徐 堯
(滁州城市職業(yè)學(xué)院,安徽 滁州 239000)
6-氟-4-色滿酮-2-甲酸是6-取代-4-色滿酮-2-甲酸的一種衍生物,它具有生理和藥理活性,因此,對其制備的研究具有很重要的價(jià)值。6-氟-4-色滿酮-2-甲酸是一種合成和開發(fā)藥物的重要中間體,也可以作為一些含氟苯并吡喃類化合物的中間體,在藥物合成的工藝中占據(jù)很重要的地位。
酚類物質(zhì)與酸酐的酯化反應(yīng)所用的催化劑有堿性和酸性兩類[1],對氟苯酚與順丁烯二酸酐發(fā)生酚酯化反應(yīng)時(shí),可以先讓氟苯酚和氫氧化鈉作用形成鈉鹽,目的是增加其親核性,再選擇室溫條件下,與順丁烯二酸酐發(fā)生反應(yīng),同時(shí),氫氧化鈉還起催化作用[2]。
1.1.1 反應(yīng)原理
此合成法的反應(yīng)原理如圖1所示。
圖1 對氟苯酚與順丁烯二酸酐酚酯化
1.1.2 操作流程
(1)稱量對氟苯酚2.35 g,并用1 mol/L 25 mL的氫氧化鈉溶液將其溶解。
(2)稱量順丁烯二酸酐1.18 g,加入上述混合液中,攪拌使其全部溶解,再繼續(xù)攪拌反應(yīng)1 h。
(3)將上述反應(yīng)后的液體倒入鹽酸與冰的混合體系中,再過濾、水洗、干燥,可得產(chǎn)品1.76 g,計(jì)算產(chǎn)率約為70.0%。
在工業(yè)生產(chǎn)中,羧基酯化多采用無機(jī)酸作催化劑[3],酯化率較高,但存在因濃硫酸的強(qiáng)氧化性導(dǎo)致:生產(chǎn)設(shè)備易腐蝕、有機(jī)物易失水、碳化、反應(yīng)后處理繁瑣等缺點(diǎn)[4]。對3-(4-氟-苯基)-3-氧代-2-丁烯酸進(jìn)行羧基酯化時(shí),可以選擇對甲苯磺酸作為催化劑,因?yàn)橛袡C(jī)酸能夠與有機(jī)相更好地相溶,能促進(jìn)反應(yīng)向著正相進(jìn)行,讓酯化達(dá)到更好的效果。
1.2.1 反應(yīng)原理
此合成法的反應(yīng)原理如圖2所示。
圖2 3-(4-氟-苯基)-3-氧代-2-丁烯酸的羧基酯化
1.2.2 操作流程
(1)在圓底二頸瓶中分別加入:5.88 g的3-(4-氟-苯基)-3-氧代-2-丁烯酸,0.24 g對苯二酚,7.6 g對甲苯磺酸,30 mL苯和10 mL無水乙醇。再安裝一油水分離裝置,用氮?dú)庾霰Wo(hù),在90 ℃的溫度條件下,進(jìn)行油浴加熱,回流攪拌反應(yīng)8 h。
(2)將反應(yīng)液進(jìn)行減壓蒸餾除去苯,再加入10 mL乙酸乙酯,并用飽和碳酸氫鈉溶液進(jìn)行中和、洗滌3次。
(3)將洗滌之后的反應(yīng)液,先用飽和氯化鈉水溶液洗至中性,再用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥,之后減壓蒸餾除去乙酸乙酯,將得到的桔黃色油狀物再經(jīng)減壓蒸餾,可獲產(chǎn)物5.39 g,計(jì)算得出產(chǎn)率為81.0%。
酚酯在Lewis酸或者Bronsted酸催化下[5]可以發(fā)生Fries重排反應(yīng)。酚酯發(fā)生酰基重排之后,可以形成鄰、對位羥基芳酮,這為合成芳基酮提供了方法[6]。3-(4-氟-苯基)-3-氧代-2-丁烯酸酯的Fries重排就是在氯化鋁催化的條件下反應(yīng)的[7]。
1.3.1 反應(yīng)原理
此合成法的反應(yīng)原理如圖3所示。
圖3 3-(4-氟-苯基)-3-氧代-2-丁烯酸酯Fries重排
1.3.2 操作流程
(1)在100 mL燒瓶中先加入20 mL硝基苯,再迅速加入4.01 g無水氯化鋁,并攪拌溶解,待溫度降至室溫。慢攪拌,慢滴加3.57 g的3-(4-氟-苯基)-3-氧代-2-丁烯酸酯。再緩慢將溫度升至110 ℃,回流、攪拌反應(yīng)6 h。
(2)對反應(yīng)之后的混合液中緩緩滴加40 mL 1 mol/L鹽酸水溶液,慢攪拌至固體全部溶解。用分液漏斗將反應(yīng)液分層:用10 mL無水乙醚對水層萃取,再與有機(jī)層混合。將混合之后的有機(jī)層用10%氫氧化鈉溶液提取數(shù)次。
(3)再進(jìn)行分液,用10 mL無水乙醚萃取分液后水層。將水層中殘留的乙醚蒸去后,在冰浴下用濃鹽酸調(diào)整至酸性,經(jīng)過濾、干燥,可得黃色固體1.92 g,計(jì)算產(chǎn)率為61.4%。
Michael加成反應(yīng)是一個(gè)親電的共軛體系(受體)和一個(gè)親核碳負(fù)離子(給體)進(jìn)行共軛加成的反應(yīng)。Michael加成在有機(jī)合成中應(yīng)用較廣泛。3-(4-氟-2-羥基苯基)-3-氧代-2-丁烯酸環(huán)合反應(yīng)是以碳酸氫鈉溶液做催化劑,在羧基α-位碳原子發(fā)生1,4-Michael加成,環(huán)合得到產(chǎn)物[8]。
1.4.1 反應(yīng)原理
此合成法的反應(yīng)原理如圖4所示。
圖4 3-(4-氟-2-羥基苯基)-3-氧代-2-丁烯酸環(huán)化
1.4.2 操作流程
(1)在100 mL的圓底燒瓶中先加入2.1 g 3-(4-氟-2-羥基苯基)-3-氧代-2-丁烯酸,再加入50 mL10%的碳酸氫鈉溶液將其溶解。
(2)邊攪拌邊加熱至90 ℃,回流反應(yīng)15 min,待冷卻后,緩慢加入濃鹽酸,將溶液的pH調(diào)節(jié)至1。溶液變渾濁,靜置,等待白色晶體完全析出。
(3)將析出的白色晶體進(jìn)行抽濾、水洗、風(fēng)干,可制得白色固體1.8 g,計(jì)算產(chǎn)率為86.0%。
將上所述的6-氟-4-色滿酮-2-甲酸的4種合成方法:酚酯化、羧基酯化、Fries重排、Michale加成,做比較,如表1所示。
表1 6-氟-4-色滿酮-2-甲酸的合成方法比較
綜合考慮反應(yīng)時(shí)間、溫度、催化劑等因素的影響及產(chǎn)率的高低,結(jié)合表1可以得出相對比較優(yōu)越的工藝合成方法:Michale加成,即3-(4-氟-2-羥基苯基)-3-氧代-2-丁烯酸環(huán)合反應(yīng)合成法,此方法的反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)率高,具有很明顯的優(yōu)勢,而且反應(yīng)的溫度也不高,易控制。可以說,這是一條比較好的合成路線,有很好的開發(fā)前景。
[參考文獻(xiàn)]
[1] 黃仲九,房鼎業(yè).化學(xué)工藝學(xué)[M].北京:高等教育出版社,2001.
[2] 黃 憲,王彥廣,陳振初.新編有機(jī)合成化學(xué)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2003.
[3] 汪艷飛,黃寶華,方巖雄,等.醇酸酯化反應(yīng)催化劑研究進(jìn)展[J].廣東化工,2007,34(7):62-66.
[4] INUI K,KURABAYASHI T,SATO S.Direct synthesis of ethyl acetate from ethanolcarried out under pressure[J].Jourmal of Catalysis,2002,2(2):207-215.
[5] OLIVEIRA A,OLIΝEIRA-CAMPOSA,RAPOSO M,et al.Fries rearrangement of dibenzofuran-2-y1 ethanoate under photochemical and Lewis-acid-catalyzed conditions[J].Tetrahedron,2004,60(29):6145-6154.
[6] 鄭梅花,劉 洋,趙 瑾,等.Fries重排反應(yīng)催化劑的研究進(jìn)展杰[J].化工進(jìn)展,2008,27(1):78-82.
[7] 王玉爐.有機(jī)合成化學(xué)[M].北京:科學(xué)出版社,2005.
[8]柏一慧.奈必洛爾全合成[D].杭州:浙江大學(xué),2007.