杜開先，霍愛香*，賈天明，禚志紅，關(guān)靜，高麗佳，李曼曼，張華玲

本文要點：

化膿性腦膜炎是小兒常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，起病急，病情進展迅速，如不早期診斷、及時治療，其死亡率與致殘率較高。及時識別識別難治性化膿性腦膜炎的高危因素，并給予其強有力抗感染治療，對于小兒化膿性腦膜炎的預(yù)后具有重要的臨床意義。本文回顧性分析了80例化膿性腦膜炎患兒的臨床流行病學(xué)資料，發(fā)現(xiàn)起病初臨床表現(xiàn)為前囟隆起、發(fā)病至體溫正常的時間長、高CRP、高腦脊液生化ADA水平的患兒更易發(fā)展為難治性化膿性腦膜炎。本文雖屬回顧性研究，但立題實用，緊密結(jié)合臨床，設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、資料齊全，故研究結(jié)果對臨床實踐，尤其是對臨床上識別和治療難治性化膿性腦膜炎具有一定參考價值。

化膿性腦膜炎是兒童常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，起病急，發(fā)展快，病情重，是新生兒及兒童死亡的重要原因［1］。其中有部分化膿性腦膜炎治療曲折，導(dǎo)致患兒病程較長、住院天數(shù)增加，并發(fā)癥或后遺癥發(fā)生率高，甚至需進一步行外科手術(shù)治療，給患兒家庭及社會造成沉重負擔(dān)。此類化膿性腦膜炎如不能快速確診、及時評估高危因素就不能給予最佳的綜合治療方案，常會延誤病情，易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如：感音性耳聾、運動障礙、驚厥、顱腔積液、精神運動發(fā)育遲滯等，預(yù)后較差［2］，嚴(yán)重影響患兒的身心健康?？梢娫缙谧R別難治性化膿性腦膜炎的高危因素并對其進行積極、充分、有效的治療，對降低化膿性腦膜炎患兒死亡率、致殘率具有重要臨床指導(dǎo)意義［3］。本研究旨在探討兒童難治性化膿性腦膜炎影響因素，以期為化膿性腦膜炎的診治提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月—2017年6月鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院住院部收治的化膿性腦膜炎患兒80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合兒童化膿性腦膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：突起高熱、頭痛、嘔吐，有不同程度的意識障礙、抽搐，表現(xiàn)為激惹、不安、目光凝視；腦膜刺激征及顱內(nèi)壓增高，有前囟飽滿、顱縫增寬；腦脊液檢查中白細胞計數(shù)（WBC）＞500×106/L，分類以中性粒細胞為主，蛋白質(zhì)含量明顯增高，糖或氯化物（CL）含量明顯降低［4］；（2）經(jīng)住院檢查、治療，能排除其他顱內(nèi)感染性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病毒性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎及隱球菌性腦膜炎；（2）不能排除其他原因的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。按照難治性化膿性腦膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，將納入患兒分為難治性化膿性腦膜炎組30例和普通性化膿性腦膜炎組50例。本研究納入患兒及家屬均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 一般臨床資料收集 通過查閱病歷收集兩組患兒的臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量、民族、發(fā)病季節(jié)、有無前驅(qū)感染、起病初臨床表現(xiàn)、發(fā)病至確診的時間、發(fā)病至體溫恢復(fù)的時間、體溫反復(fù)情況、顱腦影像學(xué)改變情況。

1.2.2 實驗室指標(biāo)檢測 于清晨抽取兩組患兒空腹靜脈血，送本院檢驗科檢測血培養(yǎng)、血常規(guī)〔WBC、中性粒細胞分?jǐn)?shù)（N）、淋巴細胞分?jǐn)?shù)（L）〕、C反應(yīng)蛋白（CRP）；同期抽取患兒腦脊液檢測腦脊液常規(guī)（蛋白定性、細胞數(shù)、單核細胞比例、雙核細胞比例）、腦脊液生化〔腺苷脫氨酶（ADA）、葡萄糖（GLU）、乳酸脫氫酶（LDH）、CL、蛋白定量〕、腦脊液培養(yǎng)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）〔M（QR）〕表示，組間比較采用Kolmogorov-Smirnov檢驗；等級資料組間比較采用Kolmogorov-Smirnov檢驗；影響因素分析采用多因素逐步Logistics回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 兩組患者性別，年齡，體質(zhì)量，民族，是否有前驅(qū)感染，起病初臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、精神差／嗜睡、頭痛/嘔吐、抽搐，發(fā)病至確診時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者發(fā)病季節(jié)，起病初臨床表現(xiàn)為煩躁/拒乳、前囟隆起，發(fā)病至體溫恢復(fù)的時間，體溫反復(fù)，顱腦影像學(xué)改變比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 兩組患者實驗室檢測指標(biāo)比較 兩組患者血培養(yǎng)，血常規(guī)N、L，腦脊液常規(guī)單核、多核細胞比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者血常規(guī)WBC，CRP，腦脊液常規(guī)蛋白定性、細胞總數(shù)，腦脊液生化ADA、GLU、LDH、CL、蛋白定量，腦脊液培養(yǎng)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 難治性化膿性腦膜炎影響因素的多因素逐步Logistic回歸分析 以是否患難治性化膿性腦膜炎為因變量（賦值：是=1，否=0），根據(jù)單因素分析中結(jié)果并結(jié)合臨床實際情況選擇10個指標(biāo)為自變量，包括起病初臨床表現(xiàn)為前囟隆起，發(fā)病至體溫恢復(fù)的時間，體溫反復(fù)發(fā)生，CRP，腦脊液常規(guī)細胞總數(shù)，腦脊液生化ADA、GLU、LDH、CL、蛋白定量〔賦值：除起病初臨床表現(xiàn)為前囟隆起，是=1、否=0，體溫反復(fù)發(fā)生，是=1、否=0，其他變量以實際值納入〕，進行多因素逐步Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，起病初臨床表現(xiàn)為前囟隆起、發(fā)病至體溫恢復(fù)的時間、CRP、腦脊液生化ADA為患難治性化膿性腦膜炎的影響因素（P＜0.05，見表3）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較Table 1 Baseline characteristics of the two groups

表2 兩組患者實驗室檢測指標(biāo)比較Table 2 Laboratory findings of the two groups

表3 難治性化膿性腦膜炎高危因素的多因素逐步Logistic回歸分析Table 3 Multivariate stepwise logistic regression analysis of the high-risk factors for RPM in children

3 討論

化膿性腦膜炎是因各種化膿性細菌感染入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的化膿性腦膜炎性病變，以發(fā)熱、顱內(nèi)壓增高、腦膜刺激征以及腦脊液膿性改變?yōu)橹饕R床特征［6］，其發(fā)病機制復(fù)雜,后遺癥發(fā)生率高［7-10］。近年來，隨著醫(yī)療水平的不斷發(fā)展，兒童化膿性腦膜炎的病死率已明顯下降，但總體預(yù)后仍不容樂觀。多個臨床流行病學(xué)研究資料表明［1，11-13］，在發(fā)達國家，兒童化膿性腦膜炎死亡率＜5%，后遺癥發(fā)生率為15%～20%，然而在發(fā)展中國家，兒童化膿性腦膜炎死亡率可達12%～50%，后遺癥發(fā)生率25%～50%［14］。并且，隨著年齡增長，許多化膿性腦膜炎患兒遺留的神經(jīng)功能障礙持續(xù)存在至青春期［14］。既往研究發(fā)現(xiàn)，化膿性腦膜炎高發(fā)病率和死亡率的原因主要為.新生兒期發(fā)??；欠發(fā)達地區(qū)；致病菌為肺炎鏈球菌或革蘭陰性桿菌；入院時臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度；耐藥菌感染；對化膿性腦膜炎發(fā)病機理的不完全認(rèn)識［15-17］。因此，探討化膿性腦膜炎難治的高危因素，預(yù)防并采取充分有效的治療措施對降低化膿性腦膜炎死亡率和致殘率具有重要臨床指導(dǎo)意義。

本研究對不同化膿性腦膜炎患兒的多項臨床資料進行收集、整理，經(jīng)單因素統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)，兩組患者發(fā)病季節(jié)、起病初臨床表現(xiàn)煩躁/拒乳、前囟隆起，發(fā)病至體溫恢復(fù)的時間，體溫反復(fù)，顱腦影像學(xué)，血常規(guī)WBC、CRP，腦脊液常規(guī)細胞總數(shù)、蛋白定性，腦脊液生化ADA、GLU、LDH、CL、蛋白定量，腦脊液培養(yǎng)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。并發(fā)現(xiàn)前驅(qū)感染以呼吸道感染及消化道感染常見，但兩組患者前驅(qū)感染率均低于25%，且兩組患兒前驅(qū)感染比較無差異，考慮可能是與收集病例數(shù)量有限相關(guān)。病初臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、精神差/嗜睡、抽搐最常見，而煩躁/拒乳、前囟隆起更常見于嬰幼兒化膿性腦膜炎。研究發(fā)現(xiàn)，普通性化膿性腦膜炎組體溫恢復(fù)的時間平均為9～10 d，難治性化膿性腦膜炎組體溫恢復(fù)的時間平均為20 d。難治性化膿性腦膜炎組與普通性化膿性腦膜炎組比較發(fā)病至體溫恢復(fù)的時間均有明顯的滯后，說明難治性化膿性腦膜炎組患兒感染中毒等全身炎性反應(yīng)較重。難治性化膿性腦膜炎患兒中83.3%住院期間查顱腦磁共振或顱腦CT出現(xiàn)硬膜下積液、腦實質(zhì)異常信號、顱腔積液、腦萎縮、腦軟化、腦室擴張等異常表現(xiàn)，往往提示存在并發(fā)癥或后遺癥，嚴(yán)重時需進一步手術(shù)治療。難治性化膿性腦膜炎的血培養(yǎng)的陽性率高于普通性化膿性腦膜炎的血培養(yǎng)陽性率，但考慮由于部分患兒輾轉(zhuǎn)就診，抗生素應(yīng)用前未能及時進行血培養(yǎng)，而導(dǎo)致血培養(yǎng)陽性率降低，致使兩組間的數(shù)據(jù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。相關(guān)實驗室檢查提示血常規(guī)中WBC在難治性化膿性腦膜炎組中位數(shù)為17.7×109/L，普通性化膿性腦膜炎組中位數(shù)為12.33×109/L，而C反應(yīng)蛋白在難治性化膿性腦膜炎組中位數(shù)為12.2 mg/L，明顯高于普通性化膿性腦膜炎組中位數(shù)4.2 mg/L，這些結(jié)果均提示炎性指標(biāo)的高低可能是難治性化膿性腦膜炎的高危因素之一。難治性化膿性腦膜炎組腦脊液細胞數(shù)高達675×106/L較普通性化膿性腦膜炎組高5倍以上，且腦脊液生化中ADA、LDH、蛋白量也均低于普通性化膿性腦膜炎組，難治性化膿性腦膜炎組蛋白定性常見為++/+++，而普通性化膿性腦膜炎組為+/++。難治性化膿性腦膜炎患兒腦脊液培養(yǎng)陽性率也低于普通性化膿性腦膜炎患兒腦脊液培養(yǎng)陽性率。其中，腦脊液病原菌培養(yǎng)中以肺炎鏈球菌為主，相關(guān)研究表明肺炎鏈球菌是最常見的致病菌之一，近年來關(guān)于耐藥性肺炎鏈球菌的報道逐漸增加，肺炎鏈球菌感染也是導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥和死亡的主要因素［17］?？紤]以上因素可能提示與患兒化膿性腦膜炎是否難治有一定相關(guān)性。納入有統(tǒng)計學(xué)意義單因素中的起病初臨床表現(xiàn)：前囟隆起，發(fā)病至體溫恢復(fù)的時間，體溫反復(fù)發(fā)生率，CRP，腦脊液常規(guī)細胞總數(shù)，腦脊液生化ADA、GLU、LDH、CL、蛋白定量為自變量，進行多因素逐步Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，發(fā)病至體溫恢復(fù)的時間、CRP、腦脊液生化ADA與難治性化膿性腦膜炎呈正相關(guān)，即發(fā)病至體溫恢復(fù)的時間越長、CRP值越高、腦脊液生化中的ADA值越高越有可能提示系難治性化膿性腦膜炎，其中前囟隆起經(jīng)統(tǒng)計分析差異雖有意義，但呈負相關(guān)，考慮只有低年齡組患兒才有該表現(xiàn)，不能代表所有患兒，故暫不考慮臨床意義。

總之，化膿性腦膜炎致殘致死率高，早期合理應(yīng)用敏感抗菌藥物是治療的關(guān)鍵。本課題嚴(yán)格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，通過回顧性分析全面比較難治性化膿性腦膜炎與普通性化膿性腦膜炎發(fā)病季節(jié)、起病初部分臨床表現(xiàn)、發(fā)病至確診的時間、發(fā)病至體溫恢復(fù)的時間、體溫是否反復(fù)、影像學(xué)改變、血常規(guī)、腦脊液等方面的差異。發(fā)現(xiàn)難治性化膿性腦膜炎往往發(fā)病至體溫恢復(fù)的時間長于普通性化膿性腦膜炎組，且炎性指標(biāo)、腦脊液生化中ADA量均與難治性化膿性腦膜炎呈正相關(guān)，這給臨床醫(yī)師早期識別難治性化膿性腦膜炎，采取恰當(dāng)治療措施及判斷預(yù)后提供了依據(jù)。

作者貢獻：杜開先負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理；杜開先、賈天明、禚志紅進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；霍愛香、關(guān)靜進行研究的實施與可行性分析；霍愛香、高麗佳、李曼曼、張華玲進行數(shù)據(jù)收集；霍愛香進行數(shù)據(jù)整理統(tǒng)計學(xué)處理、英文的修訂；杜開先、霍愛香進行結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文、論文的修訂。

本文無利益沖突。

［1］KWANGSIK K.Acute bacterial meningitis in infants and children［J］.Lancet Infectious Diseases，2010，23（3/4）：55-64.

［2］AMARA B，BOUJRAF S，BENZAGMOUT M，et al.Spontaneous pneumorrhachis and transverse myelitiscomplicating purulent meningitis［J］.J Glob Infect Dis，2013，5（4）：179-182.DOI：10.4103/0974-777X.122019.

［3］KOOMEN I，GROBBEE D E，ROORD J J，et al.Prediction of academic and behavioural limitations in school-age survivors of bacterial meningitis［J］.Acta Paediatr，2004，93（10）：1378-1385.

［4］樊尋梅，周永濤.化膿性腦膜炎［M］//胡亞美，江載芳.諸福棠實用兒科學(xué)（上冊）.7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002.

［5］李鴻，張玉琴，朱近，等.不同年齡化膿性腦膜炎臨床特點及致病菌分析［J］.中國實用兒科雜志，2009，24（3）：206-208.

LI H，ZHANG Y Q，ZHU J，et al.The Clinical characteristics and pathogens of purulent meningitis in children of different age［J］.Chinese Journal of Practical Pediatrics，2009，24（3）：206-208.

［6］UITERWIJK A，KOEHLER P J.A history of acute bacterial meningitis［J］.J His Neurosciences，2012，21：293-313.DOI：10.1080/0964704X.2011.595653.

［7］杜開先，董燕，張燕，等.肺炎鏈球菌腦膜炎大鼠腦組織水通道蛋白4表達的變化特點［J］.中華實用兒科臨床雜志，2015，30（7）：535-537.DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2015.07.015.

DU K X，DONG Y，ZHANG Y，et al.Changes in aquaporin 4 expressions in the brain tissues of rats with streptococcus pneumoniae meningitis［J］.Journal of Applied Clinical Pediatrics，2015，30（7）：535-537.DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2015.07.015.

［8］DU K X，DONG Y，ZHANG Y， et al.Effects of dexamethasone on aquaporin-4 expression in brain tissue of rat with bacterial meningitis［J］.Int J Clin Exp Pathol，2015，8（3）：3090-3096.

［9］董燕，杜開先，張燕，等.大鼠肺炎鏈球菌腦膜炎Occludin的變化及其意義［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2015，31（15）：2447-2450.DOI：10.3969/j.issn.1006-5725.2015.15.012.

DONG Y，DU K X，ZHANG Y，et al.Expression of Occludin in brain tissues of rat with streptococcus pneumoniae meningitis［J］.The Journal of Practical Medicine，2015，31（15）：2447-2450.DOI：10.3969/j.issn.1006-5725.2015.15.012.

［10］董燕，杜開先，張燕，等.地塞米松對細菌性腦膜炎大鼠腦組織咬合蛋白表達的影響［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2015，36（23）：3613-3616.

DONG Y，DU K X，ZHANG Y，et al.Effect of dexamethasone on expression of binding protein in brain tissue of bacterial meningitis rats［J］.Guangdong Medical Journal，2015，36（23）：3613-3616.

［11］SAEZ-LLORENS X，MCCRACKEN G J.Bacterial meningitis in children［J］.Lancet，2003，361（9375）：2139-2148.

［12］GRIMWOOD K，ANDERSON P，ANDERSON V，et al.Twelve year outcomes following bacterial meningitis：further evidence for persisting effects［J］.Arch Dis Child，2000，83（2）：111-116.

［13］CHANDRAN A，HERBERT H，MISURSKI D，et al.Long-term sequelae of childhood bacterial meningitis：an underappreciated problem［J］.Pediatr Infect Dis J，2011，30（1）：3-6.

［14］EDMOND K，DIEYE Y，GRIFFITHS U K，et al.Prospective cohort study of disabling sequelae and quality of life in children with bacterial meningitis in urban senegal［J］.The Pediatric Infectious Disease Journal，2010，29（11）：1023-1029.

［15］CHANG C J，CHANG W N，HUANG L T，et al.Bacterial meningitis ininfants：the epidemiology，clinical features， and prognosticfactors［J］.Brain Dev，2004，26：168-175.

［16］DE LOUVOIS J，HALKET S， HARVEY D.Neonatal meningitis in Englandand Wales：sequelae at 5 years of age［J］.Eur J Pediatr 2004，7：730-734.

［17］任偉，袁春雷，周濤.兒童腦脊液培養(yǎng)陽性43例臨床分析［J］.中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2014，21（2）：101-103.DOI： 10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2014.02.010.

REN W，YUAN C L，ZHOU T.Clinical analysis of 43 cases of positive culture of cerebrospinal fluid in children［J］.Chinese Pediatric Emergency Medicine，2014，21（2）：101-103.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2014.02.010.