周小紅

(江蘇省常州市武進(jìn)中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 常州 213161)

宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)是宮頸癌癌前病變之一，其中Ⅱ～Ⅲ級(jí)屬于高級(jí)別病變，超過30%可在10年內(nèi)進(jìn)展為宮頸癌，嚴(yán)重威脅生命安全[1]。流行病學(xué)報(bào)道顯示，合并高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)感染后12～24個(gè)月皆可出現(xiàn)CIN病變，而最終發(fā)展為宮頸癌比例更接近50%[2]。目前西醫(yī)對(duì)于合并HR-HPV感染CIN患者推薦采用LEEP術(shù)治療，具有微創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便、可行術(shù)后病理診斷及術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)，但病毒清除率僅為60%～80%，15%～30%存在病灶殘留復(fù)發(fā)問題，嚴(yán)重影響近遠(yuǎn)期臨床效果[3]。祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為合并HR-HPV感染CIN可歸于“帶下病”“赤白帶”范疇，而濕熱邪毒內(nèi)侵是致病主要因素，給予中醫(yī)藥輔助治療可有效提高病毒清除效果，降低遠(yuǎn)期進(jìn)展為宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)[4]。2014年4月—2016年4月，筆者觀察了化濕解毒湯聯(lián)合重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊對(duì)LEEP術(shù)后合并HR-HPV感染高級(jí)別CIN患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取我院上述時(shí)期收治的LEEP術(shù)后合并HR-HPV感染高級(jí)別CIN患者100例，均符合《宮頸病變與宮頸癌》[5]和《中醫(yī)婦科學(xué)》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)手術(shù)病理活檢確診，CIN Ⅱ～Ⅲ級(jí)，年齡18～65歲，HR-HPV陽(yáng)性；排除有LEEP手術(shù)禁忌證者，合并生殖系統(tǒng)感染、宮頸其他病變、血液系統(tǒng)疾病、月經(jīng)失調(diào)、肝腎功能障礙者，妊娠哺乳期女性及臨床資料不全者。將患者隨機(jī)分為2組：對(duì)照組50例，年齡24～63(40.72±5.96)歲；病程3～7(5.12±1.96)年；CIN分級(jí)Ⅱ級(jí)29例，Ⅲ級(jí)21例。觀察組50例，年齡25～61(40.64±5.92)歲；病程3～8(5.19±1.98)年；CIN分級(jí)Ⅱ級(jí)31例，Ⅲ級(jí)19例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2治療方法 2組患者均于月經(jīng)干凈后4～7 d行LEEP術(shù)治療，常規(guī)擺放膀胱截石位，切除深度1.5～2.5 cm，切除范圍以超過碘染色區(qū)3～5 mm為宜；對(duì)照組術(shù)后3 d給予重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊(上海華新生物高技術(shù)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050075，規(guī)格：80萬IU)于陰道后穹隆處放置，1次/d。觀察組則在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加化濕解毒湯治療，組方：黃柏20 g、蒼術(shù)15 g、生薏苡仁15 g、川牛膝15 g、黨參15 g、白術(shù)15 g、茯苓15 g、苦參15 g、紅藤15 g、白花蛇舌草15 g、甘草8 g，每天1劑，水煎早晚分服。2組患者治療時(shí)間均為3個(gè)月經(jīng)周期，月經(jīng)期間停用。

1.3觀察指標(biāo) ①治療前后依據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·中醫(yī)病證部分》[7]計(jì)算帶下量多、外陰瘙癢或痛、小腹脹痛、舌紅苔黃膩、脈滑數(shù)各項(xiàng)評(píng)分，分值越高提示癥狀越嚴(yán)重。②治療前后采用第二代雜交捕獲法檢測(cè)HR-HPV病毒載量，強(qiáng)度用相對(duì)光單位(RLUs)衡量，待檢標(biāo)本的病毒載量用標(biāo)本的RLU測(cè)量值與RLU陽(yáng)性對(duì)照組(CO)的比值來判定。③采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)宮頸灌洗液中IFN-γ、IL-10、IL-12、IL-2及IL-4水平。④采用免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)宮頸組織中Survivin和Ki-67表達(dá)情況，計(jì)算陽(yáng)性表達(dá)率。⑤治療結(jié)束后根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估2組臨床療效。顯效：宮頸糜爛面縮小超過2/3，主要證候評(píng)分減分率>75%；有效：宮頸糜爛面縮小1/3～2/3，主要證候評(píng)分減分率為51%～75%；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)[7]。⑥隨訪6個(gè)月和12個(gè)月HR-HPV轉(zhuǎn)陰例數(shù)，以相對(duì)光單位長(zhǎng)度/陽(yáng)性對(duì)照<1作為轉(zhuǎn)陰標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選擇SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)；檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后主要證候評(píng)分比較 2組治療后帶下量多、外陰瘙癢或痛、小腹脹痛、舌紅苔黃膩及脈滑數(shù)評(píng)分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后HR-HPV病毒載量比較 2組治療后HR-HPV病毒載量均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后HR-HPV病毒載量顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表1 2組治療前后主要證候評(píng)分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表2 2組治療前后HR-HPV病毒載量比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后宮頸灌洗液中IFN-γ和炎性細(xì)胞因子水平比較 2組治療后IFN-γ和IL-12、IL-2水平均顯著提高(P均<0.05)，IL-10、IL-4水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組治療前后宮頸組織中Survivin和Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率比較 2組治療后Survivin和Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

表3 2組治療前后宮頸灌洗液中IFN-γ和炎性細(xì)胞因子水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表4 2組治療前后宮頸組織中Survivin和Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.52組臨床療效比較 觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組臨床療效比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.62組HR-HPV轉(zhuǎn)陰率比較 對(duì)照組隨訪6個(gè)月和12個(gè)月HR-HPV轉(zhuǎn)陰率分別為64%(32/50)和78%(39/50)，觀察組分別為84%(42/50)和96%(48/50)，觀察組隨訪6個(gè)月和12個(gè)月HR-HPV轉(zhuǎn)陰率均顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)。

3 討 論

中國(guó)疾病預(yù)防與控制中心制定性傳播疾病治療指南認(rèn)為對(duì)于合并HR-HPV感染CIN患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行病變切除，避免遠(yuǎn)期進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌風(fēng)險(xiǎn)[8]。已有研究顯示，病毒負(fù)荷、年齡、吸煙、頸管有無累及、病變累及象限數(shù)目均是影響CIN患者術(shù)后臨床轉(zhuǎn)歸重要因素[9]。目前CIN發(fā)病機(jī)制尚未徹底闡明，其中細(xì)胞增殖指標(biāo)和Th1/Th2平衡紊亂在病情進(jìn)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[10]。Survivin是目前已發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)凋亡抑制性蛋白，可通過調(diào)節(jié)CDK4因子水平，干擾Fas介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，繼而阻斷細(xì)胞分裂增殖進(jìn)程；其在低分化組織中高表達(dá)，與宮頸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。Ki-67能夠反映腫瘤細(xì)胞增殖活性，隨著腫瘤惡性程度提高，其陽(yáng)性比例顯著增加[11]。相關(guān)研究顯示，持續(xù)HPV感染可導(dǎo)致陰道免疫微環(huán)境異常，反映在Th1/Th2細(xì)胞分化和表達(dá)異常，在Th1細(xì)胞功能下降而Th2細(xì)胞處于優(yōu)勢(shì)水平下，CIN病情可持續(xù)進(jìn)展，遠(yuǎn)期發(fā)生宮頸癌比例顯著提高[12]。

LEEP術(shù)是西醫(yī)治療CIN最為常用方案之一，但術(shù)后易出現(xiàn)病灶殘留和高病毒負(fù)荷，易復(fù)發(fā)。目前對(duì)于LEEP術(shù)后HPV感染預(yù)防和清除尚無特效治療手段，多采用局部免疫治療和物理干預(yù)，病毒清除效果較差[13]。中醫(yī)認(rèn)為合并HR-HPV感染高級(jí)別CIN基本病機(jī)為脾虛、肝郁及腎虧[14]；而濕熱毒邪則為標(biāo)實(shí)所在，內(nèi)侵臟腑加重脾腎虧虛、肝氣郁積，日久則邪毒瘀于沖任則發(fā)為本病；其中濕屬陰邪，黏膩重濁下襲陰位，辨證分型多屬濕邪下注型[15]，故中醫(yī)治療該病當(dāng)以健脾利濕、祛毒止帶為主。本研究所用化濕解毒湯組方中黃柏清熱燥濕，黃柏提取物可有效干擾HPV核酸和病毒蛋白合成，提高病毒清除效果[16]；蒼術(shù)健脾化濁；生薏苡仁利濕益氣，能夠誘導(dǎo)HPV感染CIN及宮頸癌細(xì)胞凋亡，抑制HPV中E6和E7蛋白轉(zhuǎn)錄[17]；川牛膝通經(jīng)散瘀；黨參大補(bǔ)元?dú)?；白術(shù)健脾化濕；茯苓燥濕利水；苦參祛風(fēng)清熱，其所含苦參堿成分具有改善機(jī)體免疫系統(tǒng)功能，促進(jìn)HPV感染清除及改善宮頸局部免疫微環(huán)境等多種作用[18]；紅藤活血敗毒；白花蛇舌草利水清熱；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用共奏清濕熱、化瘀毒及健脾氣之功效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后帶下量多、外陰瘙癢或痛、小腹脹痛、舌紅苔黃膩、脈滑數(shù)評(píng)分，HR-HPV病毒載量，宮頸灌洗液中IL-10、IL-4水平及宮頸組織中Survivin、Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率均顯著低于對(duì)照組，宮頸灌洗液中IFN-γ、IL-12和IL-2水平均顯著高于對(duì)照組；且觀察組治療總有效率、隨訪6個(gè)月和12個(gè)月HR-HPV轉(zhuǎn)陰率均顯著高于對(duì)照組。提示化濕解毒湯聯(lián)合重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊輔助治療LEEP術(shù)后合并HR-HPV感染高級(jí)別CIN患者可有效減輕相關(guān)癥狀體征，抑制病毒增殖復(fù)制，調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，且有助于促進(jìn)HPV轉(zhuǎn)陰。

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