李文安，劉凱，江帆，仝珊，周曉莉，候曉曉，韓坤元

慢性穩(wěn)定性心力衰竭突然發(fā)生惡化稱(chēng)為急性失代償性心力衰竭（ADHF），是一種預(yù)后極差的系統(tǒng)綜合征［1］。ADHF患者中，心腎功能相互影響，腎功能惡化（WRF）已被確認(rèn)為不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。ADHF發(fā)生后由于心臟泵衰竭或心源性休克，導(dǎo)致腎臟灌注明顯減少，引起腎功能快速惡化［2］，但也有研究指出腎靜脈淤血在腎功能惡化的進(jìn)程中比腎臟灌注減少發(fā)揮更重要的作用［3］。ADHF發(fā)生后由于靜脈淤血引起肝功能不全較常見(jiàn)，血清堿性磷酸酶（ALP）是肝功能不全的檢測(cè)指標(biāo)之一［4］。然而ALP與ADHF患者WRF發(fā)生是否直接相關(guān)的研究較為缺乏，本研究旨在探討兩者間的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年6月—2016年6月于海南省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科和老年病科就診的ADHF患者972例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合ADHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014版［1］；（2）有入院時(shí)的血清ALP數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18歲；（2）有原發(fā)性肝病病史；（3）入院時(shí)估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）＜15 ml·min-1·（1.73 m2）-1；（4）正在行血液透析或腹膜透析者。根據(jù)有無(wú)WRF分為無(wú)WRF組840例和WRF組132例。WRF定義為住院期間血肌酐在入院初次檢測(cè)的水平上增加超過(guò)0.3 mg/dl（26.5 μmol/L）或慢性腎臟病患者的 eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1［1］。本研究經(jīng)海南省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料的收集 收集所有患者的性別、年齡、收縮壓、舒張壓、心率、既往史、藥物治療情況等一般資料。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢測(cè) 所有入選患者入院空腹12 h后于次日清晨采集血樣并送至檢驗(yàn)科進(jìn)行檢測(cè)。（1）生化指標(biāo)的檢測(cè)：采用德國(guó)西門(mén)子ADVIA 2400全自動(dòng)生化分析儀和上海西門(mén)子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司生產(chǎn)的試劑盒檢測(cè)相關(guān)生化指標(biāo)。血漿腦鈉肽（BNP）水平采用微粒子捕捉免疫發(fā)光技術(shù)（MEIA）檢測(cè)，BNP參考范圍為0～100 ng/L；血肌酐采用肌氨酸氧化酶法；血紅蛋白采用十二烷基硫酸鈉（SLS）血紅蛋白檢測(cè)法；血清清蛋白采用溴甲酚綠法；血鈉采用離子選擇性電極間接法；低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油采用酶法；乳酸脫氫酶采用速率法；總膽紅素（T-Bil）采用氧化酶法；ALP采用AMP緩沖液法；谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、AST、ALT采用國(guó)際臨床化學(xué)聯(lián)合會(huì)（IFCC）法，并計(jì)算eGFR。（2）心臟彩超檢查：所有患者取左側(cè)臥位姿勢(shì)，選用飛利浦A50超聲診斷儀進(jìn)行檢測(cè)，探頭頻率為2.5～6.0 MHz，對(duì)患者的胸骨左側(cè)進(jìn)行詳細(xì)掃描，同時(shí)對(duì)患者左心室大小、室壁厚度及心臟內(nèi)部各腔室的結(jié)構(gòu)進(jìn)行檢測(cè),統(tǒng)一記錄射血分?jǐn)?shù)（EF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）、左心房?jī)?nèi)徑（LAD）、右房室瓣反流（TR）、右房室瓣反流壓力差（TRPG）、舒張?jiān)缙谧蠓渴野暄鞣逯邓俣龋‥）、舒張?jiān)缙谧蠓渴野臧戥h(huán)峰值速度（E＇）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x ±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）〔M（QR）〕表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；有序分組資料的線性趨勢(shì)檢驗(yàn)采用趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)；WRF的影響因素采用Logistic回歸進(jìn)行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較 兩組患者性別、糖尿病病史、慢性腎臟病病史、呋塞米注射液使用情況、去甲腎上腺素使用情況、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）類(lèi)使用情況、口服呋塞米片情況、血肌酐、eGFR、血紅蛋白、血清清蛋白、T-Bill、ALP、ALT的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；年齡、收縮壓、舒張壓、心率、高血壓病史、高血脂病史、多巴胺使用情況、β-受體阻滯劑使用情況、BNP、血鈉、LDL-C、HDL-C、三酰甘油、糖化血紅蛋白、乳酸脫氫酶、GGT、AST、EF、LVDd、LAD、TR、TRPG、E/E'的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05,見(jiàn)表1）。

2.2 不同ALP水平患者WRF發(fā)生率比較 將ALP的水平分為三等份：低ALP水平（ALP＜203 U/L）325例，發(fā)生WRF 29例（8.9%）；中間ALP水平（203 U/L≤ALP≤278 U/L）323例，發(fā)生WRF 49例（15.2%）；高ALP水平（ALP＞278 U/L）324例，發(fā)生WRF 54例（16.7%）。ALP水平越高WRF發(fā)生率越高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2趨勢(shì)=8.827，P=0.004）。

2.3 ADHF發(fā)生WRF影響因素的Logistic回歸分析以ADHF患者是否出現(xiàn)WRF為因變量（賦值：無(wú)WRF=0，WRF=1），以單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析（α入=0.05，α出=0.10）。最終留在模型中的自變量為慢性腎臟病、血清清蛋白、糖尿病、ALP。結(jié)果顯示，糖尿病、慢性腎臟病、血清清蛋白、ALP為ADHF患者發(fā)生WRF的影響因素（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

3 討論

急性失代償性心力衰竭發(fā)生后，腎臟極易受到體循環(huán)淤血和低灌注的影響，住院患者中約有10%～30%的會(huì)出現(xiàn)腎功能惡化［5］。本研究972例患者中132例出現(xiàn)WRF，發(fā)病率為13.6%。最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示，腎功能、年齡、高血壓、糖尿病與WRF的發(fā)生有關(guān)［6］。本研究結(jié)果顯示，年齡與ADHF發(fā)生WRF無(wú)關(guān)，血清清蛋白與ADHF發(fā)生WRF有關(guān)。SUDHARSHAN等［7］研究也顯示，與年齡有關(guān)的全身性改變與WRF的進(jìn)展注：注：ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，ARB=血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，BNP=腦鈉肽，eGRF=估算腎小球?yàn)V過(guò)率，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，T-Bil=總膽紅素，ALP=堿性磷酸酶，GGT=谷氨酰轉(zhuǎn)移酶， EF=射血分?jǐn)?shù)，LVDd=左心室舒張末期內(nèi)徑，LAD=左心房?jī)?nèi)徑，TR=右房室瓣反流，TRPG=右房室瓣反流壓力差，E/E＇=舒張?jiān)缙谧蠓渴野暄鞣逯邓俣扰c舒張?jiān)缙谧蠓渴野臧戥h(huán)峰值速度比值，WRF=腎功能衰竭；檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值中，a為t值，b為u值，其余為χ2值；1 mm Hg=0.133 kPa并沒(méi)有明顯相關(guān)性。血清清蛋白是影響膠體滲透壓的關(guān)鍵因素，血液滲透壓降低會(huì)導(dǎo)致有效循環(huán)血容量滲漏到組織間隙，從而降低腎灌注，可能導(dǎo)致WRF［8］。

表1 兩組患者一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較Table 1 Baseline characteristics of WRF group and non-WRF group

表2 ADHF發(fā)生WRF影響因素的Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the associated factors for WRF in ADHF patients

本研究在控制了慢性腎臟病、血清清蛋白、糖尿病后，ALP仍是ADHF發(fā)生WRF的影響因素。雖然ALP水平已被認(rèn)為是在其他條件下腎功能不全的標(biāo)志物，但關(guān)于ALP與ADHF患者發(fā)生WRF關(guān)系的研究仍比較缺乏。ALP是一個(gè)眾所周知的肝膽疾病和骨骼疾病的標(biāo)志物［9］。兩種生理或病理機(jī)制可以解釋ALP水平與ADHF患者發(fā)生WRF的關(guān)系。第一，ALP可能是肝臟和腎臟淤血的標(biāo)志物。有研究顯示心力衰竭患者中，血清ALP水平與右心充盈壓相關(guān)［10］。TR的嚴(yán)重程度和TRPG與ALP水平密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)ALP水平差異可能反映右心衰竭和右心充盈壓的嚴(yán)重程度［11］，而右心充盈壓的升高導(dǎo)致腹腔臟器淤血，這是ADHF患者的肝、腎功能障礙的主要病理生理機(jī)制［12］。ISHIZUKA等［13］研究發(fā)現(xiàn)肝功能檢查中，ALP是反映肝臟充血的標(biāo)志物，而AST和ALT是缺血性肝炎的標(biāo)志物。ALP可能是肝和腎淤血的生物標(biāo)志物之一，ADHF患者中由于肝淤血導(dǎo)致的ALP升高可以預(yù)測(cè)WRF。有研究顯示靜脈淤血是ADHF患者WRF發(fā)展的一個(gè)重要因素［3］，這與本研究的結(jié)果一致。第二，血清ALP水平可以預(yù)測(cè)亞臨床腎損害。PETERS等［14］，在對(duì)比劑腎病的研究中，提出血清ALP可能與亞臨床腎損害有關(guān)。有研究指出ALP在2型糖尿病腎病的診斷中有潛在的價(jià)值，而且與尿血清清蛋白水平密切相關(guān)［15］。從生理的角度來(lái)看，血清ALP是催化水解有機(jī)焦磷酸鹽的胞外酶，并通過(guò)此途徑調(diào)節(jié)血管鈣化［16］。通過(guò)ALP的生理功能，認(rèn)為血管鈣化可能會(huì)導(dǎo)致蛋白尿，從而導(dǎo)致亞臨床腎損害。這也許可以從另外一個(gè)方面解釋ALP水平與ADHF患者發(fā)生WRF獨(dú)立相關(guān)。

本研究存在一定的局限，為回顧性、單中心研究，出院后腎功能數(shù)據(jù)缺乏。同時(shí)未能直接測(cè)量eGFR，沒(méi)有檢測(cè)腎小管損傷標(biāo)志物，也沒(méi)有收集24 h尿排泄數(shù)據(jù)。此外，本研究排除了嚴(yán)重腎功能不全的患者〔eGFR ＜15 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕，沒(méi)有侵入性插管測(cè)量肺動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。因此，需要進(jìn)一步研究ADHF患者中血清ALP與靜脈淤血和右心充盈壓之間的關(guān)系。

作者貢獻(xiàn)：李文安負(fù)責(zé)文章構(gòu)思與設(shè)計(jì)，整理數(shù)據(jù)并負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，撰寫(xiě)論文；劉凱、江帆負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集和整理；仝珊、周曉莉、候曉曉負(fù)責(zé)結(jié)果的分析與解釋?zhuān)豁n坤元負(fù)責(zé)研究實(shí)施與可行性分析、文章英文修訂、質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014［J］.中華心血管病雜志，2014，42（2）：98-116.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2014.02.004.

Chinese Medical Association Cardivasular Branch，Editorial Board of Chinese Journal of Cardiology.Chinese guidelines for the diagnosis and treatment of heart failure 2014［J］.Chinese Journal of Cardiology，2014，42（2）：98-116.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2014.02.004.

［2］ROMANO S，MANSOUR N，KANSAL M，et al.Left ventricular global longitudinal strain predicts heart failure readmission in acutedecompensated heart failure［J］.Cardiovasc Ultrasound，2017，15（1）：6.DOI：10.1186/s12947-017-0098-3.

［3］GIST K M，KWIATKOWSKI M，COOPER S.Acute kidney injury in congenital heart disease［J］.Curr Opin Cardiol，2018，33（1）：101-107.DOI：10.1097/HCO.0000000000000473.

［4］MARTINS M J，AZEVEDO I.Let's think in alkaline phosphatase at heart function［J］.International Journal of Cardiology，2010，144（2）：333-334.DOI：10.1016/j.ijcard.

［5］YANDRAPALLI S，TARIQ S，ARONOW W S.Advances in chemical pharmacotherapy for managing acute decompensated heart failure［J］.Expert Opinion on Pharmacotherapy，2017，5（1）：1-15.DOI：10.1080/14656566.2017.1299708.

［6］STRENG K W，TERMAATEN J M，CLELAND J G，et al.Associations of body mass index with laboratory and biomarkers in patients with acute heart failure［J］.Circulation-Heart Failure，2017，10（1）：e003350.DOI：10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003350.

［7］SUDHARSHAN S，NOVAK E，HOCK K，et al.Use of biomarkers to predict readmission for congestive heart failure［J］.The American Journal of Cardiology，2017，119（3）：445-451.DOI：10.1016/j.amjcard.2016.10.022.

［8］ALPERT M A.Severe obesity and acute decompensated heart failure：new insights into prevalence and prognosis［J］.JACC Heart Fail，2016，4（12）：932-934.DOI：10.1016/j.jchf.2016.10.008.

［9］KWOK C S，WONG C W，RUSHTON C A，et al.Ultrafiltration for acute decompensated cardiac failure：a systematic review and metaanalysis［J］.International Journal of Cardiology，2017，228（5）：122-128.DOI：10.1016/j.ijcard.2016.11.136.

［10］HAYASHI T，HASEGAWA T，KANZAKI H，et al.Subclinical hypothyroidism is an independent predictor of adverse cardiovascular outcomes in patients with acute decompensated heart failure［J］.ESC Heart Fail，2016，3（3）：168-176.DOI：10.1002/ehf2.12084.

［11］VADER J M，LARUE S J，STEVENS S R，et al.Timing and causes of readmission after acute heart failure hospitalization-insights from theheart failure network trials［J］.Journal of Cardiac Failure，2016，22（11）：875-883.DOI：10.1016/j.cardfail.2016.04.014.

［12］BOULOGNE M，SADOUNE M，LAUNAY J M，et al.Inflammation versus mechanical stretch biomarkers over time in acutely decompensated heart failure with reduced ejection fraction［J］.International Journal of Cardiology，2017，226（2）：53-59.DOI：10.1016/j.ijcard.2016.10.038.

［13］ISHIZUKA M，YAMADA S，MAEMURA S，et al.Axillofemoral bypass markedly improved acute decompensated heart failure and kidney injury in a patient with severely calcified stenosis of thoracoabdominal aorta（atypical aortic coarctation）［J］.International Heart Journal，2017，58（5）：820-823.DOI：10.1536/ihj.16-463.

［14］PETERS E，ERGIN B，KANDIL A，et al.Effect of a human recombinant alkaline phosphatase on renal hemodynamics，oxygenation and inflammation in two models of acute kidney injury［J］.Toxicology and Applied Pharmacology，2016，313（15）：88-96.DOI：10.1016/j.taap.2016.10.015.

［15］MALO M S.A high level of intestinal alkaline phosphatase is protective against type 2 diabetes mellitus irrespective of obesity［J］.Ebio Medicine，2015，2（12）：2016-2023.DOI：10.1016/j.ebiom.2015.11.027.

［16］HYOJU S K，MORRISON S，GUL S.Intestinal alkaline phosphatase decreases intraperitoneal adhesion formation［J］.Journal of Surgical Research，2017，208（14）：84-92.DOI：10.1016/j.jss.2016.09.006.