王 寧，彭琳琳

(遼寧省大連市皮膚病醫(yī)院,遼寧 大連 116021)

局限性硬皮病是一類以皮膚硬化為主要特征的結(jié)締組織疾病，患者早期臨床表現(xiàn)為皮膚腫脹增厚、雷諾現(xiàn)象、乏力及肌肉骨骼痛，如不及時(shí)治療，病情進(jìn)展易累及消化道、肺、心及腎等重要器官[1]。局限性硬皮病發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，大部分學(xué)者認(rèn)為該病發(fā)生與遺傳、環(huán)境、自身免疫、血管病變、膠原合成異常、感染、創(chuàng)傷及藥物等密切相關(guān)[2]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于局限性硬皮病尚無(wú)針對(duì)性治療藥物，主要采用免疫調(diào)節(jié)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥干預(yù)為主，但近遠(yuǎn)期預(yù)后欠佳[3]。近年來(lái)隨著局限性硬皮病中醫(yī)藥治療研究逐漸深入，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療在緩解皮損癥狀、控制病情進(jìn)展及提高生活質(zhì)量方面展現(xiàn)出廣闊應(yīng)用前景[4]。2013年1月—2016年6月，筆者觀察了當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合薄芝糖肽注射液治療局限性硬皮病療效及對(duì)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取我院上述時(shí)期收治的局限性硬皮病患者100例，均符合《實(shí)用皮膚病性病治療學(xué)》[5]西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中醫(yī)診斷分型標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～75歲，研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及家屬知情同意；排除入組前4周應(yīng)用相關(guān)中藥制劑者，嚴(yán)重皮膚感染者，吸毒、吸煙及酗酒者，惡性腫瘤者，免疫系統(tǒng)疾病者，精神系統(tǒng)疾病者，研究藥物過(guò)敏者，肝腎功能不全者，妊娠哺乳期女性及臨床資料不全者。將患者隨機(jī)分為2組：對(duì)照組50例，男11例，女39例；年齡24～72(38.48±4.91)歲；病程1～10(4.52±1.20)年；合并消化系統(tǒng)病變32例，肺臟病變12例，腎臟病變8例，心臟病變5例。觀察組50例，男9例，女41例；年齡22～73(38.60±4.95)歲；病程1～11(4.60±1.23)年；合并消化系統(tǒng)病變30例，肺臟病變13例，腎臟病變10例，心臟病變3例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予D-青霉胺(上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022286，規(guī)格125 mg)口服，初始劑量250 mg/d，1周后加量至750 mg/d；觀察組則在此基礎(chǔ)上加用當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合薄芝糖肽注射液治療。①當(dāng)歸四逆湯組方：當(dāng)歸15 g、桂枝15 g、白芍15 g、細(xì)辛10 g、甘草 8 g、通草8 g及大棗4枚，每天1劑，早晚分服；②薄芝糖肽注射液(揚(yáng)州制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026653，規(guī)格2 mL)皮損部位點(diǎn)狀注射，每個(gè)皮損部位0.3 mL/次，2次/周。2組治療時(shí)間均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)

①中醫(yī)證候積分：根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]分別于治療前后對(duì)皮損變硬萎縮、自覺(jué)乏力、畏寒肢冷、腹脹納呆、舌質(zhì)胖及脈沉遲證候進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)病情以無(wú)、輕度、中度、重度分別記為0，2，4，6分，分值越高提示癥狀越嚴(yán)重。②皮損程度：分別于治療前后進(jìn)行Rodnan積分計(jì)算[5]，分值越高提示皮損程度越嚴(yán)重。③CTGF和TGF-β1水平：分別于治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)CTGF和TGF-β1水平。④臨床療效：參照文獻(xiàn)[7]標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。顯效：臨床癥狀體征明顯緩解，中醫(yī)證候積分減分率>70%；有效：臨床癥狀體征有所緩解，中醫(yī)證候積分減分率為30%～70%；無(wú)效：臨床癥狀體征未見(jiàn)緩解或加重，中醫(yī)證候積分減分率<30%；顯效+有效為總有效。⑤自身抗體轉(zhuǎn)陰率：于療程結(jié)束后采用免疫熒光法檢測(cè)ANA、Scl-70及ACA，計(jì)算陰轉(zhuǎn)率。⑥不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1

2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 2組治療后皮損變硬萎縮、自覺(jué)乏力、畏寒肢冷、腹脹納呆、舌質(zhì)胖及脈沉遲積分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后各項(xiàng)積分均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較分)

組別n腹脹納呆治療前治療后舌質(zhì)胖治療前治療后脈沉遲治療前治療后對(duì)照組503.84±0.841.33±0.37①3.74±0.871.44±0.36①3.89±0.811.48±0.40①觀察組503.78±0.820.65±0.19①②3.80±0.820.77±0.20①②3.95±0.840.82±0.16①②

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.2

2組治療前后Rodnan積分比較 2組治療后Rodnan積分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后Rodnan積分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3

2組治療前后CTGF和TGF-β1水平比較 2組治療后CTGF和TGF-β1水平均顯著降低(P<0.05)，且觀察組治療后各項(xiàng)指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 2組治療前后Rodnan積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.4

2組近期療效比較 觀察組近期治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.5

2組自身抗體轉(zhuǎn)陰率比較 觀察組自身抗體轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表5。

表3 2組治療前后CTGF和TGF-β1水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表4 2組近期療效比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

表5 2組自身抗體轉(zhuǎn)陰率比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.6

2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討 論

流行病學(xué)報(bào)道顯示，世界范圍內(nèi)局限性硬皮病發(fā)病率為18.2/100萬(wàn)～82/100萬(wàn)，部分地區(qū)甚至高達(dá)242/100萬(wàn)～286/100萬(wàn)[8]，其中我國(guó)硬皮病患病率僅次于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，居于結(jié)締組織疾病第3位[9]。已有研究顯示，CTGF和TGF-β1能夠抑制成纖維細(xì)胞凋亡，促進(jìn)相關(guān)細(xì)胞增殖，在硬皮病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[10]。其中TGF-β1是一類促纖維化細(xì)胞因子，可直接抑制細(xì)胞外基質(zhì)分解酶、血漿酶原活化因子及膠原酶活性，在促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和提高膠原基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平方面作用確切[11]。CTGF則是TGF-β1發(fā)揮促纖維化效應(yīng)必需下游信號(hào)介質(zhì)，其能夠通過(guò)加速相關(guān)DNA合成和細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)基因表達(dá)，介導(dǎo)細(xì)胞黏附及促進(jìn)新生血管形成等作用，導(dǎo)致皮膚纖維化發(fā)生[12]。

目前西醫(yī)治療局限性硬皮病主要采用以D-青霉胺為主免疫調(diào)節(jié)劑，其可有效改善機(jī)體淋巴細(xì)胞功能，降低血清自身抗體和免疫復(fù)合物水平，在減輕皮損癥狀和糾正免疫功能紊亂方面效果確切；但該藥物單獨(dú)應(yīng)用無(wú)法從根本上去除病因，且長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)明顯[13]。如何有效緩解局限性硬皮病患者皮損癥狀體征，提高生存質(zhì)量及改善臨床預(yù)后已成為目前臨床研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將局限性硬皮病歸于“皮痹”“痹證”“皮萎”“血痹”等范疇，認(rèn)為正氣不足、營(yíng)衛(wèi)不密或腎陽(yáng)虛衰，而致陰寒或風(fēng)寒之邪凝結(jié)于肌膚，阻滯于經(jīng)絡(luò)，內(nèi)舍臟腑為該病主要病因病機(jī)[14]；其中肺脾腎陽(yáng)氣虧虛為本，風(fēng)寒濕三氣雜至為標(biāo)；脾腎陽(yáng)虛，氣血羸虧，衛(wèi)外不固，腠理疏松，風(fēng)寒濕之邪乘虛而侵，阻于皮腠之間，久之陰血耗損，肌膚失養(yǎng)，臟腑失調(diào)，痰濁與瘀血互結(jié)阻滯經(jīng)絡(luò)，氣血不通，皮膚經(jīng)絡(luò)失養(yǎng)，久之則發(fā)為本病[15]；故中醫(yī)治療該病當(dāng)以通絡(luò)溫經(jīng)、養(yǎng)血散寒為主。本研究所用當(dāng)歸四逆湯組方中當(dāng)歸養(yǎng)血活血，桂枝溫經(jīng)通陽(yáng)，白芍養(yǎng)血止痛，細(xì)辛散寒溫陽(yáng)，通草通脈散滯，大棗滋陰補(bǔ)血，而甘草則調(diào)和諸藥以達(dá)陽(yáng)氣復(fù)，寒邪除，凝滯去之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，當(dāng)歸能夠?qū)υ缙谘装Y滲出、水腫及末期肉芽腫形成進(jìn)行抑制[16]；桂枝水煎劑可促進(jìn)微循環(huán)毛細(xì)血管擴(kuò)張，增加體表血液灌注量，并具有一定鎮(zhèn)痛和免疫增強(qiáng)作用[17]；而白芍則具有清除皮下水腫，減輕血管內(nèi)皮組織增生等方面作用[18]。已有研究證實(shí)，薄芝糖肽注射液具有高效免疫調(diào)節(jié)作用，通過(guò)提高免疫細(xì)胞中DNA合成和細(xì)胞增殖水平，促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞、LAK 細(xì)胞及Tc細(xì)胞激活，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素3及干擾素產(chǎn)生，從而達(dá)到擴(kuò)大免疫監(jiān)視和免疫增強(qiáng)作用；同時(shí)其還能夠改善血液循環(huán)、抑制炎癥反應(yīng)和纖維增生、軟化結(jié)締組織及營(yíng)養(yǎng)肌肉神經(jīng)等功效[19]。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后皮損變硬萎縮、自覺(jué)乏力、畏寒肢冷、腹脹納呆、舌質(zhì)胖及脈沉遲積分和Rodnan積分均顯著降低，且觀察組治療后各項(xiàng)積分均顯著低于對(duì)照組；2組治療后CTGF水平、TGF-β1水平均顯著降低，且觀察組治療后各項(xiàng)指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組；觀察組近期治療總有效率和自身抗體轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合薄芝糖肽注射液治療局限性硬皮病可顯著減輕臨床癥狀體征，促進(jìn)自身抗體轉(zhuǎn)陰，調(diào)節(jié)CTGF和TGF-β1水平，且安全。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì). 皮膚性病診斷流程與治療策略[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:324-325

[2] 趙辨. 臨床皮膚病學(xué)[M]. 南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社,2009:814-822

[3] 于春水,冉立偉,譚升順,等. 透明質(zhì)酸鈉與透明質(zhì)酸酶局部注射治療晚期局限性硬皮病的療效分析[J]. 中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志,2006,20(1):26-28

[4] 馮大鵬,樸勇洙. 當(dāng)歸四逆湯治療硬皮病20例[J]. 國(guó)際中醫(yī)中藥雜志,2009,31(2):190

[5] 朱學(xué)駿,顧有守,沈麗玉. 實(shí)用皮膚病性病治療學(xué)[M]. 北京:北京醫(yī)科大學(xué)中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社,1998:312-313

[6] 國(guó)家中醫(yī)藥管理均. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S]. 北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2002:74-77

[7] 國(guó)家中醫(yī)藥管理局. 中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[S]. 南京:南京大學(xué)出版社,1994:144

[8] 宋萌萌,吳文育,傅雯雯,等. 局限性硬皮病研究新進(jìn)展[J]. 中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志,2010,24(4):376-378

[9] 羅鴦鴦,肖嶸,吳尚潔. 硬皮病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 國(guó)際病理科學(xué)與臨床雜志,2012,32(2):140-144

[10] 呂小巖,李明,翁孟武. 系統(tǒng)性硬皮病患者成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1與Ⅰ型 膠原mRNA表達(dá)的研究[J]. 中華皮膚科雜志,2003,36(9):490-492

[11] Varga JA,Trojanowska M. Fibrosis in systemic sclerosis[J]. Rheum Dis Clin North Am,2008,34(1):115

[12] Jinnin M. Mechanisms of skin fibrosis in systemic sclerosis[J]. J Dermatol,2010,37(1):11-25

[13] 康健. 免疫增強(qiáng)劑的研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用藥物與臨床,2005,8(增刊):27-29

[14] 卞華,呂芹. 溫陽(yáng)化濁通絡(luò)湯治療早期系統(tǒng)性硬化病臨床觀察[J]. 四川中醫(yī),2009,27(6):66-67

[15] 卞華,范永升,樓蘭花,等. 溫陽(yáng)化濁通絡(luò)方對(duì)系統(tǒng)性硬皮病成纖維細(xì)胞周期和增殖的影響[J]. 中藥材,2009,32(6):936-939

[16] 謝玲,楊凌紅,李曉惠. 當(dāng)歸藥理作用研究進(jìn)展[J]. 中醫(yī)藥研究,2000,16(6):56-58

[17] 許源,宿樹蘭,王團(tuán)結(jié),等. 桂枝的化學(xué)成分與藥理活性研究進(jìn)展[J]. 中藥材,2013, 36(4):674-678

[18] 張曉燕,李銑. 白芍的化學(xué)研究進(jìn)展[J]. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2002,19(1):70-73

[19] 李尚珠,王書桂,黃平平. 薄芝注射液局部注射治療局限性硬皮病52例臨床觀察[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2000,20(2):148