李青霖，李玉茹，王小丹*，李凱

(解放軍總醫(yī)院南樓臨床部：1保健科，2檢驗(yàn)科，100853 北京)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)，既往稱為急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)，是臨床各科室最常見的危急重癥之一。AKI與患者病死率、慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的發(fā)生以及維持性透析率密切相關(guān)[1]。為了能盡早診斷AKI并且降低漏診率，近10年AKI概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)歷了3次變遷：2002年RIFLE(Risk，Injury，F(xiàn)ailure，Loss of kidney function and End-stage renal failure)標(biāo)準(zhǔn)[2]、2004年急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)(acute kidney injury network，AKIN)標(biāo)準(zhǔn)[3]和2012年改善全球腎臟疾病預(yù)后組織(Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO)標(biāo)準(zhǔn)[4]。KDIGO的AKI指南增加了時(shí)間概念，定義為48 h內(nèi)血清肌酐(serum creatinine，SCr)升高≥26.5 μmol/L，或7 d內(nèi)SCr升高超過基線值的1.5倍及以上。目前臨床上關(guān)于KDIGO指南中AKI的2種SCr診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)高齡老年患者短期預(yù)后的影響及其臨床特征的研究尚不多見。為此，我們回顧性分析了在解放軍總醫(yī)院老年病房住院患者的臨床資料，以AKI發(fā)生后90 d為觀察點(diǎn)進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，目的是了解不同AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)生率、臨床特點(diǎn)及對(duì)高齡老年人短期預(yù)后的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2007年1月1日至2015年12月31日在解放軍總醫(yī)院老年病房住院的≥75歲AKI患者的病歷資料652例，中位年齡87(84～91)歲。根據(jù)診斷窗將所有患者分為2組：48 h診斷窗組(n=334)和7 d診斷窗組(n=318)。根據(jù)患者AKI發(fā)生后90 d內(nèi)的生存情況分為2組：生存組(n=433)和死亡組(n=219)。AKI發(fā)生后隨訪90 d病死率為33.6%(219/652)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)<75歲；(2)發(fā)生AKI前已存在有各種原因引起的CKD；(3)住院時(shí)間<48 h；(4)病歷資料不全；(5)缺少2次以上的SCr值。

1.2 方法

1.2.1 收集臨床資料 記錄患者一般情況[姓名、年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)]、基礎(chǔ)疾病史[主要為冠心病、高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)及CKD]、臨床用藥情況、AKI病因、AKI發(fā)生時(shí)伴隨情況(機(jī)械通氣、尿量、透析、平均動(dòng)脈壓等)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 基礎(chǔ)SCr值、AKI發(fā)生時(shí)SCr值、SCr峰值、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血清尿酸、血清前白蛋白、血清白蛋白、血鎂、血鈣、血磷、血紅蛋白結(jié)果等。其中SCr基礎(chǔ)值是指患者AKI發(fā)生前3個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)獲得的SCr測(cè)量值[1]；SCr峰值是指AKI病程中檢測(cè)的SCr最高值。

1.2.3 AKI診斷及分期標(biāo)準(zhǔn) 采用KDIGO指南定義的SCr診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2.4 CKD的定義和分期標(biāo)準(zhǔn) 采用2012年KDIGO指南制定的CKD標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2.5 估算腎小球?yàn)V過率 采用2009年慢性腎臟病流行病學(xué)合作組公式獲得估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)[6]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 不同診斷標(biāo)準(zhǔn)患者一般情況和臨床特征比較

48 h診斷窗組和7 d診斷窗組患者中，AKI 3期者分別為119例(占35.6%)和61例(占19.2%)，AKI 2期者分別為86例(占25.7%)和78例(占24.5%)，2組患者AKI分期間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與7 d診斷窗組患者比較，48 h診斷窗組患者的基礎(chǔ)SCr值、腎毒性藥物使用比率、平均動(dòng)脈壓、血清前白蛋白和白蛋白顯著降低，而基礎(chǔ)eGFR值、手術(shù)患者比例、SCr峰值、BUN水平、伴低血壓者、伴機(jī)械通氣者、伴少尿者、伴高鎂血癥者、伴低鈣血癥者和病死率顯著增多，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表1)。

2.2 不同生存情況患者一般情況和臨床特征比較

死亡組和存活組患者中，AKI 3期者分別為134例(占61.2%)和46例(占10.6%)，AKI 2期者分別為66例(占30.1%)和98例(占22.6%)，2組患者AKI分期間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。死亡組和存活組患者中， 采用48 h診斷窗者分別為142例(占64.8%)和192例(占44.3%)，采用7 d診斷窗者分別為77例(占35.2%)和241例(占55.7%)，2組患者診斷窗間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與死亡組相比，存活組患者的BMI、伴有

表1 2組患者的一般情況和臨床特征比較

BMI: body mass index; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; SCr: serum creatinine; eGFR: estimated glomerular filtration rate; AKI: acute kidney injury; MAP: mean aortic pressure; MV: mechanical ventilation; BUN: blood urea nitrogen. 1 mmHg=0.133 kPa. Compared with 48-hour diagnostic window group,*P<0.05,**P< 0.01,***P<0.001

高血壓病史者的比例、基礎(chǔ)SCr值、腎毒性藥物使用比率、平均動(dòng)脈壓、前白蛋白、血清白蛋白和血紅蛋白值顯著增高，而eGFR值、感染者比率、AKI確診時(shí)SCr、SCr峰值、BUN、尿酸水平、機(jī)械通氣者、少尿者、高鎂血癥者、高磷血癥者比例顯著降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.3 Kaplan-Meier生存曲線

采用Kaplan-Meier生存曲線比較不同診斷窗對(duì)住院老年患者90 d生存狀況的影響，結(jié)果顯示，采用7 d診斷窗患者的90 d生存狀況要顯著好于采用48 h診斷窗者(圖1A；P<0.001)；隨著發(fā)生AKI時(shí)間的增加，患者90 d病死率顯著減少(圖1B；P<0.001)。

2.4 影響住院老年AKI患者90 d生存的多因素Cox分析

將單因素分析時(shí)P<0.05的變量進(jìn)一步進(jìn)行多因素Cox生存分析，結(jié)果顯示，低BMI(HR=0.928，95%CI：0.886～0.973，P=0.002)、低平均動(dòng)脈壓(HR=0.969，95%CI：0.959～0.979，P<0.001)、低血清前白蛋白(HR=0.948，95%CI：0.920～0.977，P<0.001)、低白蛋白(HR=0.962，95%CI：0.930～0.995，P=0.025)、感染(HR=1.374，95%CI：1.027～1.840，P=0.033)、少尿(HR=2.069，95%CI：1.341～3.192，P=0.001)、BUN增高(HR=1.027，95%CI：1.015～1.038，P<0.001)、高鎂(HR=2.485，95%CI：1.351～4.570，P=0.003)、更高的AKI分期(2期：HR=4.035，95%CI：2.381～6.837，P<0.001；3期：HR=7.184，95%CI：4.301～11.997，P<0.001)、AKI診斷時(shí)間≤48 h(HR=1.818，95%CI：1.256～2.631，P=0.002)是影響住院老年AKI患者90 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表2 2組患者的一般情況和臨床特征比較

BMI: body mass index; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; SCr: serum creatinine; eGFR: estimated glomerular filtration rate; AKI: acute kidney injury; MAP: mean aortic pressure; MV: mechanical ventilation; BUN: blood urea nitrogen. Compared with death group,*P<0.05,**P< 0.01,***P<0.001

圖1 不同AKI診斷窗患者的Kaplan-Meier生存曲線分析

3 討 論

自ARF概念提出以來一直缺乏統(tǒng)一的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，在各種文獻(xiàn)中粗略統(tǒng)計(jì)其定義多達(dá)35種[7]。由于ARF的定義長(zhǎng)期未達(dá)到共識(shí)，導(dǎo)致其發(fā)病率、病死率等流行病學(xué)研究結(jié)果存在巨大差異，使不同的研究結(jié)果難以比較，成為限制ARF診治及研究的障礙[8]。鑒于此，自2002年以來，先后提出了AKI的RIFLE標(biāo)準(zhǔn)、AKIN標(biāo)準(zhǔn)及最新的KDIGO指南，以統(tǒng)一國(guó)際上關(guān)于AKI的定義和分期標(biāo)準(zhǔn)，這對(duì)于早期識(shí)別AKI起到了積極作用。很多研究已經(jīng)比較RIFLE、AKIN和KDIGO標(biāo)準(zhǔn)在臨床中的應(yīng)用。文獻(xiàn)報(bào)道，KDIGO診斷標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)測(cè)AKI患者的病死率方面顯著優(yōu)于REFLE和AKIN診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，但比較KDIGO標(biāo)準(zhǔn)中2個(gè)診斷時(shí)間窗的研究較少。本研究通過回顧性分析652例老年AKI患者的臨床資料，探討了KDIGO標(biāo)準(zhǔn)下AKI不同診斷時(shí)間窗的臨床特征及對(duì)患者短期預(yù)后的影響。

為了早期診斷AKI并且降低漏診率，KDIGO指南規(guī)定了48 h的診斷時(shí)間窗，即將“腎功能突然減退”限定在48 h內(nèi)。因此理論上只有48 h內(nèi)測(cè)定2次以上SCr值的患者才有可能被檢出。在國(guó)內(nèi)，超過70%的住院患者在整個(gè)住院過程中從未接受或者只接受過1次SCr值檢測(cè)，只有25%～30%的患者檢測(cè)了2次以上SCr值；而在發(fā)達(dá)國(guó)家的研究報(bào)道中，測(cè)2次以上SCr值者高達(dá)68%[10, 11]，這種現(xiàn)象極有可能與醫(yī)師對(duì)疾病的重視程度以及整體醫(yī)療投入等多種因素有關(guān)。客觀上要求臨床非腎科醫(yī)師對(duì)AKI的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)熟悉和知曉，同時(shí)進(jìn)行SCr動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)以減少AKI漏診率。

本研究中，有近49%(318/652)的患者通過基線SCr值(7 d 診斷窗)的標(biāo)準(zhǔn)診斷了AKI，因此確定基線SCr值對(duì)于診斷AKI和確定分期具有重要意義[12]。目前國(guó)際上較為認(rèn)可的基線SCr值設(shè)定方法有以下幾種[4]。(1)采用入院時(shí)的SCr值。由于很多患者在入院前就已經(jīng)發(fā)生了AKI，這樣的檢出策略會(huì)極大程度忽視入院前已經(jīng)發(fā)生AKI的患者，而且入院時(shí)的SCr值可能受到當(dāng)時(shí)血液動(dòng)力學(xué)或代謝狀態(tài)的影響[13]。(2)采用住院期間最低SCr值。這也是KDIGO 指南建議的基線SCr值設(shè)定方法，但對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的老年人可能會(huì)高估AKI的發(fā)生率[14]。(3)缺乏基線SCr值的患者，采用腎臟病改良膳食方程估算eGFR為75 ml/(min·1.73 m2)，但有可能高估部分CKD患者尤其是老年患者的基礎(chǔ)腎功能[15]。(4)采用住院前7～365 d SCr均值。這種方法可排除疾病狀態(tài)導(dǎo)致的SCr值變化，最接近真實(shí)的基線SCr值水平，但是在實(shí)際操作中許多AKI患者沒有基線SCr值記錄，導(dǎo)致AKI的發(fā)病率始終存在高估或低估。本研究中全部患者均有基線SCr值記錄，因此我們以AKI發(fā)生前3個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)獲得的SCr測(cè)量值為基線SCr值，在一定程度上提高了AKI的診斷率。

本研究中，48 h診斷窗組和7 d診斷窗組患者的90 d病死率分別為42.5%和24.2%。采用Kaplan-Meier生存曲線比較顯示，采用7 d診斷窗患者的 90 d生存狀況要顯著好于采用48 h診斷窗者。Cox多因素分析顯示，AKI診斷時(shí)間≤48 h(HR=1.818，95%CI：1.256～2.631，P=0.002)是影響老年AKI患者90 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析原因可能與48 h診斷窗患者伴有低血壓和機(jī)械通氣比例高、營(yíng)養(yǎng)狀況差及AKI 3 期患者比例高有關(guān)。(1)AKI患者本身一般情況較差，且機(jī)械通氣影響全身和腎臟血流，可引起低血壓和液體反應(yīng)性休克，導(dǎo)致腎臟灌注不足，引起或促進(jìn)AKI的發(fā)生發(fā)展[16]，增加了患者不良預(yù)后的發(fā)生。(2) AKI分期的遞進(jìn)意味著腎損害程度的上升和病情的加重[11]，48 h內(nèi)急劇升高的SCr值可能預(yù)示了更多的腎功能喪失，而與輕度腎功能下降相比，更嚴(yán)重的腎功能下降提示更差的預(yù)后。(3)老年人營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率高，而營(yíng)養(yǎng)不良又增加了AKI的發(fā)病率與病死率[17]。研究發(fā)現(xiàn)，伴有低蛋白血癥的AKI患者病死率增加[17]。另一項(xiàng)關(guān)于血清前白蛋白對(duì)老年AKI患者90 d病死率的研究發(fā)現(xiàn)[18]，血清前白蛋白<200 g/L的患者院內(nèi)病死率為48.9%，而≥200 g/L的患者病死率僅為19.7%。可見營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)于老年AKI患者的預(yù)后具有非常重要的意義。(4)48 h診斷窗雖然診斷時(shí)間早于7 d 診斷窗，但不代表腎臟損傷處于早期，原因在于SCr不是老年患者腎功能發(fā)生急性或突然變化時(shí)的可靠指標(biāo)，腎細(xì)胞損傷與腎功能喪失之間存在時(shí)間上的滯后，48 h診斷窗不能及時(shí)、準(zhǔn)確地反映老年人群腎功能的亞臨床改變，需要尋找更為敏感的生物標(biāo)志物[19]。

綜上所述，KDIGO指南雖然將腎臟受損的診斷提前，利于AKI早期救治，但其診斷標(biāo)準(zhǔn)仍是基于SCr和尿量的測(cè)定，這2個(gè)指標(biāo)均不能在早期反映腎小球?yàn)V過率的變化，也預(yù)示早期評(píng)價(jià)和早期診斷的體系仍不完善。由于細(xì)胞損傷早于臨床表現(xiàn)，要想更好地實(shí)現(xiàn)老年人AKI的早期診斷，需要尋找新的、更為敏感的生物標(biāo)志物。作為單中心的回顧性隊(duì)列研究，本研究尚存在一些不足。(1)本中心患者群體主要是退休人員，以高齡老年男性為主，接受治療的女性較少，只能代表近年來我院老年患者AKI發(fā)生情況；而且本中心醫(yī)療資源優(yōu)越，設(shè)備精良，可能對(duì)結(jié)論產(chǎn)生一定程度的偏倚。(2)由于很多科室對(duì)尿量的數(shù)據(jù)記錄并不完整，AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)只采用SCr標(biāo)準(zhǔn)，這在一定程度上可能會(huì)造成AKI漏診。(3)觀察時(shí)間只有3個(gè)月，且觀察對(duì)象為平均近87歲的高齡老年人，基礎(chǔ)疾病多，一般情況差，多種綜合因素會(huì)影響對(duì)預(yù)后分析的精準(zhǔn)性。

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