蔡莉娜，劉劍波，吳樹彪，朱寶菊*

本文創(chuàng)新點：

子癇前期是常見的妊娠期并發(fā)癥，嚴重危害母嬰健康，其預測方法一直是相關領域的研究熱點。妊娠期高血壓病史、高齡（＞40歲）、肥胖、慢性高血壓或腎臟病病史、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病病史以及本次妊娠采用輔助生殖技術、多胎妊娠、有子癇前期/子癇家族史等，是已經(jīng)被證實的發(fā)生子癇前期的危險因素。但除臨床病史和體征外，血清學指標和子宮動脈血流譜對于子癇前期的臨床預測也具有一定價值，而其最佳篩查策略尚仍有待進一步明確。本研究結果顯示，可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1（sFlt-1）/胎盤生長因子（PIGF）聯(lián)合子宮動脈搏動指數(shù)（PI）對子癇前期的發(fā)生具有重要的預測價值，并給出了相應截斷點。臨床上可以通過此方法識別子癇前期高危孕婦，從而實現(xiàn)提前干預，改善孕婦妊娠結局。本文結論的得出具有實用價值，對臨床實踐具有指導意義。

子癇前期是導致圍生期母兒死亡的重要原因之一［1］。子癇前期發(fā)病機制復雜、病因多樣，目前任何單一指標的測定都不能有效地預測子癇前期的發(fā)生［2］，因此探索采用多個指標建立聯(lián)合預測模型顯得尤為重要。本研究擬測定孕14～18周母體血清中可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1（sFlt-1）、胎盤生長因子（PLGF）水平并計算兩者的比值，測定孕22～26周子宮動脈搏動指數(shù)，探討sFlt-1/PLGF與子宮動脈搏動指數(shù)聯(lián)合預測子癇前期的價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月—2016年1月在鄭州大學第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科門診規(guī)范產(chǎn)前檢查的382 例孕婦為研究對象。納入標準：（1）單胎妊娠；（2）年齡18～40 歲。排除標準：（1）孕期有內(nèi)外科合并癥；（2）有家族性心臟病、高血壓、糖尿病病史。根據(jù)合并子癇前期情況分為3組：對照組348 例、輕度子癇前期組23 例、重度子癇前期組11 例。相關診斷標準參照《婦產(chǎn)科學》第8版［1］。本研究經(jīng)鄭州大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準，所有納入者均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般臨床資料的收集 收集各組孕婦的一般臨床資料，包括年齡、采血時孕周、妊娠次數(shù)、體質指數(shù)（BMI）、合并癥等。

1.2.2 血清中sFlt-1與PLGF水平檢測及sFlt-1/PLGF的計算 各組孕婦于孕中期（孕14～18周）抽取外周靜脈血5 ml，通過電化學發(fā)光免疫分析法檢測sFlt-1和PLGF水平，檢測儀器為Roche cobas E 610型免疫分析儀，并計算sFlt-1/PLGF。

1.2.3 子宮動脈搏動指數(shù)的測定 各組孕婦于孕22～26周行產(chǎn)科三維超聲檢查，測定子宮動脈搏動指數(shù)，以兩側子宮動脈搏動指數(shù)的平均值作為衡量子宮動脈血流阻力大小的指標。

1.2.4 聯(lián)合預測靈敏度和特異度的計算 并聯(lián)試驗：聯(lián)合靈敏度=A靈敏度+〔（1-A靈敏度）×B靈敏度〕，聯(lián)合特異度=A特異度×B特異度。串聯(lián)試驗：聯(lián)合靈敏度=A靈敏度×B靈敏度，聯(lián)合特異度=A特異度+〔（1-A特異度）×B特異度〕。A和B為兩種預測方法［3］。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以（x ±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t法；采用受試者工作特征（ROC）曲線評估sFlt-1/PLGF與子宮動脈搏動指數(shù)對孕婦子癇前期的預測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組孕婦一般資料的比較 3組孕婦年齡、采血時孕周、妊娠次數(shù)、BMI比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 3組孕婦sFlt-1/PLGF和子宮動脈搏動指數(shù)的比較3組孕婦sFlt-1/PLGF、子宮動脈搏動指數(shù)比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對照組與輕度子癇前期組、對照組與重度子癇前期組、輕度子癇前期組與重度子癇前期組比較，sFlt-1/PLGF、子宮動脈搏動指數(shù)差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 ROC曲線分析 將輕度子癇前期組與重度子癇前期組合并為子癇前期組，分別用sFlt-1/PLGF和子宮動脈搏動指數(shù)預測子癇前期的發(fā)生。sFlt-1/PLGF預測子癇前期發(fā)生的ROC曲線下面積為0.864〔95%CI（0.802，0.926）〕，當截斷點選擇為9.995時，靈敏度和特異度分別為79.4%和89.9%；子宮動脈搏動指數(shù)預測子癇前期發(fā)生的ROC曲線下面積為0.795〔95%CI（0.700，0.890）〕，當截斷點選擇為0.715時，靈敏度和特異度分別為82.4%和73.3%（見圖1）。

2.4 聯(lián)合預測分析結果 將sFlt-1/PLGF與子宮動脈搏動指數(shù)兩個指標聯(lián)合起來以提高預測價值。聯(lián)合預測的方式包括并聯(lián)和串聯(lián)，并聯(lián)靈敏度為97.06%，特異度為65.80%；串聯(lián)靈敏度為64.71%，特異度為97.41%。

3 討論

PLGF為促細胞生長因子，屬于血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）家族成員，主要生物學功能是誘導血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移、激活，促使胎盤血管的生成，抗血管內(nèi)皮細胞凋亡，促進滋養(yǎng)細胞的增殖，增加血管通透性，維持妊娠過程中胎盤正常的血供和功能［4］。sFlt-1是血管內(nèi)皮生長因子的抑制性受體，是抗血管生成因子的一種，主要由胎盤產(chǎn)生［4］。其通過與血管內(nèi)皮生長因子受體-1（Flt-1）競爭性結合VEGF，阻斷VEGF的生物學活性，影響血管壁的完整性和通透性，導致胎盤血管生成障礙［4］。PLGF與抗血管生成因子sFlt-1通過與受體相互作用產(chǎn)生對抗作用，從而影響胎盤血管螺旋動脈的塑形過程，進而影響胎盤的灌注量，導致疾病的發(fā)生發(fā)展［5］。研究顯示，單獨使用sFlt-1或PLGF預測子癇前期的發(fā)生，效果都不理想［2-3］，sFlt-1升高和PLGF降低導致了內(nèi)皮損傷，子癇前期的發(fā)生與出現(xiàn)臨床癥狀前5周sFlt-1水平升高和孕13～16周PLGF水平降低有關，孕早期血清中sFlt-1/PLGF的升高可以預測子癇前期發(fā)生的風險［6］。

表1 3組一般資料的比較（x ±s）Table 1 Baseline characteristics of the control group and mild and severe preeclampsia groups

表2 3組孕婦sFlt-1/PLGF和子宮動脈搏動指數(shù)的比較（x±s）Table 2 Value of sFlt-1/PLGF ratio and uterine artery PI in the control group and mild and severe preeclampsia groups

圖1 sFlt-1/PLGF和子宮動脈搏動指數(shù)預測子癇前期的ROC曲線Figure 1 ROC curve of sFlt-1/PLGF ratio and uterine artery PI for the prediction of preeclampsia in the second trimester of pregnancy

正常妊娠狀態(tài)下，滋養(yǎng)細胞從孕5～7周開始對子宮螺旋動脈進行侵襲，使動脈管腔擴張、管壁失去彈性，血管阻力下降，此過程可持續(xù)至孕22～28周［7］。與此同時，子宮動脈由非妊娠時的高阻低排狀態(tài)轉變?yōu)槿焉锖蟮牡妥韪吲艩顟B(tài)，動脈由非妊娠時的屈曲狀態(tài)逐步變直、管腔擴大、血流量增加、流速加快［8］。但對于子癇前期的孕婦，滋養(yǎng)細胞的侵襲能力顯著減弱，使子宮-胎盤循環(huán)仍處于高阻低排狀態(tài)［8］。血流阻力指標明顯增高，子宮動脈多普勒頻譜顯示為舒張期血流速度明顯降低，呈現(xiàn)高阻力血流改變的特征，此時子宮動脈搏動指數(shù)升高［8］。

子癇前期的早期預測，對疾病的診治具有重要意義。關于預測指標，由于子癇前期的病因復雜、臨床表現(xiàn)多樣，目前任何單一的檢測指標，如血清學指標、多普勒超聲指標、基因檢測指標，都不能準確地預測子癇前期的發(fā)生發(fā)展，因此探索采用多個指標建立聯(lián)合預測模型顯得尤為重要。研究顯示，子癇前期患者在妊娠中晚期的sFlt-1/PLGF高于正常妊娠者［9-10］。本研究結果顯示子癇前期孕婦較對照組的sFlt-1/PLGF高，且重度子癇前期組的血清sFlt-1/PLGF高于輕度子癇前期組，輕度子癇前期組血清sFlt-1/PLGF高于對照組。本研究還發(fā)現(xiàn)，輕度子癇前期組在孕22～24周時子宮動脈搏動指數(shù)高于對照組，重度子癇前期組的子宮動脈搏動指數(shù)高于輕度子癇前期組及對照組，提示子癇前期在發(fā)病前子宮動脈搏動指數(shù)已有升高，可作為子癇前期預測的指標。既往研究顯示，胎盤生長因子（PGF）、不對稱二甲基精氨酸（ADMA）、sFlt-1聯(lián)合子宮動脈搏動指數(shù)預測子癇前期的陽性預測值（80.9%）高于子宮動脈搏動指數(shù)單獨預測的陽性預測值（61.5%）［11］。袁小松等［12］的研究表明，sFlt-1/PLGF截斷點為11.0時，預測子癇前期的靈敏度和特異度分別為為84.0%和97.9%。本研究分別繪出sFlt-1/PLGF和子宮動脈搏動指數(shù)預測子癇前期的ROC曲線，找出最佳截斷點，并計算出聯(lián)合預測（串聯(lián)和并聯(lián)）的靈敏度和特異度，結果表明并聯(lián)可增加預測的靈敏度，串聯(lián)可增加預測的特異度。

作者貢獻：蔡莉娜負責收集病例、分析數(shù)據(jù)及撰寫論文；劉劍波、吳樹彪負責收集病例和分析數(shù)據(jù)；朱寶菊負責分析數(shù)據(jù)和論文修改。

本文無利益沖突。

［1］謝幸，茍文麗.婦產(chǎn)科學［M］.8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：66.

［2］STAFF A C，HARSEM N K，BRAEKKE K，et al.Maternal，gestational and neonatal characteristics and maternal angiogenic factors in normotensive pregnancies［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2009，143（1）：29-33.DOI：10.1016/j.ejogrb.2008.11.003.

［3］SCHLEMBACH D，WALLNER W，SENGENBERGER R，et al.Angiogenic growth factor levels in maternal and fetal blood：correlation with doppler ultrasound parameters in pregnancies complicated by pre-eclampsia and intrauterine growth restriction［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2007，29（1）： 407-413.DOI：10.1002/uog.3930.

［4］TINNAKOM C，ROMERO R，KIM Y M，et al.Plasma soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 concentration is elevated prior to the clinical diagnosis of pre-eclampsia［J］.The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine，2005，17（1）：3-18.DOI：10.1080/14767050400028816.

［5］MEHENDALE R，HIBBARD J，F(xiàn)AZLEABAS A，et al.Placental angiogenesis markers sFlt-1 and PLGF：response to cigarette smoke［J］.Am J Obstet Gynecol，2007，197（4）：363. DOI：10.1016/j.ajog.2007.06.025.

［6］PEDERSEN N G，JUUL A，CHRISTIANSEN M，et al.Maternal serum placental growth hormone，but not human placental lactogen or insulin growth factor-1，is positively associated with fetal growth in the first half of pregnancy［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2010，36（5）：534-541.DOI：10.1002/uog.7727.

［7］MAYNARD S E，MIN J Y，MERCHAN J，et al.Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1（sFltl）may contribute to endothelial dysfunction，hypertension，and proteinuria in preeclampsia［J］.J Clin Invert，2003，111（5）：649-658.DOI：10.1172/JCI17189.

［8］MORRIS E A，HALE S A，BADGER G J，et al.Pregnancy induces persistent changes in vascular compliance in primiparous women［J］.Am J Obstet Gynecol，2015，212（5）：633.DOI：10.1016/j.ajog.2015.01.005.

［9］LEVINE R J，MAYNARD S E，QIAN C，et al.Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia［J］.N Engl J Med，2004，350（7）：672-683.DOI：10.1056/NEJMoa031884.

［10］何淑瓊，顏建英.sFlt-1及PLGF與子癇前期發(fā)病的關系［J］.國際婦產(chǎn)科學雜志，2016，39（3）：271-275.DOI：10.3969/j.issn.1674-1870.2012.03.017.

HE S Q，YAN J Y.sFlt-1，PLGF and their role in pathogensis and prediction of preeclampsia［J］.Journal of International Obstetrics and Gynecology，2012，39（3）：271-275. DOI：10.3969/j.issn.1674-1870.2012.03.017.

［11］卞政.人血清PGF，sFlt1，ADMA及子宮動脈搏動指數(shù)聯(lián)合預測子癇前期的研究［D］.上海：復旦大學，2010.

［12］袁小松，魏梓雯，蔣麗霞，等.可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1與胎盤生長因子的比值預測子癇前期的價值［J］.江蘇醫(yī)藥，2013，39（14）：1641-1643.

YUAN X S，WEI Z W，JIANG L X，et al.Value of a ratio of sFlt-1 to PLGF in prospecting the preeclampsia［J］.Jiangsu Medical Journal，2013，39（14）：1641-1643.