張 寧

(復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院腫瘤內(nèi)科，上海 200240)

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)是原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性化程度較高的非霍奇金淋巴瘤。該病的高發(fā)部位在人體的腦部、腦膜、脊髓或者眼部，屬于在人群中比較罕見的一種惡性腫瘤。數(shù)據(jù)顯示，該病占據(jù)了原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤的3%[1]。PCNSL具有較高的致殘率與病死率，近年在我國人群中的發(fā)病情況呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢。有報告指出，PCNSL發(fā)生率的增長速度居所有顱內(nèi)腫瘤的第一位，并且發(fā)病人群逐漸年輕化，引起了醫(yī)學界的高度關注[2]。長時間以來針對PCNSL的治療方法與其他惡性腫瘤并無太大差別，主要以化療為主，但是常規(guī)化療藥物如阿霉素、環(huán)磷酰胺等，均難以透過血腦屏障，所以治療效果欠佳。隨著對PCNSL研究的不斷深入，臨床上對于該病的認識和治療方法也有了進步，大劑量的甲氨蝶呤成為了近些年針對PCNSL的主要化療藥物[3]，但是在該藥的使用過程中，出現(xiàn)了較高的不良反應發(fā)生率、患者遠期效果不理想等結(jié)果，有相當比例的患者死于該病的腫瘤進展期。本院聯(lián)合使用利妥昔單克隆抗體與甲氨蝶呤，對2014年1月至2016年2月在本院進行治療的PCNSL患者進行干預，取得較好的近期效果與遠期效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年1月至2016年2月在本院進行治療的PCNSL患者54例進行分析，患者年齡53～ 77歲，平均(65.00±10.20)歲。按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組27例。兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。納入標準：(1)經(jīng)過臨床診斷、實驗室檢查、影像學檢查確診為PCNSL；(2)可以完成本研究的隨訪者；(3)能夠在本科室完成至少4個化療周期者；(4)神志清晰，可以進行正確的自我信息表達者。排除標準：(1)病灶沒有經(jīng)過病理學或者組織學診斷者；(2)拒絕接受治療者；(3)合并有消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等疾病，可能對研究的結(jié)果造成影響者；(4)預期壽命低于4個月者；(5)對研究中所使用的藥物和器材有過敏現(xiàn)象者。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學倫理委員會的批準，所有患者和家屬都簽署了知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2方法 對照組患者采用大劑量甲氨蝶呤(四川匯宇制藥有限公司,國藥準字H20043647,每支5 mg)聯(lián)合全腦放療的傳統(tǒng)治療方案，具體如下：以3 g/m2的劑量對患者進行甲氨蝶呤靜脈注射，并進行序貫全腦放療，總劑量不高于36 Gy，每周進行5次，每次劑量為2.0 Gy，如果病灶有殘留，增加局部放射10.0 Gy，1個月為1個治療周期。觀察組患者在對照組治療方案基礎上使用利妥昔單克隆抗體(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20080053，500 mg/50 mL)進行治療，每周期的劑量為375 mg/m2,每次完成治療后12 h，利用四氫葉酸鈣進行解毒，1個月為1個治療周期。所有患者均完成4個周期的治療，并在開始進行化療前給予相應的對癥支持治療，如果在化療過程中出現(xiàn)白細胞和血小板減少等情況，則給予細胞集落刺激因子或者促血小板治療。

1.3觀察指標 對兩組患者完成4個治療周期后的治療效果、不良反應的發(fā)生情況和生活質(zhì)量進行對比。其中治療效果參照世界衛(wèi)生組織所頒布的《實體瘤近期療效評定標準》[4]，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進展4個級別：完全緩解為所有目標病灶消失；部分緩解為基線病灶長徑綜合縮小幅度高于30%；穩(wěn)定為基線病灶長徑綜合縮小但是未達到部分緩解的水平，也未到達進展的水平；進展為基線病灶長徑總和增加或者出現(xiàn)新發(fā)病灶。治療有效率=(完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù))/治療人數(shù)×100%。生活質(zhì)量評定按照Karnofsky評分進行比較，其中評分增加超過10分為改善，低于10分為穩(wěn)定，減少幅度超過10分為降低[5]。所有患者需要進行為期3年的隨訪，隨訪時間從完成4個周期的化療開始，對兩組患者的1年生存率、3年生存率和生存曲線進行比較。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療有效率為70.37%，高于對照組的37.04%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.033，P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較[n(%)]

2.2兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 兩組患者在治療過程中均出現(xiàn)了不同程度的不良反應，經(jīng)過對癥處理后均消失，未出現(xiàn)因不良反應而致死的情況。兩組患者的各種不良反應比較，只有呼吸道感染一項為觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其余不良反應差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.3兩組患者生活質(zhì)量比較 觀察組患者生活質(zhì)量優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.895，P<0.05)。見表4。

2.4兩組患者的1年生存率、3年生存率比較 觀察組患者的1年生存率、3年生存率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

2.5兩組患者的生存時間比較 對照組患者的生存時間中位數(shù)為17.541個月，95%CI為12.621～22.461個月;觀察組患者的無進展生存時間中位數(shù)為29.600個月，95%CI為25.758～33.441個月，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.928，P<0.05)。見圖1。

表3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[n(%)]

表4 兩組患者生活質(zhì)量比較[n(%)]

表5 兩組患者手術完成后生存率比較[n(%)]

圖1 兩組患者生存曲線

3 討 論

目前對于PCNSL的致病原因尚沒有定論，主要有4種假說，即嗜中樞新淋巴細胞學說、原位淋巴細胞惡性增生學說、病毒感染和中樞系統(tǒng)庇護所效應[6-7]。該病的臨床癥狀主要表現(xiàn)為4個方面，包括顱內(nèi)高壓、智力降低、行為異常與神經(jīng)系統(tǒng)反應，患者可出現(xiàn)嘔吐、頭痛、步態(tài)不穩(wěn)、視力障礙、眩暈、四肢無力、失語及癲癇等癥狀[8]。研究結(jié)果表明，PCNSL的5年生存率比較低。在臨床上對于該病的治療大多采用顱腦外科手術后進行放療、化療的綜合治療方案，其中包塊型腫瘤可以實施手術切除后再進行放療和化療，如果腫瘤沿著硬腦膜下與腦室壁下生長，可以在確診后直接施行放療與化療，而多發(fā)結(jié)節(jié)型患者可以采用立體定向活檢，然后進行放療或者化療[9-10]。在化療方案的選擇中，以經(jīng)典的CHOP方案為主，但是在實際應用中發(fā)現(xiàn)，盡管這種方法可以取得一定的療效，但是患者5年生存率依舊很低，其原因為阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿等藥物不易通過血腦屏障，所以制約了治療效果。經(jīng)過大量研究結(jié)果證實，利用CHOP方案在化療初期效果較好，其原因為在化療初期，藥物通過血腦屏障的效率相對較高，對腫瘤細胞的抑制功能顯著，但是隨著腫瘤的逐漸縮小和血腦屏障的修復會降低化療藥物的通透性，對治療效果造成了嚴重的影響[11]。

隨著對PCNSL研究的深入，各類化療方案被逐漸研究出來，目前針對PCNSL的常用化療方案以大劑量的甲氨蝶呤為主[12]。甲氨蝶呤可以通過人體的血腦屏障，并且對二氫葉酸還原酶起到抑制作用，有阻礙腫瘤細胞合成的作用，從而抑制腫瘤細胞的生長與繁殖，是一種在近年開發(fā)出的抗葉酸類抗腫瘤藥物。有研究者利用大劑量的甲氨蝶呤與全腦放療對PCNSL患者進行聯(lián)合治療，結(jié)果顯示在患者年齡大于70歲的情況下，無進展生存期為15個月左右，而患者年齡小于或等于70歲，無進展生存期可以達到35個月[13]。此結(jié)果說明，隨著年齡的增長，大劑量的甲氨蝶呤和全腦放療的治療效果較差，而且不良反應較多。另有研究結(jié)果表明，全腦放療與大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合應用下，患者的平均生存期超過2年，但是在治療過程中發(fā)生不良反應和神經(jīng)毒性反應的概率較高，如消化道與骨髓的抑制、肝損傷、認知功能障礙、癡呆等。所以，部分學者認為單純利用大劑量的甲氨蝶呤對PCNSL患者進行化療是不合適的。在最新的研究進展中，有研究者將利妥昔單克隆抗體加入到PCNSL患者的化療過程中。利妥昔單抗是一種人-鼠嵌合單克隆抗體，具有抗CD20的作用，其作用效果為誘導B細胞凋亡，提高腫瘤細胞對化療的敏感性，發(fā)揮抗B細胞淋巴瘤作用。有研究結(jié)果顯示，使用囊內(nèi)注射利妥昔單克隆抗體的方法對原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者進行治療，所有軟腦膜受到侵襲的患者病情均得到了緩解；并且有研究表明，利用利妥昔單克隆抗體對PCNSL的治療過程中并未出現(xiàn)嚴重不良反應，對患者造成的傷害顯著小于化療藥物[14]。

在本研究中，對照組患者使用了傳統(tǒng)的大劑量甲氨蝶呤與全腦放療聯(lián)合的方法，而觀察組患者在對照組治療方案的基礎上再加用利妥昔單克隆抗體，觀察組患者治療有效率顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對照組的治療有效率為37.04%，與文獻[12]報道結(jié)果相比偏低，而觀察組治療有效率為70.37%，又高于文獻[13]報道結(jié)果。利用利妥昔單克隆抗體實現(xiàn)靶向治療，可以使人體血腦屏障的阻礙作用減弱，雖然具體的機制尚不明確，但是從文獻報道結(jié)果中看，其可在一定程度上增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的治療濃度，提高藥物對腫瘤細胞的抑制作用，增強治療效果。利妥昔單抗屬于大蛋白質(zhì)，有1 328個氨基酸，在早期的研究中認為該物質(zhì)是不能突破血腦屏障的，從間接的研究結(jié)果表明，利妥昔單抗進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的水平不超過0.1%。但是在近年的國外研究指出，利妥昔單抗可以對血腦屏障產(chǎn)生一定的損傷效應，從而使化療藥物和利妥昔單抗自身更易達到病灶對腫瘤細胞進行殺傷。有臨床研究表明，患者的利妥昔單抗水平在腦脊髓液中的水平可以達到4%左右。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者大部分不良反應的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),這說明了利妥昔單克隆抗體治療的整體安全性，但是在呼吸道感染方面，觀察組的不良反應發(fā)生率高于對照組。有報道指出，在長期利用利妥昔單抗進行治療的情況下，可以導致患者免疫球蛋白水平下降，利妥昔單抗通過補體介導的抗體依賴的細胞毒性反應使B淋巴細胞溶解，導致患者體內(nèi)前B淋巴細胞和成熟B淋巴細胞數(shù)量下降，抗體產(chǎn)生細胞水平也明顯降低，抗原刺激后初始抗體的產(chǎn)生與特異性記憶抗體的產(chǎn)生均下降，而免疫球蛋白水平的降低可以導致患者感染的可能性上升[15]。在本研究中使用利妥昔單抗的時間為4個月，盡管尚不能認為此為“長期”，但是免疫球蛋白水平的降低也是一個無法避免的情況，只是降低的幅度較低而已；而在人體的器官中，呼吸道因與外界接觸，所以出現(xiàn)感染的概率最高。因此，在本研究中，觀察組患者發(fā)生呼吸道感染的發(fā)生率高于對照組。由于觀察組患者的治療有效率高于對照組，而大部分不良反應發(fā)生率又沒有差別，所以患者的生活質(zhì)量得到了相應提高，這也使得患者治療的積極性與依從性均出現(xiàn)了上升，其結(jié)果就是獲得更好的遠期治療效果：觀察組患者的1年生存率、3年生存率、生存曲線均優(yōu)于對照組。

綜上所述，利用利妥昔單克隆抗體與大劑量甲氨蝶呤對PCNSL患者進行治療，可以有效改善療效，提高患者生活質(zhì)量和生存率，值得在臨床進行推廣。

[1]LI X W,HE X J,XU X Y,et al.The potential role of Ku80 in primary central nervous system lymphoma as a prognostic factor[J].Contemp Oncol(Pozn),2013,17(1):58-63.

[2]BIRNBAUM T,BOCHMANN K,VON B L,et al.Early relapses in patients with primary CNS lymphoma treated with methotrexate-based chemotherapy without consolidating whole brain irradiation[J].J Neurooncol,2013,112(2):233-239.

[3]TAGUCHI S,HAMAMOTO Y,FUJII T,et al.Prognosis of primary central nervous system lymphoma treated with radiotherapy alone[J].Jpn J Radiol,2012,30(10):806-810.

[4]柳寶，陳公琰．替吉奧與多西他賽分別聯(lián)合順鉑一線治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察[J]．中國腫瘤臨床與康復，2013，20(7)：734-736．

[5]姚威，林羽赫，吳鑫，等．乳腺癌化療相關性惡心嘔吐危險因素的臨床研究[J]．現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2017，25(12)：1911-1914．

[6]陳寶師，畢智勇，張忠，等．靶向聯(lián)合化療治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的研究[J]．中華神經(jīng)醫(yī)學雜志，2014，13(1)：83-85．

[7]郭韜，梁傳棟，陳堯，等．放射治療聯(lián)合替莫唑胺治療原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的研究[J]．中華神經(jīng)醫(yī)學雜志，2015，14(2)：185-186．

[8]朱鐵楠，王書杰，張薇，等．37例原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者的臨床特征及預后分析[J]．中華血液學雜志，2015，36(10)：849-852．

[9]周敏，黃俊玲．HD-MTX治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤毒副反應的觀察[J]．中國實用神經(jīng)疾病雜志，2016，19(5)：132-133．

[10]王勇，王秀華，趙玉娥，等．培美曲塞治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤復發(fā)患者的療效觀察[J]．中華血液學雜志，2014，35(1)：46-49．

[11]DECKERT M,MONTESINOS-RONGEN M,BRUNN A,et al.Systems biology of primary CNS lymphoma:from genetic aberrations to modeling in mice[J].Acta Neuropathol,2014,127(2):175-188.

[12]李小優(yōu)，馮繼鋒．原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診斷和治療[J]．國際腫瘤學雜志，2013，40(8)：621-624．

[13]江錦紅，方炳木，徐葉惠，等．大劑量甲氨蝶呤加造血干細胞移植輔以利妥昔單抗鞘內(nèi)注射治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤二例附文獻復習[J]．中華血液學雜志，2013，34(2)：162-163．

[14]許國發(fā)，張連生，李莉娟，等．利妥昔單抗對原發(fā)免疫性血小板減少癥患者樹突細胞功能的影響[J]．中華血液學雜志，2012，33(3)：207-210．

[15]FUKUSHIMA N,MIZUTA T,TANAKA M,et al.Retrospective and prospective studies of hepatitis B virus reactivation in malignant lymphoma with occult HBV carrier[J].Ann Oncol,2009,20(12):2013-2017.