翟妙妙 董?，| 師濤麗 馮正 代志剛 王勝

瑞芬太尼是一種超短效μ-阿片類受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛起效迅速且作用時(shí)間短，引起術(shù)后蘇醒延遲或呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)不大。由于其可靠性，瑞芬太尼已被廣泛應(yīng)用于臨床。然而，術(shù)中長(zhǎng)時(shí)間或大劑量持續(xù)輸注瑞芬太尼易誘導(dǎo)痛覺(jué)耐受和痛覺(jué)過(guò)敏[1]，引起患者術(shù)后疼痛，影響術(shù)后恢復(fù)舒適度和滿意度。研究表明，N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor， NMDA受體）的激活在痛覺(jué)過(guò)敏的產(chǎn)生和維持中發(fā)揮重要作用[2]，提示NMDA受體拮抗劑在理論上可以預(yù)防痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生。關(guān)于NMDA受體拮抗劑對(duì)痛覺(jué)過(guò)敏的影響已有研究[3]，但其效果目前仍有爭(zhēng)議。本研究通過(guò)使用不同劑量氯胺酮觀察其對(duì)術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料本研究已在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-IOR-16009554），并獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2016-104-02）。選擇我院全身麻醉下行腹腔鏡全子宮切除術(shù)患者120例。ASA分級(jí)為Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)，BMI 20～28kg/m2，年齡40～60歲。無(wú)肝腎功能、心肺功能不全，無(wú)精神疾病、嚴(yán)重心腦血管疾病、凝血功能異常、阿片類藥物成癮等。

1.2 麻醉方法入室后開通靜脈通道，監(jiān)測(cè)ECG、NBP、HR、SpO2。麻醉誘導(dǎo)采用咪達(dá)唑侖0.05mg/kg、瑞芬太尼TCI 6ng/ml、丙泊酚1～1.5mg/kg和順式阿曲庫(kù)銨0.2mg/kg靜脈注射。術(shù)中持續(xù)靜脈泵注丙泊酚 4～5mg·kg-1·h-1、順式阿曲庫(kù)銨 0.15mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼TCI 4～6ng/ml維持麻醉。將患者隨機(jī)分為4組，各30例：R組切皮前1min靜脈注射生理鹽水5ml，RK1組、RK2組、RK3組切皮前1min分別靜脈注射小劑量氯胺酮0.25mg/kg、0.5mg/kg、0.75mg/kg（生理鹽水稀釋至5ml）后靜脈泵注氯胺酮 2μg·kg-1·min-1至手術(shù)結(jié)束。手術(shù)結(jié)束前 30min各組停用順式阿曲庫(kù)銨，前10min停用氯胺酮，前5min停用丙泊酚和瑞芬太尼，術(shù)畢送至PACU。

1.3 觀察指標(biāo)記錄患者術(shù)中各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的平均動(dòng)脈壓和心率。記錄患者拔管后5min的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分、首次疼痛時(shí)間及當(dāng)時(shí)VAS評(píng)分、術(shù)后需要給予鎮(zhèn)痛治療的患者例數(shù)，分別記錄手術(shù)結(jié)束后無(wú)鎮(zhèn)痛要求患者術(shù)后 30min（T1）、1h（T2）、3h（T3）、6h（T4）、24h（T5）、48h（T6）的靜息、運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下VAS評(píng)分（0分無(wú)痛，10分最痛），記錄各組患者術(shù)后譫妄、皮膚瘙癢和惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。術(shù)后首次疼痛時(shí)間定義為患者術(shù)后靜息狀態(tài)下首次出現(xiàn)VAS評(píng)分≥2分的疼痛距離手術(shù)結(jié)束的時(shí)間。若患者出現(xiàn)中重度疼痛（VAS評(píng)分≥4分）且有鎮(zhèn)痛要求則給予舒芬太尼PCA鎮(zhèn)痛，此類患者其后不再記錄、統(tǒng)計(jì)分析VAS評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較4組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表 1。

表1 4組患者一般資料比較（±s）

表1 4組患者一般資料比較（±s）

組別 n 年齡（歲） 身高（cm） BMI（kg/m2） ASAⅠ/Ⅱ級(jí)（n） 手術(shù)時(shí)間（min）R組 30 46.7±5.3 161.2±5.1 21.2±2.6 25/5 108.5±34.4 RK1組 30 45.4±4.8 163.5±4.2 22.5±2.2 22/8 112.3±32.7 RK2組 30 48.6±5.9 161.7±6.5 21.7±1.9 24/6 110.8±36.5 RK3組 30 45.2±7.5 158.4±4.8 22.3±1.5 25/5 109.4±40.8

2.2 瑞芬太尼和氯胺酮用量比較4組患者瑞芬太尼用量組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。4組患者氯胺酮用量組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表 2。

表2 4組患者瑞芬太尼和氯胺酮用量比較（±s）

表2 4組患者瑞芬太尼和氯胺酮用量比較（±s）

組別 n 瑞芬太尼用量（mg） 氯胺酮用量（mg）R組 30 1.52±0.13 0 RK1組 30 1.47±0.21 65.3±5.7 RK2組 30 1.60±0.08 80.6±6.9 RK3組 30 1.58±0.07 95.7±3.6

2.3 拔管時(shí)間、Ramsay評(píng)分、術(shù)后首次疼痛時(shí)間及VAS評(píng)分和需要術(shù)后鎮(zhèn)痛患者比例情況4組術(shù)后拔管時(shí)間和拔管后5min的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；術(shù)后首次疼痛時(shí)間R組早于其他三組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；RK1組早于RK2和RK3組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；術(shù)后首次疼痛VAS評(píng)分R組高于其他三組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；其他三組VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；R組需要術(shù)后鎮(zhèn)痛患者例數(shù)顯著多于其他三組（P<0.05），見(jiàn)表 3。

表3 4組患者拔管時(shí)間、Ramsay評(píng)分、術(shù)后首次疼痛時(shí)間及VAS評(píng)分和術(shù)后需要鎮(zhèn)痛患者例數(shù)比較（±s）

表3 4組患者拔管時(shí)間、Ramsay評(píng)分、術(shù)后首次疼痛時(shí)間及VAS評(píng)分和術(shù)后需要鎮(zhèn)痛患者例數(shù)比較（±s）

注：與R組相比，aP<0.05；與RK1組相比，bP<0.05

組別 n 拔管時(shí)間（m i n） R a m s a y評(píng)分 術(shù)后首次疼痛時(shí)間（h） 首次疼痛V A S評(píng)分 術(shù)后需要鎮(zhèn)痛患者例數(shù)[n（%）]R組 3 0 1 3.6±6.3 1.6±0.2 0.5±1.2 4.5±0.2 2 2（7 3.3）R K 1組 3 0 1 6.3±9.8 1.4±0.1 2.6±0.7 b 2.7±1.1 a 8（2 6.7）a R K 2組 3 0 1 2.7±7.6 1.8±0.4 6.8±1.9 ab 2.5±0.7 a 5（1 6.7）a R K 3組 3 0 1 5.2±5.7 1.5±0.3 5.7±2.6 ab 2.3±1.2 a 4（1 3.3）a

2.4 術(shù)后VAS評(píng)分比較未要求術(shù)后鎮(zhèn)痛患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)的靜息、運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下VAS疼痛評(píng)分比較，在6h內(nèi)R組高于其他三組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；RK1組高于 RK2和 RK3，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；RK2和RK3組疼痛評(píng)分組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；在6h后各組疼痛評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。4組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表 5。

表4 4組患者靜息和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較（±s）

表4 4組患者靜息和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較（±s）

注：與R組相比，aP<0.05；與RK1組相比，bP<0.05

狀態(tài) 例數(shù) 30min 1h 3h 6h 24h 48h靜息R組 8 3.5±0.2 3.7±0.5 4.0±0.2 3.6±1.2 2.2±2.1 2.1±0.4 RK1組 22 2.0±0.8a 1.7±0.8a 2.2±0.5a 2.6±1.3a 1.6±0.6 1.3±0.2 RK2組 25 0.5±1.4ab 0.7±1.3ab 1.2±1.2ab 1.5±0.8ab 1.4±1.3 1.1±0.5 RK3組 26 0.6±0.6ab 1.1±0.5ab 1.3±0.5ab 1.6±0.9ab 2.1±1.1 2.1±0.4運(yùn)動(dòng)R組 8 4.4±0.8 4.7±1.1 4.6±1.6 4.2±1.6 2.5±1.5 2.3±0.2 RK1組 22 3.5±0.4a 3.2±0.6a 3.2±0.8a 3.1±1.2a 2.1±0.3 1.5±0.4 RK2組 25 2.1±1.7ab 2.4±1.1ab 2.7±1.2ab 2.5±1.2ab 1.8±1.1 1.7±0.3 RK3組 26 2.6±0.8ab 2.4±0.9ab 2.5±1.6ab 2.6±0.5ab 2.2±0.8 2.1±0.6

表5 4組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n）

3 討論

阿片類鎮(zhèn)痛藥物雖已廣泛應(yīng)用于臨床，但目前研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中長(zhǎng)時(shí)間使用阿片類藥物可能會(huì)引起患者術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生，最終加重患者術(shù)后疼痛。引起患者術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏的原因有很多，一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生與患者的年齡、性別、麻醉維持方式、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)部位和瑞芬太尼用量有關(guān)，痛覺(jué)過(guò)敏平均發(fā)生率為16.1%，手術(shù)時(shí)間＞2h發(fā)生率為32.7%，瑞芬太尼用量＞30μg/kg發(fā)生率為41.8%[4]。Minville等[5]的研究發(fā)現(xiàn)阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏已經(jīng)在動(dòng)物模型和人類志愿者中得到了明確證明，確定可能引起痛覺(jué)過(guò)敏的阿片樣物質(zhì)是瑞芬太尼、芬太尼和嗎啡[6]。

本研究設(shè)置不同劑量的分組，在僅使用瑞芬太尼的R組中發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后疼痛程度明顯增加，考慮患者出現(xiàn)了瑞芬太尼引起的痛覺(jué)過(guò)敏。阿片類藥物誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏（opioid-induced hyperalgesia，OIH）定義為阿片類藥物在治療疼痛過(guò)程中激活了體內(nèi)的促傷害機(jī)制，引起痛覺(jué)敏感性增加，或者使現(xiàn)有疼痛加重的感覺(jué)異?，F(xiàn)象。具體可表現(xiàn)為難以控制及解釋的疼痛，同時(shí)還可伴隨肌陣攣、譫妄、驚厥等藥物毒性反應(yīng)。目前阿片類藥物引起痛覺(jué)過(guò)敏的機(jī)制尚不明確，有研究表明瑞芬太尼輸注期間NMDA受體功能迅速增強(qiáng)[2]，這提示阿片類藥物引起痛覺(jué)過(guò)敏的機(jī)制與NMDA受體的增強(qiáng)有關(guān)。NMDA受體直接受神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸控制，既是中樞興奮性谷氨酸受體，也是離子通道型受體。脊髓背角釋放的谷氨酸激活突觸后膜的NMDA受體，引起大量Ca2+內(nèi)流，被線粒體再攝取后產(chǎn)生超氧離子，進(jìn)一步激活鈣依賴蛋白激酶，對(duì)NMDA受體進(jìn)行磷酸化調(diào)節(jié)，控制NMDA受體通道中的電流。這些激酶被激活后可使NMDA受體亞基磷酸化，使脊髓背角神經(jīng)進(jìn)一步釋放谷氨酸，引起脊髓突觸可塑性改變和中樞敏化，最終產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏[7]。也有研究認(rèn)為瑞芬太尼可以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)PKC的轉(zhuǎn)位活化，活化的PKC可以使NMDA受體亞基發(fā)生磷酸化，或者通過(guò)一氧化氮合酶的作用使一氧化氮合成增加，進(jìn)而使NMDA受體開放[8]。由此可見(jiàn)NMDA受體的激活是阿片類藥物包括瑞芬太尼產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏的一個(gè)重要因素。因此NMDA受體拮抗劑可能對(duì)痛覺(jué)過(guò)敏有一定的預(yù)防作用。然而NMDA受體拮抗劑發(fā)揮抗痛覺(jué)過(guò)敏的機(jī)制目前還不明確?？赡芘c以下機(jī)制有關(guān)：通過(guò)抑制突觸前阿片受體減少遞質(zhì)的釋放，從而減弱傳入神經(jīng)的傳遞；突觸后阻滯NMDA受體，可阻斷受體Ca2+內(nèi)流，從而減弱外周神經(jīng)上傳作用及中樞敏化作用[9]。

氯胺酮是目前臨床上最常用的NMDA受體拮抗劑，本研究選擇行腹腔鏡全子宮切除術(shù)的患者，麻醉誘導(dǎo)和維持均選擇瑞芬太尼TCI靶控輸注，排除其他鎮(zhèn)痛藥物的影響，術(shù)中給予不同劑量的氯胺酮，觀察統(tǒng)計(jì)患者術(shù)后疼痛程度，發(fā)現(xiàn)小劑量氯胺酮不僅可以延遲患者術(shù)后首次疼痛時(shí)間，而且可以降低術(shù)后疼痛程度。在術(shù)后6h內(nèi)，氯胺酮組不僅可以顯著降低患者術(shù)后疼痛評(píng)分，而且不增加術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率。R組需要術(shù)后鎮(zhèn)痛的患者比例顯著高于其他三組，進(jìn)一步說(shuō)明氯胺酮可以減輕患者術(shù)后疼痛。通過(guò)比較使用不同劑量氯胺酮引起患者術(shù)后疼痛程度的不同，我們發(fā)現(xiàn)RK2組術(shù)后疼痛評(píng)分低于RK1組，說(shuō)明術(shù)前使用0.5mg/kg氯胺酮可以更好地減少術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生。而RK2組與RK3組術(shù)后疼痛評(píng)分無(wú)差異，提示增加負(fù)荷量并不能進(jìn)一步減少術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生。

綜上所述，術(shù)前使用0.5mg/kg氯胺酮，術(shù)中2μg·kg-1·min-1靜脈泵注不僅可以達(dá)到較好的預(yù)防痛覺(jué)過(guò)敏的效果，而且不增加術(shù)后不良反應(yīng)，有一定的臨床借鑒意義。但氯胺酮由于其精神方面的副作用在臨床上使用備受爭(zhēng)議。雖然正?；虼髣┝柯劝吠赡軙?huì)產(chǎn)生精神方面的副作用，但是小劑量的氯胺酮?jiǎng)t較少出現(xiàn)精神方面的副作用。已有研究表明，小劑量氯胺酮不僅可以達(dá)到預(yù)防痛覺(jué)過(guò)敏的作用，而且可以減少甚至避免氯胺酮引起的術(shù)后幻覺(jué)、譫妄等精神神經(jīng)方面副作用的發(fā)生[10]。通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn)在預(yù)防痛覺(jué)過(guò)敏方面，氯胺酮有更大的臨床使用前景。

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