柴淑梅, 傅志強, 謝建蕓

(1. 中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所, 上海 200241; 2. 上海實驗動物研究中心, 上海 201203)

東方田鼠(Microtus fortis)屬于哺乳綱, 嚙齒目,倉鼠科, 田鼠亞科, 田鼠屬[1], 主要分布在俄羅斯、朝鮮、蒙古和我國東北、西北、黃河流域、長江流域和浙江、福建等地[2], 是分布地的重要鼠害[3]。我國東方田鼠的指名亞種(M.fortis Btichner, 1889)、長江亞種(M.f.calamorum Thomas, 1902)和福建亞種(M.f.fujianensis Hong, 1981)分類明確，對東北的東方田鼠分類意見不一[4,5]。東方田鼠體形較大，體長在130 mm左右，體重平均為56.29 g，尾巴約為體長的39%，背毛為褐色，腹部一般為灰白色，主要以植物的綠色部分為食[6]。

日本血吸蟲病是我國長江中下游及以南地區(qū)流行的危害嚴(yán)重的人畜共患寄生蟲病。日本血吸蟲是該病病原，可寄生于7個屬41種哺乳動物，不同種類的宿主對日本血吸蟲感染的適宜性不同。1960年代，我國在血吸蟲病疫區(qū)開展了大規(guī)模的動物血吸蟲病調(diào)查工作，在解剖的1萬多只野生東方田鼠體內(nèi)未發(fā)現(xiàn)血吸蟲成蟲和蟲卵，認(rèn)為東方田鼠是日本血吸蟲的非適宜宿主[7]。20世紀(jì)末，有學(xué)者[8,9]開始在實驗室飼養(yǎng)繁殖東方田鼠，經(jīng)過二十多年的飼養(yǎng)繁殖，室內(nèi)飼養(yǎng)的東方田鼠能全年繁殖，并建立了封閉種群。胎仔數(shù)平均為5只，妊娠期為21 d左右，相關(guān)實驗室[10,11]對東方田鼠的血液、生化、遺傳及染色體等數(shù)據(jù)進(jìn)行了測定，為其在醫(yī)學(xué)生物學(xué)方面的應(yīng)用提供了基礎(chǔ)。近年來的研究表明，東方田鼠能作為抗血吸蟲病、糖尿病[12]、卵巢癌[13]、非酒精性脂肪肝[14]等研究的模型動物。

1 東方田鼠在抗日本血吸蟲病中的應(yīng)用

1.1 東方田鼠抗日本血蟲吸蟲病現(xiàn)象及特點

一般而言，日本血吸蟲尾蚴感染哺乳動物宿主后約有10%～70%能發(fā)育為成蟲，并在宿主肝臟形成蟲卵結(jié)節(jié)。然而流行病學(xué)調(diào)查和人工感染試驗均證明東方田鼠對日本血吸蟲感染具有天然抗性，且這種抗性能穩(wěn)定遺傳。朱國正等[15]以野生及實驗室內(nèi)繁殖第二代東方田鼠為對象分別單次和重復(fù)用日本血吸蟲尾蚴攻擊感染，結(jié)果二者對日本血吸蟲感染具有相同的抗性，血吸蟲在兩種不同生活環(huán)境中生長的田鼠體內(nèi)的消亡是相似的。李浩等[16]經(jīng)多次重復(fù)感染試驗證實，來源于血吸蟲疫區(qū)(洞庭湖)和非疫區(qū)(寧夏青銅峽)的東方田鼠均存在抗日本血吸蟲病現(xiàn)象，其抗性是天然的、可遺傳的，不以東方田鼠的地域分布、生活環(huán)境或傳代數(shù)的變化而有所不同。

日本血吸蟲童蟲在東方田鼠體內(nèi)的移行和其他宿主相似，尾蚴經(jīng)皮膚感染東方田鼠，先后移行經(jīng)過皮膚、肺臟、肝臟等器官，但皮膚期、肺期、肝期童蟲的回收率均較低, 最終在肝臟消亡，感染后20 d東方田鼠體內(nèi)未見蟲體[17]。感染日本血吸蟲尾蚴后1～7 d，東方田鼠體內(nèi)蟲體發(fā)育基本正常，7d的蟲體與小鼠體內(nèi)大小上無顯著性差異，但有畸形現(xiàn)象。從第8日起，蟲體的發(fā)育受阻。11 d的蟲體明顯小于同時期KM小鼠體內(nèi)蟲體，其體表皮嵴低平而紊亂，體中部可見細(xì)小的體棘[18,19]; 口吸盤形成空泡，表面結(jié)構(gòu)消失; 腹吸盤肌肉張力減弱; 體表正常棘消失，萎縮，形成空泡; 蟲體細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，無正常細(xì)胞和組織形態(tài)，細(xì)胞崩解[20]。

血吸蟲在東方田鼠體內(nèi)移行過程中，出現(xiàn)了有異于其他宿主的病理現(xiàn)象，童蟲經(jīng)過的器官組織發(fā)生了顯著的炎癥病變。孫軍等[21]研究表明，感染尾蚴后東方田鼠肺部外觀可見有大量出血點，感染后6 d肝臟出現(xiàn)肉眼可見異物性包囊病變; 10 d肺出血現(xiàn)象消失，肝中蟲致病變?nèi)遮厙?yán)重; 20 d肝組織表觀基本恢復(fù)正常。邵國艷等[22,23]進(jìn)行病理組織學(xué)觀察可見，6～10d肺組織出現(xiàn)嚴(yán)重病理損傷，局部有出血點，毛細(xì)血管擴張、管壁增厚，支氣管和血管周圍及管腔內(nèi)有大量炎性細(xì)胞，其中以嗜酸性粒細(xì)胞為主，20 d后開始恢復(fù); 6～20 d肝細(xì)胞空泡變性，肝竇高度擴張，肝間質(zhì)、血管周圍及蟲體周圍均有大量嗜酸性粒細(xì)胞及少量中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤，局部出現(xiàn)灶性肝細(xì)胞壞死，30 d后恢復(fù)正常。王慶林等[18]也觀察到東方田鼠感染日本血吸蟲5 d后肺內(nèi)蟲體周圍有一定量的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，感染11 d后東方田鼠肝內(nèi)蟲體周圍有大量嗜酸性粒細(xì)胞及少量中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等浸潤，并可見一些蟲體變性死亡；而同時期的感染小鼠組織內(nèi)蟲體周圍炎癥反應(yīng)不明顯。

1.2 東方田鼠抗日本血吸蟲機制研究

在體外試驗中東方田鼠血清對血吸蟲具有明顯的殺傷效應(yīng)。劉金明等[24,25]研究表明，東方田鼠血清對日本血吸蟲童蟲的殺傷作用明顯高于KM小鼠血清，東方田鼠巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞黏附童蟲的數(shù)量明顯多于KM小鼠。張新躍等[26]提出野生和室內(nèi)繁殖的東方田鼠血清體外殺傷童蟲作用相似，而且血清和細(xì)胞在殺傷童蟲時表現(xiàn)出一定程度的協(xié)同殺傷作用。蔣守富等[27]將東方田鼠血清尾靜脈注射至小鼠體內(nèi), 可產(chǎn)生36.2%的減蟲率, 54.0%的減卵率, 并且可影響小鼠體內(nèi)血吸蟲的生長發(fā)育，對小鼠肝組織肉芽腫的形成也有一定的抑制作用，說明東方田鼠血清被動轉(zhuǎn)移小鼠可產(chǎn)生抗血吸蟲感染的保護(hù)，但由于血清成分復(fù)雜，其殺傷機制有待進(jìn)一步闡明。Hu等[28,29]比較東方田鼠與大鼠、小鼠感染血吸蟲后免疫差異，檢測到東方田鼠感染血吸蟲后血清白介素(IL)-4、IL-12顯著高于大鼠小鼠，將東方田鼠骨髓轉(zhuǎn)移給C57BL/6小鼠，其淋巴細(xì)胞顯著高于對照組，但是未產(chǎn)生殺傷感染血吸蟲效果。

傅志強等[30-32]采用ELISA方法在未感染血吸蟲的野生和室內(nèi)繁殖東方田鼠血清中均可檢測到抗血吸蟲抗體，其中抗童蟲抗體IgG3水平明顯高于BALB/c和KM小鼠，而抗成蟲和抗蟲卵抗體IgG3水平則無明顯增高; 感染血吸蟲的血清中抗成蟲可溶性抗原的特異性抗體IgG3亞類水平有所升高。鄒艷等[33]用Western blotting法檢測到東方田鼠血清中存在天然抗日本血吸蟲多種蛋白組分的抗體，識別的主要組分存在于肺期和肝期的童蟲蛋白中，并具糖蛋白特性。

張新躍等[34]采用免疫比濁法檢測未感染血吸蟲的東方田鼠血清補體C3、C4含量顯著高于KM小鼠。劉金明等[35]研究指出，滅活補體的東方田鼠陽性、陰性血清的殺傷率與KM小鼠血清樣本無顯著性差異。歐陽理等[36]觀察了東方田鼠全血清、去補體血清、蛋白及小分子血清成分對體外培養(yǎng)童蟲的殺傷，結(jié)果顯示熱滅活去補體血清對童蟲的殺傷率顯著下降。因此推測東方田鼠血清補體在殺傷日本血吸蟲童蟲中起了重要作用。

另外，一些研究揭示東方田鼠血清中某些蛋白組分可能與東方田鼠抗日本血吸蟲作用相關(guān)。成鋼等[37]分析出東方田鼠肝臟和血清中150 ku組分蛋白與其他動物相同組織中相應(yīng)蛋白質(zhì)在表達(dá)量存在顯著差異, 且蛋白質(zhì)表達(dá)豐度高。鄔國軍等[38]從東方田鼠血清分離出58個蛋白組分, 其中6個組分具有明顯的殺傷日本血吸蟲童蟲的活性，童蟲死亡率均在37%以上, 并進(jìn)一步鑒定其中三個為白蛋白。Li 等[39]利用東方田鼠血清白蛋白在體外培養(yǎng)中觀察到46.2%的童蟲死亡率, 在體內(nèi)試驗中誘導(dǎo)了48.1%的減蟲率和43.5%的減卵率; 用FITC-Mf-albumin孵育童蟲結(jié)果顯示熒光素大量富集在童蟲腸管, 且腸道分泌物不能消化東方田鼠血清白蛋白。由此說明,東方田鼠白蛋白在東方田鼠殺傷血吸蟲中可能具有重要作用, 但其殺傷機制有待進(jìn)一步闡明。

1.3 東方田鼠抗血吸蟲相關(guān)基因研究

蔣韋斌等[40-42]進(jìn)行的基因表達(dá)譜芯片研究結(jié)果證實, 與感染血吸蟲的小鼠相反，感染日本血吸蟲的東方田鼠與特異性免疫相關(guān)基因表達(dá)上調(diào), 包括CD74, MHC II, MHC I, C1qa, C8a, Ctss, cgr1, cgr3;同時與非特異性免疫相關(guān)的、有消化和分解作用的酶類基因如溶菌酶和各類組織蛋白酶表達(dá)活躍。Hu等[43,44]完成的對感染血吸蟲后東方田鼠肝臟的轉(zhuǎn)錄組RNAseq結(jié)果顯示，大量與免疫相關(guān)的基因差異表達(dá)，感染2周時免疫基因上調(diào)表達(dá), 3周后表達(dá)量逐漸下降，證明了東方田鼠固有免疫與適應(yīng)性免疫反應(yīng)在殺傷日本血吸蟲過程中起重要作用。邵國艷等[45]研究證明從東方田鼠感染后6 d開始，Lyz、RT1-Db1、Cd74基因在肺和肝內(nèi)表達(dá)均明顯上調(diào)，在20 d后逐漸恢復(fù)，C1qa基因在肺內(nèi)表達(dá)上調(diào)，Thra基因在肺內(nèi)表達(dá)下調(diào)，Igf1基因肝內(nèi)表達(dá)下調(diào)。

韓宏曉等[46]對比東方田鼠與小鼠感染日本血吸蟲10 d后的miRNAs表達(dá)差異表明，東方田鼠在肝臟有12個、脾臟32個、肺臟34個miRNAs表達(dá)不同于小鼠，主要與營養(yǎng)代謝和免疫調(diào)節(jié)相關(guān)，且引發(fā)了重要的信號通路，成為東方田鼠抗日本血吸蟲機制研究的新思路。

1.4 東方田鼠來源日本血吸蟲童蟲的基因和蛋白表達(dá)特異性分析

日本血吸蟲童蟲在不同宿主中, 其基因和蛋白表達(dá)存在差異。彭金彪等[47]指出, 與小鼠來源童蟲相比, 東方田鼠來源童蟲差異表達(dá)基因中有3 293個下調(diào)表達(dá)基因和71個基因為上調(diào)表達(dá)基因, 顯著上調(diào)表達(dá)基因主要與細(xì)胞、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞外組成部分、細(xì)胞組成、酶調(diào)節(jié)活性和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性等相關(guān); 顯著下調(diào)表達(dá)基因主要與代謝過程、催化活性、發(fā)育過程、細(xì)胞進(jìn)程等相關(guān)。在小鼠來源童蟲顯著上調(diào)表達(dá)，東方田鼠來源童蟲顯著下調(diào)表達(dá)的基因中有與生長發(fā)育相關(guān)的甲硫氨酰氨肽酶基因、與胰島素代謝相關(guān)的胰島素分子和胰島素受體蛋白激酶基因、與脂肪酸代謝相關(guān)的脂肪酸去飽和酶、長鏈脂肪酸延伸相關(guān)蛋白、脂肪酸脫氫酶等。

洪煬等[48,49]利用熒光差異凝膠雙向電泳技術(shù)，分析了小鼠、大鼠和東方田鼠來源日本血吸蟲10 d童蟲差異表達(dá)蛋白，一共篩選出41個有注釋信息的差異表達(dá)蛋白，其中53%的差異蛋白與蛋白代謝相關(guān)，23%的差異蛋白與RNA代謝相關(guān)，其余與糖類代謝途徑、核酸代謝途徑和細(xì)胞骨架蛋白有關(guān)。進(jìn)一步用感染、未感染的小鼠和東方田鼠血清作為探針鑒定出116個具有免疫原性的蛋白，質(zhì)譜分析證實這些蛋白主要參與構(gòu)成細(xì)胞骨架、營養(yǎng)代謝、應(yīng)激反應(yīng)等。注釋分析得出，這些差異表達(dá)的蛋白主要包括蛋白質(zhì)代謝、碳水化合物代謝、核(糖核)苷酸代謝過程及轉(zhuǎn)錄和翻譯類、應(yīng)急相關(guān)蛋白類以及細(xì)胞骨架蛋白等5大類。一些蛋白質(zhì)代謝類、核(糖核)苷酸代謝、細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白在東方田鼠來源的蟲體呈下調(diào)表達(dá)，它們的下調(diào)表達(dá)可能與日本血吸蟲在東方田鼠中生長發(fā)育受阻等相關(guān);而一些應(yīng)急蛋白、與蛋白酶解等相關(guān)的分子在東方田鼠來源的蟲體則呈上調(diào)表達(dá)，可能與蟲體細(xì)胞的損傷應(yīng)急等相關(guān)。

1.5 東方田鼠在抗血吸蟲病防控技術(shù)研究中的應(yīng)用

日本血吸蟲病人獸共患，危害嚴(yán)重，是我國最重要的公共衛(wèi)生問題之一，與艾滋病、結(jié)核、肝炎一起被列為優(yōu)先防治的重大傳染病。目前該病的防治技術(shù)單一，沒有預(yù)防疫苗等長效方法。利用東方田鼠模型有可能篩選到抗血吸蟲病抗性基因或有潛力的疫苗候選抗原分子，為血吸蟲病防控技術(shù)研究提供新途徑。

有研究者[50-52]利用東方田鼠骨髓基因表達(dá)文庫鑒定到一些日本血吸蟲抗感染相關(guān)基因如: Mf-KPNA2、E77.43、 gC14.75基因, 其表達(dá)產(chǎn)物在體外實驗中能部分殺傷日本血吸蟲童蟲, 構(gòu)建的相關(guān)重組病毒免疫小鼠可誘導(dǎo)產(chǎn)生39%～76%的減蟲率或減卵率, 具有明顯的預(yù)防保護(hù)效果。也有研究者[53,54]結(jié)合東方田鼠抗病模型和免疫蛋白質(zhì)組學(xué)及差異蛋白技術(shù)篩選到日本血吸蟲Hsp40、蛋白酶體α2、α5亞基基因(SjPSMA2、SjPSMA5)、硫氧還原蛋白過氧化物酶2基因(SjTPx-2)、甲硫氨酸氨肽酶2基因(SjMAP2)、親環(huán)素A基因等分子, 利用基因工程技術(shù)制備的重組蛋白具有較高的抗原性和免疫原性，在小鼠血吸蟲病模型中可誘導(dǎo)產(chǎn)生顯著的免疫保護(hù)效果, 減蟲率或減卵率在20%～50%, 同時誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生了明顯的體液免疫和細(xì)胞免疫?？梢? 這些分子是具有研發(fā)潛力的血吸蟲疫苗候選抗原分子。

2 東方田鼠在其他疾病模型中應(yīng)用

2.1 東方田鼠糖尿病模型

俞遠(yuǎn)京等[12]用常規(guī)劑量的鏈脲菌素(50 mg/kg體質(zhì)量)在封閉群東方田鼠出誘發(fā)出糖尿病模型，其表現(xiàn)為血糖增高，顯微鏡下可見胰島毛細(xì)血管擴張、充血、胰島細(xì)胞減少，胰島可見以淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤，胰島β細(xì)胞空泡變性；少數(shù)模型東方田鼠P53基因表達(dá)呈陽性。初步證實東方田鼠可誘發(fā)糖尿病模型。

2.2 東方田鼠卵巢癌模型

俞遠(yuǎn)京等[13,55]在對東方田鼠進(jìn)行實驗動物化過程中觀察到，東方田鼠封閉群中成年雌性個體卵巢癌的自然發(fā)生率在4%以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他動物?；疾∈蟾骨豢梢姶罅扛顾?、卵巢腫大、卵巢表面形成突起、有大小不一的顆粒，切面常為多房, 呈灰白色，內(nèi)壁布滿細(xì)小乳頭，質(zhì)脆，易脫落。轉(zhuǎn)移病變主要集中在腸系膜淋巴結(jié)、胃、肝、甲狀腺組織等處。HE組織切片可見上皮細(xì)胞增生極為活躍, 排列失去極性，細(xì)胞及胞核大小形態(tài)不一，分裂相多見，可以診斷為上皮性卵巢癌，多為高分化和中分化卵巢癌。HSP27、HSP70和HSP90在癌細(xì)胞中的表達(dá)率分別為: 100%, 100%, 62.5%。東方田鼠上皮性卵巢癌與人類的上皮性卵巢癌非常相似，可以作為卵巢癌動物模型。

2.3 東方田鼠脂肪肝模型

在對東方田鼠的飼養(yǎng)過程中可見部分東方田鼠肝臟發(fā)生脂肪病變, 楊玉琴等[14]用加質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%豬油、0.5%膽固醇和0.1%膽鹽的高脂飼料飼喂東方田鼠于6周時肝臟出現(xiàn)了典型的脂肪肝特征，肝重和肝指數(shù)都明顯升高，血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，低密度脂蛋白等肝功能指標(biāo)都明顯升高，高密度脂蛋白甘油三酯明顯降低。顯微鏡檢查觀察到模型組田鼠肝細(xì)胞逐漸呈現(xiàn)彌漫性脂肪變性，6周時大范圍出現(xiàn)脂滴，8周時肝內(nèi)出現(xiàn)彌漫性大脂肪滴，12周后出現(xiàn)炎細(xì)胞的浸潤。與大鼠非酒精性脂肪肝模型一般普通基礎(chǔ)飼料基礎(chǔ)上再加上2%膽固醇、5%～10%豬油的配方相比，東方田鼠脂肪肝模型所用飼料脂肪含量較低，模型較容易建立，在6周就出現(xiàn)了明顯的脂肪肝病變; 東方田鼠脂肪肝模型未出現(xiàn)明顯的纖維化，血清指標(biāo)中堿性磷酸酶也無顯著差異，其血清甘油三酯在造模前期增高，而隨后卻明顯降低。此模型的建立為研究非酒精性脂肪肝的發(fā)病機制和藥物干預(yù)提供新的模型。

3 展望

東方田鼠具有天然抗日本血吸蟲病現(xiàn)象，對其機制研究一直受到寄生蟲研究者的重視，但由于機體免疫機制相對復(fù)雜，并且其抗性機制可能有其他生理生化因素，對該機制的闡明還需更多更深入的研究工作。第一, 將東方田鼠實驗動物化，建立封閉群，開發(fā)成為抗日本血吸蟲病的動物模型, 為抗病機制研究和日木血吸蟲病防控技術(shù)研發(fā)提供標(biāo)準(zhǔn)的實驗動物; 第二, 開展東方田鼠基因組和轉(zhuǎn)錄組研究，獲得東方田鼠的基因組序列圖譜及全面的基因功能注釋，可全面分析東方田鼠在抗血吸蟲病過程中的基因水平和轉(zhuǎn)錄水平的分子事件，為抗性機制研究提供全面的基礎(chǔ)信息; 第三，應(yīng)用分子生物學(xué)和免疫學(xué)等領(lǐng)域的最新研究技術(shù)和方法，深入探討東方田鼠補體、血清蛋白、細(xì)胞等在抗血吸蟲病中的作用，深入分析東方田鼠感染血吸蟲過程中的特異病理現(xiàn)象, 以期進(jìn)一步解析其抗病機制，為血吸蟲病防控技術(shù)研究提供新思路。同時開展東方田鼠在其他生物領(lǐng)域包括在糖尿病、脂肪肝、卵巢癌等的研究，為拓展東方田鼠的應(yīng)用提供基礎(chǔ)。

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