李靈玲，李　卉，肖　準(zhǔn)

(1.四川省婦幼保健院，四川 成都 610031；2. 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院，四川 成都 610041)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期間首次發(fā)生糖代謝異常，其患病率為2%～4.5%[1]。GDM的病理生理基礎(chǔ)與2型糖尿病較為相似，兩種疾病類型均與胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能損傷密切相關(guān)，但目前有關(guān)GDM的具體病因尚未形成確切看法。目前，已有相關(guān)研究報(bào)道成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21)在肥胖、糖尿病等群體中的變化情況[2]，但有關(guān)FGF21在妊娠期正常糖耐量(gestational normal glucose tolerance，GNGT)、妊娠期糖耐量減低(gestational impaired glucose tolerance，GIGT)和GDM孕婦中的研究報(bào)道較為少見。為此，本研究將四川省婦幼保健院220例孕24～28周于本院行50g糖負(fù)荷試驗(yàn)陽性結(jié)果的孕婦作為研究對(duì)象，比較不同糖耐量情況下孕婦的FGF21水平的變化，進(jìn)而探討其與胰島素敏感指數(shù)(Matsuda指數(shù))、胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index，HOMA-IR)和胰島β細(xì)胞功能(insulin-β cell function index，HOMA-β指數(shù))的相關(guān)性，旨在為探討FGF21在GDM患者胰島β細(xì)胞功能的影響及其在疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用提供一定的意義。

1資料與方法

1.1一般資料

將四川省婦幼保健院2016年6月至2017年6月220例孕24～28周于本院行50g糖負(fù)荷試驗(yàn)陽性結(jié)果(服糖后1hPG在7.8mmol/L及以上)的孕婦作為研究對(duì)象，年齡為21～34歲，平均為(26.37±3.06)歲。220例孕婦在7d后均接受75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)，其中空腹血糖為5.8mmol/L，1h為10.6mmol/L，2h為9.2mmol/L，3h為8.1mmol/L[3]。按照其OGTT結(jié)果，分為GNGT 45例為N組(均低于上述值)、GIGT 60例為I組(一項(xiàng)高于上述值)和GDM 115例為D組(至少兩項(xiàng)高于上述值)。排除:孕前多囊卵巢綜合征；孕前患有糖耐量減低(impaired glucose tolerance，IGT)、糖尿病者；伴有急性感染和其他內(nèi)分泌疾病者；伴有嚴(yán)重焦慮、抑郁的患者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且220例孕婦均自愿參與并簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1臨床資料的收集

記錄220例孕婦年齡、孕周、孕次、血壓，并對(duì)其身高和體重進(jìn)行測(cè)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。囑孕婦空腹8h，在次日清晨取其肘靜脈血3mL，進(jìn)行75g OGTT，對(duì)其0h、1h、2h、3h的血糖和胰島素的水平進(jìn)行檢測(cè)。其中，通過葡萄糖氧化酶法進(jìn)行血糖檢測(cè)，免疫熒光法進(jìn)行胰島素檢測(cè)。

1.2.2 FGF21水平的檢測(cè)

抽取220例孕婦空腹靜脈血3mL，在常溫靜置30min；接著，以2 500r/min進(jìn)行離心8～10min，取其血清，在-78℃下進(jìn)行保存待測(cè)。通過酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)三組孕婦血清FGF21的含量進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒由北京百奧森泰生物技術(shù)有限公司提供，并嚴(yán)格根據(jù)說明書指示完成檢測(cè)。記錄三組孕婦HOMA-IR、HOMA-β指數(shù)和Matsuda指數(shù)的水平。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將各組相關(guān)數(shù)據(jù)錄入SPSS 23.0版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，其中計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(χ±S)表示，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，多組組間比較采用單因素方差分析法，而計(jì)數(shù)資料用百分率(%)表示，則用χ2檢驗(yàn)，并通過Pearson相關(guān)性分析FGF21水平與HOMA-IR、HOMA-β指數(shù)和Matsuda指數(shù)的關(guān)系，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，以P<0.05表明差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組孕婦臨床基本情況的比較

三組年齡、孕次和孕周的比較，均無明顯差異(F值分別為0.74、0.19、0.24，均P>0.05)；D組BMI、DBP、SBP及0 hIns均高于N組、I組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分別為7.97、8.24、8.14，均P<0.05)；D組1 hIns、2hIns、3h Ins、0h PG、1h PG、2h PG及3h PG的水平均高于N組、I組，并且I組各指標(biāo)的水平均高于N組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分別為10.45、11.24、9.57、10.39、8.89、9.73、10.59，均P<0.05)，見表1。

表1　　三組孕婦臨床基本情況的比較(χ±S)

(續(xù)表1)

組別　　　　　　　　　　Ins(mU/L)　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　PG(mmol/L)　　　　　　　　　　01230123N組13．09±1．3673．95±12．4658．25±11．3525．73±5．244．49±0．297．23±1．356．21±0．795．09±0．83I組13．02±2．4381．06±9．35?73．06±12．46?39．67±13．54?5．99±0．35?9．25±1．47?8．84±1．25?7．27±1．07?D組19．47±3．95?#95．25±9．24?#82．94±14．25?#52．95±15．36?#6．65±0．29?#12．04±1．52?#10．36±1．77?#8．75±1．32?#F10．4511．249．5710．398．899．7310．598．38P<0．01<0．01<0．01<0．01<0．01<0．01<0．010．01

注：與N組比較，*P<0.05；與I組比較，#P<0.05。

2.2三組血清FGF21水平、HOMA-IR、HOMA-β指數(shù)和Matsuda指數(shù)的比較

血清FGF21的水平和HOMA-IR在D組中的水平均為最高，其次是I組，而在N組中的水平均為最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分別為19.59、12.95，均P<0.05)；HOMA-β指數(shù)和Matsuda指數(shù)在D組中均為最低，其次是I組，而在N組中均為最高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F值分別為9.52、10.55，均P<0.05)，見表2。

表2　　三組血清FGF21水平、HOMA-IR、HOMA-β指數(shù)和Matsuda指數(shù)的比較(χ±S)

注：與N組比較，*P<0.05；與I組比較，#P<0.05。

2.3 FGF21與HOMA-IR、HOMA-β指數(shù)和Matsuda指數(shù)的相關(guān)性

FGF21與HOMA-IR呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系(r=0.32，P<0.05)，其與HOMA-β指數(shù)、Matsuda指數(shù)均呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系(r值分別為-0.28、-0.34，均P<0.05)，見表3。

表3FGF21與HOMA-IR、HOMA-β指數(shù)和Matsuda指數(shù)的相關(guān)性

Table 3Correlation of FGF21 with HOMA-IR, HOMA-β index and Matsuda index

指標(biāo)HOMA?IRHOMA?β指數(shù)Matsuda指數(shù)FGF21---r0．32-0．28-0．34P0．010．02<0．01

3討論

3.1 FGF21的特點(diǎn)及其功能

FGF21作為近幾年被發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子之一，其以脂肪組織及肌肉為來源，主要表達(dá)于胰腺與肝臟中，同時(shí)少量分布于胸腺中。有研究報(bào)道，F(xiàn)GF21具有高效性的特點(diǎn)，可對(duì)機(jī)體糖脂代謝進(jìn)行持續(xù)調(diào)節(jié)，進(jìn)而改善胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島β細(xì)胞功能，并且其不會(huì)導(dǎo)致其他糖尿病治療藥物發(fā)生率較高的并發(fā)癥如低血糖等[4]。此外，已有研究指出，糖尿病動(dòng)物模型長(zhǎng)時(shí)間注射FGF21，可將血糖控制在正常水平，并且可明顯減少血液中的胰島素濃度，進(jìn)而提高機(jī)體對(duì)胰島素的靈敏性[5]。這一研究報(bào)道提示FGF21可能起到改善胰島素抵抗的作用。既往研究指出，F(xiàn)GF21可利用減少2型糖尿病模型小鼠血清TNF-、IL-6及IL-1β的水平，進(jìn)而起到改善2型糖尿病炎癥細(xì)胞因子水平的作用，實(shí)現(xiàn)改善胰島素抵抗的目的[6]，但目前有關(guān)其具體影響機(jī)制的看法尚未明確。FGF21能夠在不依賴胰島素減輕血糖的基礎(chǔ)上，可利用激活細(xì)胞外信號(hào)以對(duì)激酶1/2及Akt信號(hào)途徑進(jìn)行調(diào)節(jié)，對(duì)胰島素分泌進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)而發(fā)揮提高胰島β細(xì)胞功能及其質(zhì)量的作用。

3.2 FGF21、血糖及胰島素水平在孕婦不同糖耐量狀態(tài)下的變化情況

本研究發(fā)現(xiàn)，血清FGF21的水平和HOMA-IR在D組中的水平均為最高，其次是I組，而在N組中的水平均為最低；HOMA-β指數(shù)和Matsuda指數(shù)在D組中均為最低，其次是I組，而在N組中均為最高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示，隨著糖代謝異常的不斷進(jìn)展，使得FGF21被激活轉(zhuǎn)錄的活性不斷提高。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，D組BMI及0h Ins均高于N組、I組；D組中的1h Ins、2h Ins、3h Ins、0h PG、1h PG、2h PG及3h PG的水平均高于N組、I組，并且I組各指標(biāo)的水平均高于N組。結(jié)果提示，隨著糖代謝受損的進(jìn)一步加重，孕婦血糖及胰島素的水平均明顯升高，導(dǎo)致胰島素抵抗出現(xiàn)進(jìn)行性加重，進(jìn)而引起胰島β細(xì)胞功能出現(xiàn)進(jìn)行性減弱。

3.3 FGF21與胰島β細(xì)胞功能的關(guān)系分析

已有研究指出，血液循環(huán)中影響IS的脂肪因子參與GDM的發(fā)病過程，并且部分脂肪因子的改變與孕婦胰島β細(xì)胞功能存在密切聯(lián)系[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21與HOMA-IR呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系(r=0.32，P=0.01)，其與HOMA-β指數(shù)、Matsuda指數(shù)均呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.28、-0.34，均P<0.05)。結(jié)果提示，隨著血清FGF21水平的不斷提高、胰島素抵抗的進(jìn)一步加重，胰島β細(xì)胞功能進(jìn)一步減弱，導(dǎo)致其糖耐量受損不斷加重。分析其原因，可能因胰島β細(xì)胞功能不能進(jìn)行代償，造成總體胰島素分泌量降低，進(jìn)而導(dǎo)致血糖水平的上升。隨著糖代謝異常的進(jìn)一步加重，孕婦血清FGF21的水平逐漸升高。推測(cè)其可能作為機(jī)體的一種保護(hù)性代償機(jī)制，與高瘦素血癥和高胰島素血癥的發(fā)生機(jī)制較為類似[8]。

綜上所述，隨著糖代謝異常的進(jìn)一步加重，孕婦血清FGF21的水平逐漸升高，并且其與HOMA-IR、HOMA-β指數(shù)和Matsuda指數(shù)均存在相關(guān)性，可能與GDM的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

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