斷規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化漢方藥的生產(chǎn)工藝，使質(zhì)量得以提高。

目前，漢方藥主要分為一般用漢方制劑和醫(yī)用漢方制劑。其中，一般用漢方制劑不適用于日本的社會保險和國民健康保險，由民眾在各類藥局自行購買使用，相當(dāng)于中國的非處方藥；醫(yī)用漢方制劑則允許在國民健康保險中支付相關(guān)費用，須由醫(yī)生開處方，在醫(yī)院的藥局或調(diào)劑藥局買藥，相當(dāng)于中國的處方藥。

從1991年起，日本厚生勞動省啟動醫(yī)用漢方制劑再評價工作，一些著名經(jīng)典漢方藥也開始補做臨床試驗。不過，這些臨床試驗的規(guī)模和質(zhì)量，與西藥還存在一定差距，高質(zhì)量的試驗還不多。

在中國工程院院士、暨南大學(xué)藥學(xué)院教授姚新生看來，漢方藥的功效及安全性能夠通過臨床試驗的確認(rèn)，是商品化發(fā)展的關(guān)鍵。

中國推行經(jīng)典名方制劑，同時豁免了臨床試驗，與日本對比，還是埋下了一個懸念：有沒有可能實行一段時間后發(fā)現(xiàn)問題，再掉頭回來重新做臨床試驗？

姚新生期待經(jīng)典名方能真正走向國際市場，然而，這必須能被外部世界所理解、接受，并能取得國外藥監(jiān)部門的審查批準(zhǔn)。

經(jīng)典名方，還要應(yīng)對質(zhì)量控制中的一堆難題。如中藥材種植分散、生產(chǎn)方式原始、各個環(huán)節(jié)缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法，采集的藥材質(zhì)量良莠不齊等。在很多業(yè)內(nèi)人士眼中，中藥的藥效正是被這些因素共同給拉下來的。

軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所研究員喬善義曾開展過中藥藥效研究，結(jié)果顯示，國內(nèi)13個廠家生產(chǎn)的小柴胡顆粒與傳統(tǒng)湯劑的化學(xué)成分物質(zhì)組成具有明顯的差異性。不同廠家的產(chǎn)品質(zhì)量差異大；同一廠家不同批次的產(chǎn)品質(zhì)量差異也大。

在日本，津村株式會社占據(jù)了醫(yī)療用漢方藥市場高達84%的份額。它高度依賴從中國進口的中藥材。為了控制漢方藥質(zhì)量，津村在中國設(shè)立分公司，并建立原料質(zhì)量控制體系，可以對生產(chǎn)者進行登記注冊管理，藥用植物的種植、采收加工等，都有標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并且全程可追溯。

目前看，中國的主管部門也會對經(jīng)典名方采取相同的監(jiān)管舉措。食藥監(jiān)總局藥化注冊司中藥處處長王海南稱，“我們要開展資源評估，要做到藥材來源可追溯，藥材基源、產(chǎn)地、產(chǎn)生期都要明確?！?/p>

業(yè)內(nèi)的共識是，中藥指紋圖譜技術(shù)能全面反映中藥內(nèi)在化學(xué)成分的種類與數(shù)量，進而反映中藥質(zhì)量。但在2015年版中國藥典所收錄的618個中藥及飲片品種中，無一真正建立指紋圖譜。

王海南透露，將來有可能率先在經(jīng)典名方里實現(xiàn)特征圖譜集、指紋圖譜集的提交。

門檻降低之后

進入經(jīng)典名方目錄的方劑，能豁免臨床試驗。這對中醫(yī)藥企業(yè)來說，極具吸引力，它意味著研發(fā)投入少、開發(fā)周期短、商業(yè)風(fēng)險小。

種種跡象表明，中醫(yī)藥正進入相對寬松監(jiān)管的時期。除了經(jīng)典名方豁免臨床試驗，中醫(yī)從業(yè)和開設(shè)中醫(yī)院的要求也放寬了，現(xiàn)在中醫(yī)藥專業(yè)學(xué)生不需要攻讀學(xué)位，以傳統(tǒng)學(xué)徒形式學(xué)習(xí)并通過技能測試即可從業(yè)；而開辦中醫(yī)診所也不需要資質(zhì)審查，在當(dāng)?shù)刂嗅t(yī)藥主管部門備案后即可開館行醫(yī)。

形勢向好，中醫(yī)藥企業(yè)的熱情被激發(fā)起來。但還有一些不確定因素，可能會影響經(jīng)典名方制劑的市場前景。

按照規(guī)定，經(jīng)典名方目錄應(yīng)收錄國內(nèi)未上市品種。根據(jù)藥智網(wǎng)的大數(shù)據(jù)分析結(jié)果，首批經(jīng)典名方目錄可能出現(xiàn)了已上市品種情況。李天泉告訴《財經(jīng)》記者，遞交給食藥監(jiān)總局的目錄里，大概有10%已經(jīng)被別人開發(fā)成中成藥。有的不完全重，配方相似；有的藥材比例都一樣。這樣一來，“有可能企業(yè)投入很多錢，最后要調(diào)整目錄”。他在前述中藥經(jīng)典名方制劑論壇上拋出這個情況后，引發(fā)了一些中藥廠商的關(guān)注。

與此同時，也有業(yè)內(nèi)人士不太看好獲得官方背書的經(jīng)典名方目錄。最直接的問題，就是未來市場有多大？

經(jīng)典名方制劑均為處方藥，且限定為中醫(yī)使用，功能主治要按照原方來寫，晦澀難懂。這些條件限制下，很難想象經(jīng)典名方制劑會被大量處方。

在支付端的問題是，醫(yī)保、招標(biāo)等配套政策尚不明確。經(jīng)典名方與同屬中藥類別的飲片、配方顆粒相比，暫時不具備競爭優(yōu)勢——因為后兩者都不受國家公立醫(yī)院全部“取消藥品加成”政策的影響，更不受醫(yī)院藥占比考核的約束。有意開發(fā)經(jīng)典名方的中藥廠商也期待，中藥飲片和配方顆粒都可以由醫(yī)保埋單，經(jīng)典名方也應(yīng)該納入醫(yī)保。

但李天泉認(rèn)為，社保機構(gòu)作為支付方，不選擇未經(jīng)系統(tǒng)臨床試驗驗證的產(chǎn)品是理所當(dāng)然。否則，可能導(dǎo)致大量“神藥”浪費醫(yī)療資源、降低醫(yī)療衛(wèi)生支出的總體效率和科學(xué)性。如果確有符合現(xiàn)代藥物的中藥，經(jīng)過系統(tǒng)的臨床前和臨床研究，就歸入現(xiàn)代天然藥物管理，可以進入醫(yī)保目錄支付。

十多年前，由于審評過于寬松，大量無效藥、同類藥上市，至今貽害未能清除。這樣的歷史，也讓醫(yī)保支付體系格外謹(jǐn)慎。

如果沒有醫(yī)保、健康險來埋單，患者自己承擔(dān)費用的意愿恐怕會很低。

那么，手持飲片、配方顆粒的廠家還有多大意愿去做？更何況，王海南強調(diào)，簡化注冊絕對不等于降低技術(shù)要求，“經(jīng)典名方的簡化注冊、注冊審批一定不能回到十多年前的亂象”。