鈔曉培，譚先杰

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

縱隔子宮與妊娠結(jié)局的關(guān)系

一、子宮縱隔影響妊娠結(jié)局的機(jī)制

縱隔子宮是子宮畸形中最常見的，發(fā)生率為35%[1]。2013年6月歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)(ESHRE)及歐洲婦科內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(ESGE)分類[2]中將縱隔子宮分為：部分縱隔子宮和完全縱隔子宮。

子宮縱隔內(nèi)膜腺體數(shù)目少于子宮內(nèi)膜或與子宮內(nèi)膜增殖不同步?？v隔內(nèi)膜雌、孕激素受體陽(yáng)性表達(dá)水平低于子宮內(nèi)膜；縱隔基底部和中部平滑肌面密度高于子宮肌層，膠原纖維面密度低于子宮肌層；縱隔尖部和中部小動(dòng)脈分布少于子宮肌層。不孕患者縱隔內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞排列紊亂、纖毛稀疏斷離，無(wú)頂漿分泌。所以受精卵著床于該處時(shí)常因血供不足而影響胚胎發(fā)育，加之宮腔形態(tài)異常、對(duì)稱性改變，也易造成不孕、反復(fù)流產(chǎn)、早產(chǎn)及胎位異常等情況。

二、子宮縱隔對(duì)妊娠的影響

縱隔子宮的胚胎存活率很低，約為5%～27%，不孕率很高，高達(dá)36%，自然流產(chǎn)率甚至高達(dá)60%以上[3]。

在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中，縱隔子宮是最常見的子宮畸形，其所致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)高達(dá)86%[4]。不完全子宮縱隔患者，不僅有較高的流產(chǎn)率，而且患者常在孕早期就會(huì)出現(xiàn)胚胎停育，甚至出現(xiàn)胎兒畸形等。Ozgur等[5]的研究結(jié)果表明子宮縱隔患者單胎妊娠與正常對(duì)照組相似，大多數(shù)妊娠丟失發(fā)生在第7～21周(早孕期的中、后期，中孕期的早期,86.8%～87.5%)。然而子宮縱隔患者雙胎妊娠的妊娠丟失大多發(fā)生在第22～26周(中孕晚期，33.3%)。

晚孕期，由于子宮不完全縱隔導(dǎo)致宮腔容積較小，阻礙胎兒在宮腔內(nèi)的旋轉(zhuǎn)，可造成胎兒胎位異常增多[6]及早產(chǎn)率增加[7]。

三、子宮縱隔長(zhǎng)度對(duì)妊娠的影響

子宮隔膜的長(zhǎng)度也在一定程度上影響妊娠率。Shokeir等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，子宮縱隔患者宮腔鏡子宮縱隔切除術(shù)后，子宮隔膜長(zhǎng)度大于宮腔長(zhǎng)度一半(≥2.5～3 cm)的患者比隔膜長(zhǎng)度小于宮腔深度一半(<2.5～3 cm)的患者有較高的妊娠率，前者為66.7%，后者為42.8%。

子宮隔膜的長(zhǎng)度不僅對(duì)妊娠率有潛在的影響，而且也影響流產(chǎn)率。一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了隔膜長(zhǎng)度對(duì)流產(chǎn)的影響，將子宮隔膜>1.5 cm、1.3～1.5 cm的患者與對(duì)照組比較，結(jié)果顯示有子宮隔膜者有著更高的流產(chǎn)率[9]。而兩組有子宮隔膜患者進(jìn)行了宮腔鏡子宮縱隔切除術(shù)后，二者流產(chǎn)率與對(duì)照組相近，且兩組有子宮隔膜患者之間流產(chǎn)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此子宮縱隔患者不論縱隔長(zhǎng)度如何均有較高流產(chǎn)率。

子宮縱隔的治療指征及治療方法

一、治療指征

盡管宮腔鏡手術(shù)的簡(jiǎn)單化、術(shù)中術(shù)后發(fā)病率的最小化，但是不孕是否是子宮縱隔切除術(shù)的適應(yīng)癥仍然存在相當(dāng)大的爭(zhēng)議。文獻(xiàn)中針對(duì)不孕婦女進(jìn)行的子宮縱隔切除術(shù)，術(shù)后自然妊娠率從29%到71%不等。有報(bào)道[10]提出，在兩次自然流產(chǎn)后，仍未明確導(dǎo)致流產(chǎn)原因的，子宮縱隔切除術(shù)是可接受的治療選擇。但Shokeir等[8]認(rèn)為對(duì)于子宮縱隔長(zhǎng)度超過(guò)宮腔一半的患者，即使沒有癥狀，也應(yīng)該積極進(jìn)行子宮縱隔切除，而不應(yīng)該等待不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。多項(xiàng)證據(jù)表明，即使子宮縱隔再小也不能視為是無(wú)害的子宮畸形，其與較大子宮縱隔所致的不良妊娠結(jié)局相似[11-12]。Cohen等[12]的結(jié)果以及文獻(xiàn)的報(bào)道也都表明子宮縱隔是導(dǎo)致自然流產(chǎn)的重要危險(xiǎn)因素，應(yīng)該在計(jì)劃妊娠前通過(guò)宮腔鏡切除。對(duì)于有生育問(wèn)題并打算做體外受精(IVF)或卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)的婦女尤為重要。

綜上可知，子宮縱隔不論大小，均應(yīng)進(jìn)行宮腔鏡手術(shù)[13-14]，子宮縱隔切除術(shù)不僅適用于有癥狀的患者，對(duì)于無(wú)癥狀患者也可作為一種預(yù)防方法以改善成功妊娠的幾率[15]。

但最新的研究指出，雖然目前世界范圍內(nèi)對(duì)孕齡期縱隔子宮的患者積極進(jìn)行宮腔鏡手術(shù)，但是暫無(wú)證據(jù)支持該類患者積極進(jìn)行手術(shù)治療，尚需進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證[16]。且女性生殖器官畸形診治的中國(guó)專家共識(shí)也指出既往無(wú)不良孕產(chǎn)史的縱隔子宮患者可先試孕。有生育要求及有不孕、不良產(chǎn)史者，可在腹腔鏡或 B 超監(jiān)測(cè)下行宮腔鏡子宮縱隔切除術(shù)[17]。

二、治療方法

隨著微創(chuàng)技術(shù)的到來(lái)，過(guò)去治療縱隔子宮常采用的開腹子宮縱隔切除術(shù)已遭摒棄。縱隔子宮隔膜治療存在多種方式，但沒有一種方式有充分的證據(jù)證明其為最佳的選擇[18]。目前認(rèn)為宮腔鏡子宮縱隔切除術(shù)(TCRS)是最有效的整形修復(fù)方法，臨床上已廣泛認(rèn)可和使用。宮腔鏡TCRS的原理就是通過(guò)手術(shù)手段切除縱隔，清除不適合種植胚胎的部位，擴(kuò)大子宮腔，以改善妊娠環(huán)境，實(shí)現(xiàn)成功妊娠。超聲監(jiān)測(cè)下宮腔鏡TCRS是目前治療縱隔子宮的較好手段，且此法有很多益處：手術(shù)及住院時(shí)間短，因未進(jìn)腹腔，因此沒有術(shù)后盆腔粘連的風(fēng)險(xiǎn)。

宮腔鏡手術(shù)可使用單極或雙極電切環(huán)。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明使用等滲鹽水作為膨?qū)m介質(zhì)進(jìn)行宮腔鏡手術(shù)時(shí)，使用雙極電切術(shù)要比單極電切術(shù)有著更高的安全性及有效性[15]。

為了在手術(shù)時(shí)減少出血以及解決手術(shù)后粘連的問(wèn)題，應(yīng)用微型剪刀、激光、電切刀等，將幫助子宮矯形手術(shù)更快、更有效、更安全地發(fā)展。

三、術(shù)后干預(yù)

20世紀(jì)80年代，建議子宮縱隔患者術(shù)后放置宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)借助其屏障支撐作用，合并使用激素替代治療(HRT)，將有助于子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)，減少宮腔粘連。

經(jīng)過(guò)多年探索，依舊認(rèn)為對(duì)于子宮發(fā)育不良、完全子宮縱隔及宮腔重度粘連患者術(shù)后預(yù)防性使用IUD及人工周期有助于預(yù)防術(shù)后粘連的發(fā)生[19]。但近來(lái)有研究[20-21]認(rèn)為無(wú)需放置IUD，或雌激素或者兩者同時(shí)使用來(lái)防止宮腔粘連以便于妊娠，因?yàn)橄嚓P(guān)研究顯示，縱隔切除后，宮底的子宮肌層平滑肌纖維逐漸收縮，宮底創(chuàng)口迅速縮小，切口附近內(nèi)膜在一個(gè)月經(jīng)周期末即可完成上皮化，嚴(yán)重粘連基本不會(huì)發(fā)生，有發(fā)生也是輕微粘連?？傊?，宮腔鏡TCRS后是否應(yīng)用HRT或放置IUD學(xué)屆尚無(wú)共識(shí)，需要進(jìn)一步探討。

子宮縱隔治療后的妊娠結(jié)局

一、子宮縱隔治療后的妊娠結(jié)局

宮腔鏡TCRS所致的局部?jī)?nèi)膜損傷能“滯后”子宮內(nèi)膜的發(fā)育(“后發(fā)育假說(shuō)”)，使之與胚胎發(fā)育同步并增加子宮內(nèi)膜容受性而增加著床率[22]，未經(jīng)治療的子宮縱隔妊娠結(jié)局較差，其足月分娩率僅40%。宮腔鏡治療可以重建正常的宮腔形態(tài)，使得足月分娩率達(dá)75%，活產(chǎn)率達(dá)85%。宮腔鏡治療后妊娠結(jié)局改善的具體機(jī)制并不明確，可能有：促進(jìn)胚胎植入相關(guān)基因的表達(dá)[23-24]；增加子宮內(nèi)膜血流，促進(jìn)子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈生成和子宮內(nèi)膜血管生成，促進(jìn)上皮和基質(zhì)細(xì)胞增生和分化，調(diào)節(jié)毛細(xì)血管舒縮活動(dòng)；促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞水腫、子宮內(nèi)膜蛻膜化，上皮細(xì)胞腔微絨毛等的發(fā)育；局部炎癥反應(yīng)內(nèi)膜損傷后介導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的釋放以及“后發(fā)育學(xué)說(shuō)”。

Homer等[25]回顧了多項(xiàng)研究比較了縱隔子宮經(jīng)過(guò)手術(shù)治療及縱隔子宮沒有進(jìn)行治療的妊娠結(jié)局。使用Meta分析進(jìn)行計(jì)算，未經(jīng)手術(shù)治療組平均流產(chǎn)率或妊娠丟失率達(dá)88%，足月產(chǎn)率只有3%。而經(jīng)過(guò)手術(shù)治療組的妊娠丟失率為14%，足月產(chǎn)率增至80%，這表明經(jīng)過(guò)手術(shù)后患者的妊娠結(jié)局明顯改善。

多項(xiàng)前瞻性實(shí)驗(yàn)[8，25]歸納出宮腔鏡TCRS術(shù)后的活產(chǎn)率達(dá)30%～54%不等，顯著高于術(shù)前。一項(xiàng)大型前瞻性研究也肯定了宮腔鏡TCRS使妊娠丟失率從87.5%降至44.4%，并且推薦子宮成形術(shù)作為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的治療選擇。盡管宮腔鏡子宮成形術(shù)似乎改善了妊娠，但是對(duì)于原發(fā)不孕合并子宮縱隔的患者進(jìn)行手術(shù)矯治依舊存在爭(zhēng)議[26]。

因此，無(wú)論縱隔的大小，有子宮縱隔并且不孕的患者宮腔鏡TCRS術(shù)后的妊娠結(jié)局得到顯著的改善，并且不受手術(shù)前產(chǎn)科史的影響[27]。而且，患者宮腔鏡術(shù)后15個(gè)月內(nèi)自然妊娠的幾率最高[28]。

二、子宮縱隔治療后的殘余縱隔

考慮到一些婦女在首次子宮成形術(shù)后存在殘留的隔膜。有學(xué)者[4]對(duì)殘留的隔膜是否影響生育進(jìn)行了研究。首次宮腔鏡TCRS術(shù)后，>1 cm的殘余隔膜，進(jìn)行了進(jìn)一步的切除。對(duì)于殘余隔膜≤1 cm的患者，如果24個(gè)月后仍未妊娠，則需第二次宮腔鏡TCRS，以移除殘存的子宮隔膜。后者進(jìn)行二次宮腔鏡術(shù)后的妊娠率并未明顯改善。因此對(duì)于TCRS后殘余縱隔≤1 cm的患者不需要進(jìn)行二次宮腔鏡手術(shù)。

很難理解為何≤1 cm的子宮縱隔不像不完全子宮縱隔那樣明顯地影響妊娠結(jié)局。Prior等[29]認(rèn)為這種殘留的子宮縱隔類似于弓形子宮，可以看做是子宮形態(tài)的一種正常變異，并不對(duì)妊娠結(jié)局有所影響。實(shí)際上，手術(shù)后殘留子宮縱隔≤1 cm的患者和子宮縱隔完全切除組的妊娠結(jié)局并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

因此，首次宮腔鏡成形術(shù)后，≤1 cm的殘余隔膜不需要進(jìn)行二次手術(shù)。

三、子宮縱隔治療后輔助生殖技術(shù)

對(duì)未進(jìn)行子宮畸形治療的不孕婦女和不明原因原發(fā)不孕的婦女進(jìn)行輔助生殖技術(shù)，前者的著床率和妊娠率明顯低于后者[30]，且自然流產(chǎn)率更高。當(dāng)患者進(jìn)行了宮腔鏡TCRS術(shù)后，輔助生殖技術(shù)后的著床率、妊娠率及自然流產(chǎn)率同不明原因不孕婦女相比無(wú)差異。

與有正常子宮的女性相比，在進(jìn)行宮腔鏡子宮成形術(shù)前，較大或較小子宮縱隔的婦女在IVF/ICSI后妊娠的流產(chǎn)率均較高，OR值分別為25和12。手術(shù)之后，其流產(chǎn)率降低，并且與正常子宮婦女IVF/ICSI后妊娠的流產(chǎn)率相似[9，31]。

無(wú)論子宮縱隔的大小，在手術(shù)之前縱隔患者進(jìn)行輔助生殖后的流產(chǎn)率遠(yuǎn)高于正常對(duì)照組(80% vs. 20%)[9]，活產(chǎn)率低于正常對(duì)照組(20% vs.74%～83%)[12]。而進(jìn)行宮腔鏡TCRS再行輔助生殖，縱隔患者的流產(chǎn)率降至與無(wú)子宮縱隔正常對(duì)照組相同水平，活產(chǎn)率也與正常對(duì)照組相似。子宮縱隔患者宮腔鏡TCRS術(shù)后，進(jìn)行輔助生殖后獲得單胎妊娠的活產(chǎn)率(85.3%)與平均活產(chǎn)孕周(37.3周)比對(duì)照組低，但是并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

總 結(jié)

宮腔鏡TCRS是目前治療縱隔子宮的最佳方法，具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，可明顯改善有不良妊娠史患者的生殖預(yù)后，術(shù)后放置IUD并聯(lián)合HRT治療，有助于預(yù)防宮腔粘連、修復(fù)子宮內(nèi)膜。對(duì)于有不孕病史的子宮縱隔患者，應(yīng)行宮腔鏡TCRS，因?yàn)檫@是一個(gè)安全可靠并且有效的治療方式，可以顯著提高患者的妊娠率。

患者進(jìn)行輔助生殖技術(shù)之前常規(guī)利用宮腔鏡進(jìn)行子宮縱隔的篩查，因?yàn)檫@樣可以達(dá)到高達(dá)95%的診斷準(zhǔn)確率。雖然中國(guó)專家共識(shí)指出既往無(wú)不良孕產(chǎn)史的縱隔子宮患者可先試孕。有生育要求及有不孕、不良產(chǎn)史者，可行宮腔鏡TCRS，但目前仍傾向于對(duì)診斷為子宮縱隔患者進(jìn)行預(yù)防性宮腔鏡TCRS，而不應(yīng)等待不良妊娠結(jié)局的出現(xiàn)再行處理。雖然這項(xiàng)手術(shù)不能糾正子宮的各個(gè)方面缺陷，但是手術(shù)可以增加胚胎著床率，同時(shí)減少因流產(chǎn)和早產(chǎn)所致的妊娠丟失風(fēng)險(xiǎn)。