楊帆 周格知 童民鋒

[摘要] 目的 觀察阿托伐他汀聯(lián)合高壓氧治療慢性硬膜下血腫的臨床療效。 方法 將120例慢性硬膜下血腫患者隨機(jī)分為治療組60例和對(duì)照組60例。兩組患者入組后均予高壓氧治療，治療組在高壓氧治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀治療，每次1片（20 mg），口服，每日1次，療程8周。治療2個(gè)月后，比較兩組臨床療效和不良反應(yīng)。比較治療前后Barthel指數(shù)（BI）、改良Rankin評(píng)分（mRS）、臨床癥狀和CT影像情況，評(píng)估臨床療效。 結(jié)果 治療后，治療組BI（79.2±12.6）分，mRS評(píng)分（1.6±0.5）分；對(duì)照組BI（68.3±11.2）分，mRS評(píng)分（2.4±1.3）分，兩組治療后BI及mRS評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療組總有效率為73.3%（44/60），對(duì)照組總有效率為55.0%（33/60），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。 結(jié)論 臨床上阿托伐他汀聯(lián)合高壓氧可有效治療慢性硬膜下血腫，且安全性較好。

[關(guān)鍵詞] 阿托伐他??；高壓氧；慢性硬膜下血腫；安全性

[中圖分類號(hào)] R651.15 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）03-0019-03

Clinical study of atorvastatin combined with hyperbaric oxygen therapy in the treatment of chronic subdural hematoma

YANG Fan ZHOU Gezhi TONG Minfeng

Department of Neurosurgery， Jinhua Central Hospital in Zhejiang Province， Jinhua 321000， China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of atorvastatin combined with hyperbaric oxygen therapy in the treatment of chronic subdural hematoma. Methods 120 patients with chronic subdural hematoma were randomly divided into the treatment group（60 cases） and the control group（60 cases）. Two groups of patients were treated with hyperbaric oxygen therapy. The treatment group was further given atorvastatin on the basis of hyperbaric oxygen therapy， with one tablet（20 mg） orally once a day for 8 weeks. After 2 months of treatment， the clinical efficacy and adverse reactions in the two groups were compared. Barthel Index （BI）， modified Rankin score （mRS）， clinical symptoms and CT imaging were compared before and after treatment to evaluate the clinical efficacy. Results After treatment， the BI was（79.2±12.6） points， and the mRS score was（1.6±0.5） points in the treatment group； the BI was（68.3±11.2） points， and the mRS score was（2.4±1.3） points in the control group. After comparing the BI and mRS score of the two groups， the differences were statistically significant（P<0.05）. The total effective rate in the treatment group was 73.3%（44/60）， and 55.0% in the control group（33/60）. The difference was statistically significant（P<0.05）. No serious adverse reactions were seen in both groups. Conclusion Clinical combination of atorvastatin and hyperbaric oxygen therapy is effective in the treatment of chronic subdural hematoma， and the safety is favorable.

[Key words] Atorvastatin； Hyperbaric oxygen； Chronic subdural hematoma； Safety

慢性硬膜下血腫（chronic subdural hematoma，CSDH）是神經(jīng)外科常見疾病之一，好發(fā)于中老年群體，年發(fā)病率（1.72～16.3）/10萬人[1]。CSDH患者一般病程較長(zhǎng)，大部分患者臨床癥狀出現(xiàn)前1～3個(gè)月有頭部外傷史，受壓的腦組織由于缺血缺氧導(dǎo)致其部分萎縮，甚至梗死，患者常伴有神經(jīng)功能缺損癥狀[2]。臨床上鉆孔引流術(shù)是CSDH治療首選，該方法術(shù)后有10%～20%患者因血腫復(fù)發(fā)需再次手術(shù)，并有2%～4%的死亡率[3，4]。目前研究表明高壓氧治療或他汀類藥物口服可獲得一定的療效[5-9]，但兩者聯(lián)合研究較少。本研究旨在探討阿托伐他汀（atorvastatin）聯(lián)合高壓氧治療CSDH 的臨床療效，以期為該疾病治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2013年6月～2016年6月收治的120例慢性硬膜下血腫患者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn)[10，11]

入選標(biāo)準(zhǔn)：①通過臨床診治和影像學(xué)檢查符合慢性硬膜下血腫診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者或法定代理人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱內(nèi)壓增高癥狀進(jìn)行性加重或昏迷；②CT提示中線移位>1.5 cm；③嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或嚴(yán)重糖尿病患者；④不能耐受高壓氧治療或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏者。

1.3 方法

本方案按前瞻性、隨機(jī)、單盲、對(duì)照臨床研究設(shè)計(jì)。將120例慢性硬膜下血腫患者按隨機(jī)數(shù)字法分為治療組及對(duì)照組，每組60例。兩組患者均接受高壓氧治療，高壓氧治療方法[10]：治療壓力1650 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），進(jìn)艙后經(jīng)20 min升壓，穩(wěn)壓吸氧30 min，休息10 min后，再吸氧30 min，經(jīng)30 min減壓后出艙，每日1次，療程30 d。治療組在高壓氧治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀治療（輝瑞制藥有限公司、國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408，規(guī)格：20 mg×7片），每次1片，口服，每日1次，療程8周。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察慢性硬膜下血腫患者治療前和治療2個(gè)月后相關(guān)指標(biāo)，包括：①日常生活活動(dòng)能力，采用Barthel指數(shù)（Barthel Index，BI）；②生活自理能力改善程度，采用改良Rankin評(píng)分（modified Rankin Scale，mRS）。并通過觀察臨床癥狀和CT影像評(píng)價(jià)兩組患者的臨床療效，同時(shí)觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)價(jià)參考相關(guān)文獻(xiàn)[4]，根據(jù)治療后患者臨床癥狀及CT復(fù)查情況分為顯效、有效、無效。顯效：臨床癥狀大幅緩解，硬膜下血腫基本消失，腦組織復(fù)張良好，僅少量積液殘留；有效：臨床癥狀、硬膜下血腫有所好轉(zhuǎn)，腦組織復(fù)張不良，有積液殘留；無效：臨床癥狀、硬膜下血腫未見明顯好轉(zhuǎn)，甚至出現(xiàn)惡化?？傆行?顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者各60例。治療組男34例，女26例，年齡（72.3±5.1）歲，體質(zhì)量指數(shù)（21.3±2.3）kg/m2，高血壓13例，糖尿病8例，治療前 GCS評(píng)分（13.0±0.6）分，硬膜下血腫量（58.9±13.6）mL，CT中線移位（6.15±1.13）mm；對(duì)照組男36例，女24例，年齡（71.2±6.5）歲，體質(zhì)量指數(shù)（21.6±2.4）kg/m2，高血壓15例，糖尿病6例，治療前GCS評(píng)分（13.1±0.5）分，硬膜下血腫量（56.6±12.1）mL，CT中線移位（6.21±1.36）mm。兩組在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓病、糖尿病、GCS評(píng)分、血腫量和CT中線移位等一般資料方面比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者BI指數(shù)和mRS評(píng)分比較

治療后，治療組BI指數(shù)為（79.2±12.6）分，對(duì)照組BI指數(shù)為（68.3±11.2）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療組mRS評(píng)分為（1.6±0.5）分，對(duì)照組mRS評(píng)分為（2.4±0.9）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者治療后BI指數(shù)、mRS評(píng)分分別與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者臨床療效評(píng)價(jià)

治療組顯效12例，有效32例，無效16例；對(duì)照組顯效8例，有效25例，無效27例。治療組的總有效率為73.3%（44/60），高于對(duì)照組的總有效率55.0%（33/60），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 安全性評(píng)價(jià)

治療組治療過程中出現(xiàn)胃部不適2例，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為3.3%（2/60），經(jīng)對(duì)癥治療后，臨床癥狀得以緩解，并逐漸消失。對(duì)照組治療過程中未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

慢性硬膜下血腫是指顱腦外傷后3周以上并出現(xiàn)臨床癥狀的硬膜下血腫，約占顱內(nèi)血腫的10%，好發(fā)于中老年人群，臨床可表現(xiàn)為頭痛、惡心嘔吐、肢體乏力、神志下降等，僅憑臨床癥狀很難診斷，一般需CT或MRI才能確診。關(guān)于其發(fā)病機(jī)制，目前趨向于認(rèn)為存在三個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，包括局部持續(xù)性炎癥反應(yīng)、血管新生和局部纖溶亢進(jìn)[12]。經(jīng)過幾十年的探索，鉆孔引流為主的CSDH 手術(shù)以其方便、安全和快捷的特點(diǎn)已經(jīng)成為全世界神經(jīng)外科醫(yī)生的首選，但該方式仍有一定的復(fù)發(fā)率和手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，如術(shù)中術(shù)后出血、術(shù)后感染等，術(shù)后病死率與致殘率偏高[4，13]。老年CSDH患者體弱多病，術(shù)后易并發(fā)感染、肺水腫、腦水腫及各器官功能不全，病死率可高達(dá)32%[14]。

高壓氧可改變腦血流動(dòng)力學(xué)，提高血氧含量，增加血氧張力，增加血氧彌散，加速細(xì)胞新陳代謝，促進(jìn)血腫區(qū)腦組織結(jié)構(gòu)功能恢復(fù)，提高血腦屏障通透性，加速血腫吸收，同時(shí)可提高血氧彌散半徑，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立和血管生成，因而具有改善腦萎縮、促進(jìn)腦復(fù)張的作用[13]。臨床上已用于治療慢性硬膜下血腫。張曉強(qiáng)等[13]回顧性分析80例慢性硬膜下血腫患者，高壓氧每天1次，10 d為1個(gè)療程，一般治療2個(gè)療程，發(fā)現(xiàn)鉆孔引流術(shù)后加用高壓氧治療，可更快緩解患者臨床癥狀和體征，腦組織復(fù)張好，能有效控制復(fù)發(fā)。但療程較長(zhǎng)且療效尚不滿意。

由于目前慢性硬膜下血腫的病理機(jī)制尚無統(tǒng)一結(jié)論，在一定程度上限制了內(nèi)科藥物保守治療的發(fā)展。在既往研究中[14]，CSDH假膜里發(fā)現(xiàn)了豐富和紊亂的血管，這些血管具有較高脆性和滲透性，慢性硬膜下血腫中發(fā)現(xiàn)TNF-α和IL-6、IL-10 顯著升高，炎癥反應(yīng)通過改變硬膜下血腫的滲透壓對(duì)血管生成的成熟度產(chǎn)生影響[15]。他汀類藥物具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能紊亂的作用，對(duì)多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有治療作用[16]，阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫已逐漸成為國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)。Wang D等[17]通過多中心研究，收集23例CSDH患者口服阿托伐他汀患者資料，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可有效治療CSDH。Liu H等[18]將80例慢性硬膜下血腫患者隨機(jī)分為阿托伐他汀組和對(duì)照組，經(jīng)12個(gè)月隨訪，結(jié)果顯示阿托伐他汀組患者轉(zhuǎn)為手術(shù)治療的比例顯著低于對(duì)照組，從治療開始到轉(zhuǎn)為手術(shù)的時(shí)間亦顯著延長(zhǎng)。目前阿托伐他汀最佳劑量仍有爭(zhēng)議，楊曉清等[19]發(fā)現(xiàn)口服不同劑量（10 mg qd與20 mg qd）阿托伐他汀保守治療慢性硬膜下血腫安全有效，且無差異。周宇等[20]則發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀40 mg的日劑量對(duì)CSDH患者的臨床療效較20 mg更好、復(fù)發(fā)率更低，且安全性良好。

高壓氧與阿托伐他汀分別應(yīng)用于CSDH患者中取得了一定的臨床療效，但兩者聯(lián)合使用的療效目前研究較少。宋大剛等[11]研究42例不能耐受麻醉手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)害怕再次手術(shù)的慢性硬膜下血腫患者，發(fā)現(xiàn)高壓氧聯(lián)合阿托伐他汀治療有明顯效果。本研究通過前瞻性進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)結(jié)果顯示，無論是單獨(dú)高壓氧還是聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)CSDH均有一定的臨床療效，可改善日常生活活動(dòng)能力和生活自理能力，聯(lián)合阿托伐他汀和高壓氧的臨床療效明顯好于單獨(dú)應(yīng)用高壓氧治療，無明顯藥物不良反應(yīng)。

雖然高壓氧聯(lián)合阿托伐他汀治療不能完全代替手術(shù)治療，但為高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)患者的治療提供了一種新的選擇。因此，可進(jìn)一步臨床推廣阿托伐他汀和高壓氧聯(lián)合治療慢性硬膜下血腫。

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（收稿日期：2017-10-31）