章欣怡　鄭小薇　吳銳彬　楊夏寅

(汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院眼科，廣東　汕頭　515041)

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)是由視網(wǎng)膜血管病變引起的一種嚴重危害視功能的常見疾病，隨著疾病進展，常出現(xiàn)多種并發(fā)癥。黃斑水腫是RVO最常見的繼發(fā)癥之一，長期黃斑水腫會造成患者視功能下降，嚴重時可導致失明〔1〕。臨床發(fā)現(xiàn)黃斑水腫的嚴重程度與患眼內血管內皮生長因子(VEGF)的表達程度相關，同時發(fā)現(xiàn)抗VEGF在視網(wǎng)膜血管疾病黃斑水腫治療中有較好的療效。目前國內臨床使用的抗VEGF藥物主要為康柏西普和雷珠單抗，康柏西普具有較強的親和力，且作用時間長；雷珠單抗為高親和性抗原相關單克隆抗體片段，可中和VEGF-A受體〔2〕。但關于康柏西普和雷珠單抗治療RVO繼發(fā)黃斑水腫的療效優(yōu)劣尚不明確。本研究旨在探討玻璃腔內注射康柏西普與雷珠單抗治療RVO繼發(fā)黃斑水腫的療效。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2016年5月至2017年5月接受治療的RVO繼發(fā)黃斑水腫患者60例(60患眼)。納入標準：(1)確診符合RVO繼發(fā)黃斑水腫診斷標準〔3〕；(2)非接觸式眼壓計測得眼壓10～21 mmHg；(3)患者年齡>45歲，黃斑水腫病程<60 d。排除標準：(1)既往病史：有玻璃體腔手術史、其他眼部疾病(青光眼，視網(wǎng)膜血管炎等)；(2)注射過抗血管內皮生長因子或激素類藥物；(3)嚴重的全身性疾??；(4)妊娠期及哺乳期婦女。采用雙盲法隨機分為康柏西普組和雷珠單抗組，各30例?？蛋匚髌战M男14例，女16例，共30患眼，年齡48～69歲，平均(56.32±6.87)歲，眼壓10～16 mmHg，平均(13.46±2.21)mmHg，從發(fā)病到該院初診時間5～55 d，平均(39.37±3.34)d。雷珠單抗組男15例，女15例，共30患眼，年齡47～68歲，平均(55.92±5.75)歲，眼壓11～15 mmHg，平均(13.82±2.45)mmHg，從發(fā)病到該院初診時間6～56 d，平均(38.55±3.67)d。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2治療方法玻璃體腔內注射具體操作如下：先沖洗結膜囊，鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，消毒鋪巾，于顳上方角膜緣后進針4 mm垂直由鞏膜處進針至玻璃體腔，康柏西普、雷珠單抗組分別注入康柏西普 (成都康弘生物科技有限公司，國藥準字S20130012，規(guī)格10.0 mg/ml)0.05 ml、雷珠單抗(瑞士Novartis Pharma Stein AG，注冊證號S20170003，規(guī)格10.0 mg/ml)0.05 ml，拔針之后用無菌棉簽按壓創(chuàng)口30 s。術后均抗感染處理，以無菌紗布包扎術眼。兩組每月玻璃體腔各注射1次，連續(xù)注射3個月，隨后的每個月復診，若視力不提高或下降或平均CMT>300 μm，則予以相同抗VEGF藥物治療。

1.3觀察指標

1.3.1療效評估治療6個月后，視網(wǎng)膜出血完全吸收，黃斑水腫消失，無明顯滲漏、新生血管和無灌注區(qū)，判為顯效；視網(wǎng)膜出血部分吸收，血管滲漏減少，無灌注區(qū)面積<5 PD，無新生血管，判為有效；視網(wǎng)膜出血未吸收，血管滲漏無改善或加重，出現(xiàn)新生血管和無灌注區(qū)≥5 PD，判為無效〔4〕。

1.3.2BCVA、CMT的檢測觀察兩組患眼治療前、治療3個月、6個月后的BCVA，采用標準對數(shù)視力表記錄，視力上升2行或下降2行為提高或下降。利用德國Cirrus HD-OCT 4000掃描儀掃描黃斑區(qū)，以黃斑厚度圖分析方式讀取CMT值，即中心凹視網(wǎng)膜內界膜至視網(wǎng)膜色素上皮層表面之間的垂直距離，重復測量3次取平均值。

1.3.3注射次數(shù)根據(jù)患者復診的情況決定是否玻璃體腔再注射，記錄兩組患者初始治療至第6個月玻璃體腔注射次數(shù)。

1.3.4眼部并發(fā)癥治療過程，觀察兩組患者高眼壓、感染性眼內炎、結膜出血、視網(wǎng)膜脫落等眼部并發(fā)癥。

2　結　果

2.1兩組的臨床療效比較康柏西普組總有效率高于雷珠單抗組，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.964，P=0.161)。見表1。

2.2兩組BCVA、CMT比較治療3個月和6個月后兩組BCVA、CMT值均顯著低于治療前(P<0.05)，治療6個月后BCVA、CMT值顯著低于治療3個月后(P<0.05)，各時間點康柏西普組與雷珠單抗組BCVA值比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而康柏西普組治療6個月CMT顯著低于雷珠單抗組(P<0.05)。見表2。

2.3兩組注射次數(shù)比較初始治療至6個月后，康柏西普組、雷珠單抗組注射次數(shù)分別為(3.75±0.27)次、(4.89±0.52)次，康柏西普組注射次數(shù)顯著低于雷珠單抗組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1　兩組臨床療效比較〔n(%),n=30〕

表2　兩組患者的BCVA、CMT比較

與治療前比較：1)P<0.05；與治療3個月比較：2)P<0.05；與雷珠單抗組比較：3)P<0.05

2.4眼部并發(fā)癥在治療過程中兩組均未出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離并發(fā)癥，在玻璃體腔注射1 d后出現(xiàn)3例高眼壓，康柏西普組1例，雷珠單抗組2例，局部滴入降眼壓藥水對癥處理后均恢復正常。5例結膜出血，康柏西普組1例，雷珠單抗組4例，1 w后出血自行吸收后均恢復正常。兩組的眼部并發(fā)癥比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3　討　論

RVO繼發(fā)黃斑水腫嚴重損害患者視力，其發(fā)病機制可能與高齡、糖尿病、高血壓、高血脂、動脈粥樣硬化等全身相關因素有關〔5，6〕，但病理機制尚未明確。研究表明，RVO后，靜脈血管迂曲擴張，血液回流受阻引起毛細血管血壓增加；同時視網(wǎng)膜動脈血流減少，引起組織缺血缺氧，VEGF釋放增加。VEGF有很強的滲透力，可增加血管的通透性，從而使體液滲出增加并積聚在視網(wǎng)膜細胞間隙，造成水腫。同時VEGF可破壞血-視網(wǎng)膜屏障，導致黃斑部水腫、出血等加重〔7〕。研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞眼內VEGF水平增高與黃斑水腫程度相關〔8〕?？筕EGF藥物具有抑制血管內皮增殖分裂、保護血-視網(wǎng)膜屏障、降低毛細血管通透性、緩解黃斑水腫的功效〔9〕。目前國內治療RVO繼發(fā)黃斑水腫的抗VEGF藥物為康柏西普和雷珠單抗。

本研究結果表明，兩種抗VEGF藥物均在改善RVO繼發(fā)黃斑水腫患者視力、降低黃斑厚度方面均有較好的效果?？蛋匚髌蘸屠字閱慰鼓芴禺愋越Y合血管源刺激因子VEGF-A受體，抑制VEGF-A受體活性，減少液體滲出，從而降低黃斑厚度，減輕黃斑水腫，改善視力。治療6個月后康柏西普組的CMT顯著低于雷珠單抗組，說明康柏西普在降低CMT方面的效果優(yōu)于雷珠單抗，與趙晨皓等〔10〕研究結果一致。推測其原因為康柏西普除了結合VEGF-A受體，還可與VEGF-B、VEGF-C受體等結合，而雷珠單抗只與VEGF-A受體結合〔11〕；另外研究表明康柏西普是一種融合蛋白生物類制品，特有一個關鍵部位免疫球蛋白樣區(qū)域4，與血管VEGF有強親和力，并能夠競爭性地抑制血管VEGF與其受體結合，進而抑制VEGF家族激活，便于疾病的治愈，而雷珠單抗是一種單克隆抗體片段，結構簡單，結合血管VEGF受體單一〔10〕。

本研究結果還顯示，玻璃體腔內注射康柏西普藥物在不增加不良反應的情況下可明顯減少注射次數(shù)。研究表明，康柏西普半衰期相對于雷珠單抗較長，康柏西普半衰期為4.2 d，雷珠單抗為2.88 d。雷珠單抗雖然也能夠消退黃斑水腫，但其半衰期短，在玻璃腔內該藥物濃度降低后，黃斑水腫可再次發(fā)生，因此重復注射次數(shù)較多；而康柏西普分子結構與血管內皮因子有更強的親和力和藥代動力學特征，結合后其復合物結構更穩(wěn)定，藥代動力學特征為代謝速率較緩慢，代謝生物周期較長〔12〕。本研究收集病例樣本偏少，康柏西普在療效持續(xù)時間及長遠療效方面仍需探討，并且應用該藥的安全性仍需要大量樣本的臨床研究，可作為下一步研究的方向。

1Lucatto FA，Magalh?es-Junior O，Prazeres MB，etal.Incidence of anterior segment neovascularization during intravitreal treatment for macular edema secondary to central retinal vein occlusion〔J〕.Arq Bras Oftalmol，2017；80(2)：97-103.

2劉姝林，陳有信.抗VEGF藥物治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞并發(fā)黃斑水腫的Meta分析〔J〕.中華實驗眼科雜志，2014；32(1)：56-61.

3劉杰，張曉峰.玻璃體腔注射雷珠單抗治療糖尿病黃斑水腫與視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫的療效對比〔J〕.臨床眼科雜志，2015；23(3)：220-3.

4朱學春，李先鋒，繆丁慧，等.激光光凝術聯(lián)合中藥治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床效果觀察〔J〕.眼科新進展，2014；34(6)：580-2.

5李輝，肖滿意.ETDRS與國際標準視力表在弱視兒童檢查中對比研究〔J〕.中國實用眼科雜志，2014；32(1)：26-31.

6Minami Y，Nagaoka T，Ishibazawa A，etal.Correlation between short-and long-term effects of intravitreal ranibizumab therapy on macular edema after branch retinal vein occlusion：a prospective observational study〔J〕.BMC Ophthalmol，2017；17(1)：90.

7夏松，陳有信.視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的抗VEGF藥物治療進展〔J〕.眼科新進展，2016；36(11)：1093-6.

8陳菲，游志鵬，毛新幫，等.抗VEGF藥物治療糖尿病性黃斑水腫研究進展〔J〕.中國實用眼科雜志，2015；33(3)：220-3.

9朱妍，宋愈，黃黎黎，等.房水中血管內皮生長因子表達水平與黃斑水腫程度的相關性研究〔J〕.臨床眼科雜志，2017；25(2)：137-40.

10趙晨皓，劉慶淮，曹二兵，等.康柏西普與雷珠單抗治療年齡相關性黃斑變性的臨床研究〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2017；17(10)：1889-91，1899.

11Holz FG，Tadayoni R，Beatty S，etal.Multi-country real-life experience of anti-vascular endothelial growth factor therapy for wet age-related macular degeneration〔J〕.Br J Ophthalmol，2015；99(2)：220-6.

12奚翠萍，范寒桂.抗血管內皮生長因子藥物聯(lián)合激光光凝治療糖尿病性黃斑水腫臨床觀察〔J〕.武漢大學學報(醫(yī)學版)，2017；38(5)：794-5，818.