黃櫻碩，黃蔚，張侃，王倩倩，邢云利，白麗，孫穎

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心心血管內(nèi)科，北京100050)

射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是一種具有心力衰竭癥狀體征、伴隨正常或接近正常左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)的復(fù)雜臨床綜合征，隨著年齡增長其發(fā)病率逐漸增加[1]。急性心力衰竭的預(yù)后很差，全因死亡率在2～3個月內(nèi)高達20%，1年內(nèi)最高可達37%[2]。紅細胞體積分布寬度(red cell distribution width，RDW)是一項常規(guī)生化檢查標(biāo)志物，是發(fā)生心力衰竭或舒張功能不全的危險因素[3]，也與急性和慢性心力衰竭的預(yù)后密切相關(guān)[4]。目前，RDW在老年HFpEF人群中的研究相對較少[5,6]，本研究擬明確RDW與老年急性失代償HFpEF預(yù)后的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2013年6月至2015年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心心血管病房因急性失代償心力衰竭住院的老年患者(≥65歲)125例。符合2013年美國心力衰竭診治指南[7]規(guī)定的HFpEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，LVEF≥50%，并除外溶血及血栓、嚴(yán)重肝腎疾病、中重度貧血患者。

1.2 方法

所有患者入院時記錄一般情況、合并疾病及用藥情況。入院后取靜脈血，送醫(yī)保中心檢驗科檢測。檢測項目包括白細胞、血紅蛋白、RDW、血小板、血清肌酐、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase，ALT)、總膽紅素、血鉀、血鈉、高敏C-反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein， hs-CRP)及N末端B型利尿鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)。

由同一名有經(jīng)驗的超聲心動科醫(yī)師行經(jīng)胸超聲心動圖檢查，包括M型、二維、多普勒，采用Vivid 7超聲心動儀(GE medical systems，美國)。

1.3 隨訪及分組

隨訪時間以入院為起點，至1年結(jié)束。以心力衰竭死亡和心力衰竭再住院作為聯(lián)合終點，依據(jù)1年內(nèi)是否出現(xiàn)聯(lián)合終點分為事件組(n=38)和對照組(n=87)，其中事件組包含7例心力衰竭死亡和31例心力衰竭再住院患者。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般情況比較

事件組應(yīng)用袢利尿劑的比例(78.9%vs39.1%，P=0.000)和紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級Ⅳ級患者的比例(42.1%vs16.1%，P=0.007)顯著高于對照組，而患慢性阻塞性肺疾病者顯著低于對照組(P<0.05；表1)。

2.2 2組患者實驗室指標(biāo)及超聲指標(biāo)比較

事件組患者的NT-proBNP、LDL-C、ALT、白細胞及RDW顯著高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組患者各項超聲心動指標(biāo)間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05；表2)。

2.3 心力衰竭死亡及心力衰竭再住院事件聯(lián)合終點的獨立危險因素

將2組間有顯著差異的變量納入logistic回歸方程，經(jīng)過調(diào)整混雜變量，NT-proBNP、RDW、ALT和應(yīng)用袢利尿劑與心力衰竭死亡及心力衰竭再住院的聯(lián)合終點獨立相關(guān)(P<0.05；表3)。

2.4 各RDW四分位分組間臨床指標(biāo)及不良預(yù)后比較

根據(jù)RDW水平的四分位區(qū)間將所有患者分為4組： RDW≤11.70%組(n=31)，11.70%13.90%組(n=33)，比較各組之間心力衰竭相關(guān)指標(biāo)(NYHA心功能分級、LVEF值和NT-proBNP)、貧血相關(guān)指標(biāo)(血紅蛋白)以及可能影響心力衰竭和貧血的腎功能指標(biāo)(eGFR)的差異，結(jié)果可見，隨RDW水平增高，聯(lián)合終點事件發(fā)生率增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05；表4)。

表1 基線資料比較

BMI: body mass index; NYHA: New York Heart Association; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARBs: angiotensin receptor blockers; CCBs: calcium channel blockers

hs-CRP: high sensitivity C-reactive protein; NT-proBNP: N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c; eGFR: estimated glomerular filtration rate; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; ALT: alanine transaminase; RDW: red cell distribution width; LAD: left atrial diameter; LVEDD: left ventricular diastolic diameter; LVESD: left ventricular systolic diameter; LVEF: left ventricular ejection fraction; IVST: interventricular septal thickness; LVPWT: left ventricular posterior wall thickness; E: peak early mitral flow velocity; A: peak late mitral flow velocity

2.5 ROC曲線分析

RDW預(yù)測心力衰竭死亡及心力衰竭再住院的ROC曲線下面積為0.629(95%CI：0.521～0.737，P=0.022)，RDW界值為12.99%時，靈敏度為63.2%，特異度為60.9%(圖1)。

表3 心力衰竭死亡及心力衰竭再住院的多因素logistic分析

NT-proBNP: N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; RDW: red cell distribution width; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; ALT: alanine transaminase

表4 各RDW四分位分組之間臨床指標(biāo)及不良預(yù)后比較

RDW: red cell distribution width; NT-proBNP: N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; eGFR: estimated glomerular filtration rate; NYHA: New York Heart Association; LVEF: left ventricular ejection fraction; HF: heart failure

圖1 RDW預(yù)測心力衰竭死亡及心力衰竭再住院的ROC曲線

ROC: receiver operating characteristic; RDW: red cell distribution width

3 討 論

HFpEF是>65歲老年人住院的最常見病因之一，隨著年齡增加發(fā)病風(fēng)險及死亡風(fēng)險增加。RDW作為全血細胞分析的一項常規(guī)檢測項目，是紅細胞大小不均一性的定量測量指標(biāo)。引起RDW升高的原因包括溶血及血栓情況、維生素B12或鐵缺乏、肝腎疾病以及貧血等。在許多研究中RDW都是影響心力衰竭患者預(yù)后的重要因子，RDW能夠獨立于腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)或NT-proBNP預(yù)測老年人慢性心力衰竭的死亡風(fēng)險[8]，高RDW水平與充血性心力衰竭患者的死亡及心血管事件風(fēng)險增加獨立相關(guān)[9]。

RDW本身即與老年人死亡風(fēng)險增加有關(guān)。在一項納入11 827例社區(qū)老年人的薈萃分析中[10]，RDW是全因及特定病因死亡的預(yù)測因子，RDW每增加1%，死亡風(fēng)險增加14%。一項納入17個研究(18 288例心力衰竭患者)的薈萃分析顯示[11]，入院及出院時RDW的水平以及其在治療期間的變化是心力衰竭患者預(yù)后的標(biāo)志物，基線RDW每升高1%，全因死亡風(fēng)險增加10%(OR=1.10，95%CI：1.07～1.13)。一項專門針對≥80歲老年人心力衰竭危險因素的研究(平均年齡83歲)表明[6]，在eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)的亞組中，RDW與貧血是心血管死亡和(或)住院、心力衰竭加重聯(lián)合終點的獨立危險因素，而在LVEF≥45%的亞組中，血紅蛋白是聯(lián)合終點的獨立危險因素。本研究中納入患者LVEF均>50%，RDW作為心力衰竭死亡及心力衰竭再住院聯(lián)合終點的獨立危險因素，與以往研究結(jié)果一致。由于本研究中事件組與對照組的血清肌酐、eGFR及血紅蛋白水平差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，且不同RDW四分位區(qū)間組間的eGFR水平差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義，可見RDW與心力衰竭終點的相關(guān)性獨立于腎功能及血紅蛋白水平，與既往研究一致[12]。

在一項納入160例>80歲高齡老年人(LVEF值51%～52%)的研究中[5]，多因素回歸分析提示高RDW水平(≥16.5%)與致命性心力衰竭獨立相關(guān)(OR=2.36，95%CI：1.10～5.04；P=0.03)。本研究的入選患者年齡均≥65歲，LVEF均>50%，多因素分析提示NT-proBNP及RDW均與心力衰竭死亡及心力衰竭再住院事件聯(lián)合終點獨立相關(guān)，與既往研究一致。

一項納入296例老年患者[年齡(70±11)歲]的研究[13]分為收縮性心力衰竭、射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭(heart failure with normal ejection fraction，HFnEF)、灰區(qū)(HFnEF不能確診)及非心力衰竭共4組，RDW在2組心力衰竭患者中水平高于灰區(qū)及非心力衰竭者；RDW四分位區(qū)間的組間比較提示RDW與LVEF呈負相關(guān)，與NT-proBNP呈正相關(guān)，多重線性回歸表明NT-proBNP與RDW獨立相關(guān)。Sotiropoulos等[14]比較了RDW在射血分?jǐn)?shù)減少心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)與HFpEF患者中對全因死亡終點的預(yù)測差異，在HFrEF患者中，RDW四分位分組的全因死亡風(fēng)險無組間差異(n=153，χ2=6.6；P=0.084)，在HFpEF中，全因死亡風(fēng)險隨RDW增加而增加(n=116，χ2=9.9；P=0.020)，提示RDW在HFrEF及HFpEF中對預(yù)后的影響及其機制有所區(qū)別。本研究中，不同RDW分組的聯(lián)合終點發(fā)生率間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.045)，RDW水平越高，心力衰竭死亡及心力衰竭再住院事件聯(lián)合終點發(fā)生率越高，與上述研究結(jié)果一致。既往研究表明[15]，HFpEF與無癥狀舒張功能不全組(非心力衰竭對照組)相比，血紅蛋白水平偏低，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而本研究中，2組患者的血紅蛋白水平差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，提示RDW較血紅蛋白與HFpEF的預(yù)后關(guān)系更為密切。

綜上，本研究結(jié)果表明，老年急性失代償HFpEF患者入院時的RDW水平與心力衰竭死亡及心力衰竭再住院的聯(lián)合終點獨立相關(guān)，隨RDW水平增高，終點事件發(fā)生率增加。

[1] Brouwers FP, de Boer RA, van der Harst P,etal. Incidence and epidemiology of new onset heart failure with preservedvsreduced ejection fraction in a community-based cohort: 11-year follow-up of PREVEND[J]. Eur Heart J, 2013, 34(19): 1424-1431. DOI: 10.1093/eurheartj/eht066.

[2] Lassus J, Gayat E, Mueller C,etal. Incremental value of biomarkers to clinical variables for mortality prediction in acutely decompensated heart failure: the Multinational Observational Cohort on Acute Heart Failure (MOCA) study[J]. Int J Cardiol, 2013, 168(3): 2186-2194. DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.01.228.

[3] Gromadzinski L, Januszko-Giergielewicz B, Pruszczyk P. Red cell distribution width is an independent factor for left ventricular diastolic dysfunction in patients with chronic kidney disease[J]. Clin Exp Nephrol, 2015, 19(4): 616-625. DOI: 10.1007/s10157-014-1033-7.

[4] Nunez J, Nunez E, Rizopoulos D,etal. Red blood cell distribution width is longitudinally associated with mortality and anemia in heart failure patients[J]. Circ J, 2014, 78(2): 410-418.

[5] Nishizaki Y, Yamagami S, Suzuki H,etal. Red blood cell distribution width as an effective tool for detecting fatal heart failure in super-elderly patients[J]. Intern Med, 2012, 51(17): 2271-2276.

[6] Cichocka-Radwan A, Lelonek M. Annual prognostic factors in chronic heart failure in patients over 80 years old[J]. Kardiol Pol, 2017, 75(2): 164-173. DOI: 10.5603/KP.a2016.0132.

[7] Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B,etal. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J]. Circulation, 2013, 128(16): e240-e327. DOI: 10.1161/CIR.0b013e31829-e8776.

[8] Balta S, Aydogan M, Kurt O,etal. Red cell distribution width as a novel, simple, inexpensive predictor of mortality in patients with chronic heart failure[J]. Int J Cardiol, 2013, 168(3): 3049-3050. DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.04.127.

[9] van Kimmenade RR, Mohammed AA, Uthamalingam S,etal. Red blood cell distribution width and 1-year mortality in acute heart failure[J]. Eur J Heart Fail, 2010, 12(2): 129-136. DOI: 10.1093/eurjhf/hfp179.

[10] Patel KV, Semba RD, Ferrucci L,etal. Red cell distribution width and mortality in older adults: a meta-analysis[J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2010, 65(3): 258-265. DOI: 10.1093/gerona/glp163.

[11] Huang YL, Hu ZD, Liu SJ,etal. Prognostic value of red blood cell distribution width for patients with heart failure: a systematic review and meta-analysis of cohort studies[J]. PLoS One, 2014, 9(8): e104861. DOI: 10.1371/journal.pone.0104861.

[12] Pascual-Figal DA, Bonaque JC, Redondo B,etal. Red blood cell distribution width predicts long-term outcome regardless of anaemia status in acute heart failure patients[J]. Eur J Heart Fail, 2009, 11(9): 840-846. DOI: 10.1093/eurjhf/hfp109.

[13] Holmstrom A, Sigurjonsdottir R, Hammarsten O,etal. Red blood cell distribution width and its relation to cardiac function and biomarkers in a prospective hospital cohort referred for echocardiography[J]. Eur J Intern Med, 2012, 23(7): 604-609. DOI: 10.1016/j.ejim.2012.05.005.

[14] Sotiropoulos K, Yerly P, Monney P,etal. Red cell distribution width and mortality in acute heart failure patients with preserved and reduced ejection fraction[J]. ESC Heart Fail, 2016, 3(3): 198-204. DOI: 10.1002/ehf2.12091.

[15] 黃櫻碩, 張健, 王丹, 等. 老年射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者危險因素分析[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2014, 13(9): 671-675. DOI: 10.3724/SP.J.1264.2014.000156.

Huang YS, Zhang J, Wang D,etal. Risk factors for heart failure with preserved ejection fraction in the elderly[J]. Chin J Mult Organ Dis Elderly, 2014, 13(9): 671-675. DOI: 10.3724/SP.J.1264.2014.000156.