張寧，盧姍姍，Rifaat Safadi，Roberts R Lewis，陸蔭英

肝內(nèi)膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC）是發(fā)生在肝臟二級膽管以上的膽管細胞癌，是原發(fā)性肝癌的一種（占10%～15%）。由于ICC與肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的起源不同，因此ICC無論在發(fā)病原因、發(fā)病機制、病理特征、生物學(xué)行為（如浸潤轉(zhuǎn)移方式等）還是臨床治療策略及預(yù)后等方面均與HCC存在明顯的差別。研究顯示，世界范圍內(nèi)ICC的發(fā)病率呈上升趨勢[1]。ICC惡性程度高，患者預(yù)后差，5年總體生存率低于5%，手術(shù)切除后的中位生存時間為36個月[1]。ICC早期無明顯的臨床癥狀，臨床上尚缺乏理想的早期篩查、早期診斷的分子標志物，因此多數(shù)ICC患者在發(fā)現(xiàn)時已到中晚期，失去根治性切除的治療機會；即使接受手術(shù)治療，術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率也高達60%～90%，1年內(nèi)病死率高達75%[2]。ICC對傳統(tǒng)的化療、放療皆不敏感，近年來肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）、射頻消融、微波消融等局部治療、腫瘤免疫治療不斷得到關(guān)注，在生物精準靶向治療領(lǐng)域，尋找有效的分子靶點，開發(fā)個體化的精準治療藥物和制定個體化的綜合治療方案也是目前研究的熱點。探索ICC早期診斷標志物及建立有效的臨床決策預(yù)后模型，以提高ICC早期診斷率，改善患者預(yù)后是我們努力的方向和目標。在此，我們就目前ICC的診斷及治療現(xiàn)狀進行總結(jié)，并對該領(lǐng)域存在的挑戰(zhàn)和機遇進行展望。

1 ICC的診斷

1.1 癥狀和體征 ICC患者早期無明顯的臨床癥狀，晚期除可出現(xiàn)右上腹不適、乏力、盜汗及惡病質(zhì)等非特異性臨床表現(xiàn)，還可出現(xiàn)膽道系統(tǒng)感染癥狀，易與膽管結(jié)石、肝膿腫、轉(zhuǎn)移性肝癌相混淆。當腫瘤阻塞膽道時可表現(xiàn)為皮膚、黏膜黃疸，皮膚瘙癢，白陶土樣便等。由于ICC是發(fā)生在肝內(nèi)的惡性腫瘤，因此，診斷時須要結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)、生物標志物等多種手段與HCC相鑒別。

1.2 診斷標志物

1.2.1 血清學(xué)診斷標志物[3]目前臨床上尚無用于診斷ICC的特異性血清標志物，CA199升高可見于大部分ICC患者，尤其對于AFP正常，影像學(xué)表現(xiàn)不典型的肝臟惡性占位患者，出現(xiàn)CA199的升高對診斷ICC有較高的參考價值。研究表明升高的血清CA199水平（常使用100、300、500 U/ml為界值），對診斷ICC及主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)測預(yù)后有較高的參考價值。有研究表明當CA199 ＞300 U/ml時，預(yù)測死亡結(jié)局的風(fēng)險比為3.76[4-5]。但也有研究提示未發(fā)生ICC的原發(fā)性硬化性膽管炎及良性膽汁淤積患者也會出現(xiàn)CA199升高，因此，在臨床使用時仍須結(jié)合其他手段進行鑒別[1，6]。盡管有研究提示血清中CYFRA 21-1對診斷ICC有較好的靈敏度和特異度，可用于評估腫瘤負荷程度，判斷腫瘤的分級、分期，也有助于ICC和HCC的鑒別[7]，但針對此標志物的后續(xù)研究較少，且并非臨床常規(guī)檢測項目，導(dǎo)致其仍停留在研究階段。其他類似的研究如粘蛋白家族MUC1在ICC中呈高表達，且是ICC患者預(yù)后極差的獨立危險因素，MUC 5AC高表達與神經(jīng)侵犯和ICC晚期進展有關(guān)[8-9]；TuM2-PK診斷ICC靈敏度和特異度分別為84.2%和90.0%，且其血清中的濃度與腫瘤的分期有關(guān)[10]。其他有望成為ICC早期篩查和預(yù)后判斷的腫瘤分子標志物可參考表1[11]。

表1 標志物的靈敏度和特異度Table 1 The sensitivity and specifity of biomarkers

1.2.2 基因組學(xué)診斷標志物 腫瘤是外界環(huán)境與細胞遺傳物質(zhì)相互作用、相互影響的結(jié)果，也是多因素、多階段與多信號作用的結(jié)果。同時也是基因突變的結(jié)果，原癌基因和抑癌基因突變與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此說腫瘤也是一種基因病。在腫瘤形成之前，與腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因突變或已經(jīng)發(fā)生，并在癌細胞還未形成腫塊之前已有微量的腫瘤DNA釋放到循環(huán)血液中，通過檢測血液中的基因突變情況，可預(yù)防性的篩查早期或超早期腫瘤，因此血清中的突變基因有可能成為早期篩查ICC的診斷標志物。

腫瘤標志物是一類能反映腫瘤發(fā)生與生長狀態(tài)的生化物質(zhì)，它們在腫瘤的早期篩查、輔助診斷、預(yù)后判斷、療效評價、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中具有重要意義，并有助于研究者開發(fā)新的靶向治療藥物，協(xié)助醫(yī)師給患者制定最精準的個體化治療方案。近年來基因組學(xué)和表觀遺傳學(xué)的研究進展大大促進了新型腫瘤標志物的發(fā)現(xiàn)，ICC的基因特點和發(fā)病機理潛在的分子機制不斷受到關(guān)注[12-13]。ICC可發(fā)生KRAS，TP53，CDKN2A，AMAD4和 編 碼 PI3K信號通路的IDH1/2突變，其中IDH1/2和KRAS是ICC最常見的突變基因[14-15]。我們對ICC患者中突變頻率在5%以上的基因進行了總結(jié)（表2），可見ICC可發(fā)生多種基因突變。因此探索和發(fā)現(xiàn)ICC發(fā)生發(fā)展過程中的突變基因，對闡明ICC發(fā)病機制及尋找ICC早期預(yù)警、早期診斷和早期治療的分子標志物具有重大的現(xiàn)實意義。

表2 ICC的基因突變頻率Table 2 The frequency of gene mutation in patients with ICC

1.2.3 代謝組學(xué)診斷標志物 目前，代謝組學(xué)篩查腫瘤標志物的研究已廣泛開展，并取得了較好的成效，展現(xiàn)了代謝組學(xué)在腫瘤領(lǐng)域巨大的發(fā)展?jié)摿蛻?yīng)用前景。代謝組學(xué)涉及的檢測樣品主要是人體的體液，包括血清、尿液及膽汁等，運用高通量、高靈敏度的檢測技術(shù)對ICC患者體液內(nèi)大量代謝物進行分析，以期描繪出ICC早期的特征性代謝譜，有利于ICC的早期篩查。研究表明膽汁淤積可促進ICC的發(fā)生發(fā)展[16]，ICC患者的膽酸和鵝脫氧膽酸濃度水平明顯高于HCC和膽道良性疾病對照組[17]。我們前期的研究也發(fā)現(xiàn)ICC患者血液中甘氨膽酸和甘氨鵝脫氧膽酸濃度水平比對照組明顯升高，糞便中甘氨膽酸和甘氨鵝脫氧膽酸明顯降低，并且與患者的TNM分期密切相關(guān)。另外其他研究顯示ICC患者血液中初級膽汁酸和與其甘氨酸結(jié)合物含量也明顯升高，因此說明膽汁酸濃度水平及組分的改變在ICC發(fā)生發(fā)展過程中具有重要的作用，同時揭示體液中膽汁酸代謝物有望成為篩查及鑒別ICC的標志物。

機體內(nèi)任何生理或病理性改變都離不開代謝及其組分的變化，代謝組學(xué)檢測作為高靈敏度和高特異度的新型技術(shù)，對發(fā)現(xiàn)ICC發(fā)病機理潛在的分子機制，早期篩查診斷及鑒別診斷，指導(dǎo)治療及預(yù)測預(yù)后等都顯示出了巨大的發(fā)展?jié)摿ΑＲ虼穗S著我們不斷對代謝組學(xué)的深入研究，有望找到ICC早期篩查診斷及鑒別，判斷ICC發(fā)展狀況，指導(dǎo)開發(fā)新型靶點治療藥物及預(yù)測預(yù)后的新型分子標志物。

1.3 影像學(xué)診斷[18]

1.3.1 超聲檢查 臨床上應(yīng)用較多的影像學(xué)檢查有超聲、CT、MRI、PET-CT，其中超聲檢查具有方便、經(jīng)濟、實時、無放射性損傷等特點，可用于臨床肝臟占位病變的初篩及發(fā)現(xiàn)，對于明確ICC的診斷具有一定的局限性，須要結(jié)合和依賴其他手段。超聲在描述肝臟占位特點及探索膽管擴張的原因方面有一定幫助。此外，經(jīng)腹超聲及內(nèi)鏡超聲有助于判斷和評估占位在管腔內(nèi)還是管腔外。1.3.2 CT檢查 CT掃描在臨床上被廣泛應(yīng)用于ICC的診斷及治療評估，通過對比增強造影劑的使用，能夠較好地顯示腫瘤范圍、血管浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等信息，從而對是否能夠手術(shù)切除，以及切除后殘余肝臟的情況進行評估。此外，CT也能夠?qū)δ懝軆?nèi)結(jié)石進行鑒別。典型的膽管癌CT表現(xiàn)為平掃期低密度占位，邊緣不整，肝內(nèi)局部膽管擴張，肝葉萎縮等；動脈期能夠顯示清晰的肝臟血管解剖特點及腫瘤周圍結(jié)構(gòu)，為手術(shù)切除提供更多的參考細節(jié)；門脈期可見低密度區(qū)及瘤周不完全邊緣環(huán)狀對比強化，有助于進一步精準評估腫瘤大小以及檢測衛(wèi)星灶；延遲期可表現(xiàn)為延遲期增強（反映纖維基質(zhì)的含量）。腫塊型ICC在平掃期表現(xiàn)為低密度異質(zhì)占位，注入造影劑后可觀察到不規(guī)則的周圍增強及輕微的腫瘤中央增強，中央增強的程度從動脈期到延遲期逐漸增強，并與腫瘤內(nèi)的纖維含量相關(guān)。此外還能觀察到腫瘤表面皺縮及腫瘤遠端的膽管擴張，出現(xiàn)血管浸潤時還可表現(xiàn)肝葉和肝段的萎縮。周圍型ICC可表現(xiàn)為沿膽管的生長方式，受累膽管可表現(xiàn)為擴張或狹窄及管內(nèi)口徑不規(guī)則等，管周增厚且出現(xiàn)由動脈期到延遲期的逐漸增強。

1.3.3 MRI檢查 近年來，腹部MRI檢查經(jīng)歷了快速的發(fā)展，能夠提供更加可靠及高質(zhì)量的影響信息，為腫瘤的診療提供更加精準的評估。與其他影像學(xué)手段相比，MRI對組織的分辨率較高，因此在顯示ICC病灶及其周圍肝組織病變程度時較CT更具有優(yōu)勢。常規(guī)MRI顯示ICC在T1加權(quán)像為低信號，T2加權(quán)像為高信號，其信號強度的變化可反映腫瘤的成分，腫瘤無明顯的包膜包被。動態(tài)掃描可見動脈期周圍強化，隨后出現(xiàn)造影劑在腫瘤部位呈向心性進入，延遲掃面也可見腫瘤強化。MRI血管成像及三維重建技術(shù)可直觀的呈現(xiàn)血管的三維圖像，有效的評價門靜脈系統(tǒng)是否受累及侵犯的范圍。但MRI掃面時間較長，對患者的配合程度要求較高，對晚期不能正?；顒拥幕颊邎D像采集質(zhì)量較差，進而影響增強掃描效果。

磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP）技術(shù)能夠清晰地對膽道系統(tǒng)進行3D顯像，適用于出現(xiàn)梗阻性黃疸的ICC患者對梗阻的原因進行診斷及鑒別診斷。MRCP可顯示梗阻的部位、程度及周圍軟組織情況，能完整的顯示肝內(nèi)膽管圖像，直觀的顯示肝內(nèi)膽管異常狹窄和擴張，管內(nèi)的充盈缺損及結(jié)石影，并可觀察到肝內(nèi)腫瘤與膽管的關(guān)系及膽管受累程度。與斷層圖像相比，MRCP顯示更清晰、立體，對肝內(nèi)膽管的擴張程度及受累范圍比CT顯示更直觀，但MRCP不能行活檢取樣及介入治療，價格又較為昂貴，這也限制了其使用。必要時，可借助內(nèi)窺鏡逆行膽胰管造影（encoscopic retrograde cholangio-pancreatography, ERCP）檢查，進一步獲取組織或膽汁標本及放置支架等。

1.3.4 PET-CT檢查 PET-CT掃描對轉(zhuǎn)移性疾病診斷價值較高，能發(fā)現(xiàn)常規(guī)CT、MRI等影像學(xué)檢查不能檢測到的遠處轉(zhuǎn)移，并能發(fā)現(xiàn)直徑＜1 cm的ICC，因此PET有助于觀察ICC患者全身受累情況，有效判斷ICC的疾病階段，協(xié)助臨床醫(yī)師評估ICC患者的分級、分期，并指導(dǎo)醫(yī)師制定有效的治療方案，對評估治療效果及檢測腫瘤復(fù)發(fā)等情況均有重要的意義。但由于檢查費用較高，限制了其在臨床上的應(yīng)用。

1.4 病理學(xué)檢查 組織活檢仍是診斷ICC的金標準，對于檢驗學(xué)和影像學(xué)檢查比較困難的特殊情況，病理學(xué)是確診ICC最直接的方式，能有效的指導(dǎo)臨床制定治療方案。ICC的病理學(xué)常表現(xiàn)為管狀或乳頭樣結(jié)構(gòu)腺癌以及一些變異的纖維基質(zhì)，因含有較多的纖維組織及較少的血管，ICC組織較HCC組織顏色偏白、質(zhì)地偏硬，免疫組化CK7、CK20陽性。目前組織活檢主要有兩種方式：手術(shù)活檢和穿刺活檢。適合肝穿刺病理診斷的有：①不推薦行肝臟移植術(shù)的患者，有肝硬化基礎(chǔ)且符合米蘭標準的疑似ICC患者建議行肝活檢；②不能行根治性切除術(shù)的疑似ICC患者，擬進行系統(tǒng)化療、放療及臨床試驗之前可行肝穿刺活檢。但是穿刺活檢對部位較深的病灶取材較困難，少數(shù)可出現(xiàn)出血或播散，由于穿刺取材組織較小，有時可出現(xiàn)未取到病灶的情況，造成漏診。有手術(shù)切除指征的疑似ICC患者可根據(jù)手術(shù)病理來確診[19]，手術(shù)病理比穿刺病理診斷信息更全面、內(nèi)容更豐富。病理信息可有效的指導(dǎo)ICC患者后期的聯(lián)合輔助治療，對延長患者的生存周期至關(guān)重要。

2 分級分期

2.1 TNM分期 目前，ICC的臨床分期主要采用美國癌癥聯(lián)合委員會/國際抗癌聯(lián)盟（AJCC/UICC） 的第七版分期標準[20]（參見圖1）。該分期標準包括腫瘤的數(shù)目、血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移等因素，比第六版AJCC/UICC分期系統(tǒng)更精簡，更好地反應(yīng)了ICC患者的總體預(yù)后情況，主要適用于外科手術(shù)的患者。針對不能手術(shù)的ICC患者的系統(tǒng)性分期有不少研究報道，但尚缺少一種國際上公認并廣泛應(yīng)用的分期系統(tǒng)。系統(tǒng)性的TNM分期對協(xié)助醫(yī)師制定最佳的治療方案及預(yù)測患者預(yù)后至關(guān)重要。因此聯(lián)合多地區(qū)、多中心，構(gòu)建大型的ICC數(shù)據(jù)庫以期制定一個適合指導(dǎo)ICC內(nèi)外科治療的分級分期系統(tǒng)是我們面臨的挑戰(zhàn)及努力的目標。

圖1 歐洲肝病學(xué)會《肝內(nèi)膽管細胞癌管理指南》推薦治療路線圖 [21]Figure 1 A suggested treatment algorithm for patients with ICC according to Guidelines for the Diagnosis and Management of Intrahepatic Cholangiocarcinoma [21]

2.2 分期預(yù)后模型 ICC預(yù)后差、死亡率高的原因除缺少早期特異性診斷手段外，腫瘤進展快、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移是現(xiàn)有診斷條件下的重要影響因素。因此，尋找ICC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存預(yù)后的影響因素，并構(gòu)建與治療相關(guān)聯(lián)的有效的分期預(yù)測模型，對優(yōu)化治療及改善ICC患者預(yù)后至關(guān)重要。目前廣泛應(yīng)用于外科手術(shù)的ICC分期預(yù)后模型的構(gòu)建仍采用美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）第七版的TNM分期標準，該分期對ICC患者的治療和預(yù)后有指導(dǎo)意義，但缺點是納入的變量依賴手術(shù)及病理信息，不適用于非手術(shù)ICC患者的分期及預(yù)后評估。列線圖模型，由于其納入變量相對靈活、呈現(xiàn)形式直觀、方便易行等特點，被推薦用于診斷及預(yù)后相關(guān)模型的構(gòu)建[22]。近幾年國內(nèi)外學(xué)者也越來越關(guān)注此類研究，并致力于構(gòu)建一個國際化、標準化的分期預(yù)后模型，希望能協(xié)助ICC患者獲得最佳的治療方案及良好的預(yù)后情況（表3）[23-24]。由于ICC發(fā)病特點存在明顯的地域差異，如歐美國家原發(fā)性硬化性膽管炎是其高危因素，而我國該病發(fā)病率較低，HBV感染仍是ICC發(fā)病的重要相關(guān)因素。我國專家也構(gòu)建了符合我國ICC發(fā)病情況的預(yù)后模型，如上海東方肝膽外科醫(yī)院及復(fù)旦大學(xué)團隊針對術(shù)后ICC患者構(gòu)建的模型較好地預(yù)測了ICC患者的生存結(jié)局，給判斷ICC預(yù)后情況提供了新的參考[27-28]。

考慮到現(xiàn)有國內(nèi)外的ICC分期預(yù)后模型均基于手術(shù)患者信息創(chuàng)建，難以推廣至多學(xué)科應(yīng)用的局面，我們團隊對解放軍第三〇二醫(yī)院10年來的接受各種治療方式的ICC患者的完整臨床診療信息進行匯總分析，構(gòu)建了基于診斷時的指標預(yù)測1年生存概率的列線圖模型，AUC值最高達0.845。在進行外部驗證和調(diào)試后，以期為臨床醫(yī)師及患者提供一種能夠結(jié)合多種治療方式預(yù)測生存結(jié)局的預(yù)后模型。從而實現(xiàn)ICC患者的個體化治療，并準確的判斷ICC患者的預(yù)后，對實現(xiàn)提高ICC患者生存率的目的至關(guān)重要。此外，良好的分期預(yù)后系統(tǒng)也可用于探索性的新療法評估或前瞻性臨床試驗，提供可用于比較的評價體系。

表3 ICC預(yù)測預(yù)后模型Table 3 The predictive prognostic model for ICC

3 ICC的治療

3.1 外科手術(shù)[29][30]外科手術(shù)切除仍是ICC患者有望獲得治愈的主要途徑。TNM分期顯示腫瘤的數(shù)目、血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移等是影響手術(shù)療效的最關(guān)鍵危險因素。多數(shù)I期和II期患者可行手術(shù)治療，III期和IV期常不選擇手術(shù)。對于單個腫瘤可給予根治性切除，5年生存率為40%；對于單個或多個腫瘤伴有血管侵犯的可給予非根治性手術(shù)，5年生存期為20%。考慮到ICC衛(wèi)星灶發(fā)生率高達40%，腫瘤呈浸潤性生長的特性，目前國際上多采用半肝或擴大肝切除術(shù)，R0切除率高達70%～85% 。明確ICC患者的TNM分期對判斷ICC是否可行手術(shù)切除具有重要的意義。切緣陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝硬化Child-Pugh評分較高及門脈高壓與患者術(shù)后預(yù)后密切相關(guān) 。術(shù)后復(fù)發(fā)是ICC患者致死的主要原因，術(shù)后復(fù)發(fā)率為46%～68%。切緣陰性，淋巴結(jié)清掃可提高患者術(shù)后生存時間。研究顯示術(shù)后聯(lián)合其他治療方式可有效的延長患者的生存周期，但是具體是聯(lián)合放療還是化療國際上尚未形成標準的推薦意見。

肝移植用于ICC的治療目前存在很大爭議，這方面的研究病例數(shù)相對較少，各研究間的患者特征及結(jié)局差異較大，由于移植術(shù)后結(jié)局較差（報道的5年生存率為22%～40%），故目前尚未將肝移植術(shù)作為ICC的推薦療法[31]。

3.2 局部（微創(chuàng)）治療[32]對于無手術(shù)指征的ICC患者，局部治療是減輕腫瘤負荷，提高患者生存率的首選方式。局部治療包括肝動脈灌注化療、肝動脈（化療、放療）栓塞、無水酒精注射術(shù)、射頻消融、微波消融等。局部治療主要適用于以下情況：①TNM分期為 Ⅲ期，伴有內(nèi)臟腹膜侵犯及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移的患者；②肝臟儲備功能差、伴有糖尿病、心臟病等不能耐受手術(shù)的患者。微波消融和射頻消融是目前有效的微創(chuàng)治療方法，在超聲或CT引導(dǎo)下可直接靶向清除腫瘤，降低腫瘤負荷，對于病變范圍＜5 cm，腫瘤遠離大血管和肝被膜時療效最佳，可作為ICC聯(lián)合治療的輔助治療。由于局部消融后往往有殘存或邊緣陽性，因此術(shù)后復(fù)發(fā)率也極高。由于ICC腫瘤多表現(xiàn)為乏血供，因此肝動脈栓塞的應(yīng)用尚無明確的推薦意見，對于合并有富血供的HCC患者，經(jīng)評估適應(yīng)證和禁忌證后可推薦使用[33]。

3.3 放療[34-36]放療主要包括：①外照射放療，包括三維適形放療、調(diào)強放療、立體定向放療；②近距離放療；③質(zhì)子療法。研究顯示全身放療可延長ICC患者的中位數(shù)生存時間并改善其預(yù)后，此外，外照射放療還能夠完全或部分緩解ICC患者的癌性疼痛及梗阻性黃疸癥狀。由于ICC癌細胞缺乏血管，總體來說對放療不是特別敏感，但研究顯示患者術(shù)后加放療仍比單獨手術(shù)切除患者的預(yù)后情況要好，如外科切除術(shù)聯(lián)合立體定向放療有利于提高發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC患者的生存率。目前尚缺乏前瞻性隨機對照評估放療或術(shù)中放療是否為根治性切除術(shù)后的標準治療方案。一項基于大數(shù)據(jù)的回顧性研究顯示輔助性的放療能夠延長患者生存時間，因此專家建議對ICC患者尤其是切緣陽性或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC患者而言，術(shù)后行輔助性放療的效果比較好，目的是通過殺死切緣陽性的腫瘤細胞降低復(fù)發(fā)率。

3.4 系統(tǒng)化療 系統(tǒng)化療是無手術(shù)指征的ICC患者（尤其晚期患者）的主要治療方式?？捎玫幕熕幬锇?-Fu、吉西他濱、順鉑、阿霉素、絲裂霉素等。順鉑聯(lián)合吉西他濱方案是治療ICC經(jīng)典的化療方案，研究顯示與吉西他濱單獨治療相比更能顯著提高患者的中位數(shù)生存時間及無進展生存時間[37]，這也是目前中國抗癌協(xié)會ICC診治指南推薦治療ICC的主要化療方式。順鉑聯(lián)合吉西他濱作為晚期ICC的一線治療方案，患者中位生存時間為13.8個月?；颊叩闹委熐叭樗崦摎涿浮反應(yīng)蛋白及CEA是獨立預(yù)后因素[38]。也有研究報道將全身化療與手術(shù)、局部治療、放療等其他療法相結(jié)合治療ICC，但目前尚缺少高證據(jù)級別的患者獲益結(jié)論。系統(tǒng)化療面對的治療困境是須要克服和處理化療藥物的毒性，鉑類藥物的毒性主要表現(xiàn)在骨髓抑制和胃腸道不良反應(yīng)方面。

3.5 分子靶向及免疫治療 腫瘤的發(fā)生伴有癌基因的激活、突變及機體抑癌免疫通路受阻等。目前，針對腫瘤發(fā)病機制中重要信號通路的靶向藥物已經(jīng)得到了美國FDA的認可和批準，如EGFR抑制劑（西妥昔單抗、埃羅替尼、吉非替尼）、Raf激酶抑制劑（索拉菲尼）、Her2定點抑制劑（曲托單抗、拉帕替尼）及VEGF抑制劑（索拉菲尼、貝伐珠單抗）等。近年來腫瘤免疫治療進展迅速，主要包括 PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑及嵌合抗原受體T細胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-Cell immunotherapy, CAR-T）的免疫靶向治療。研究提示PD-L1在有高密度腫瘤浸潤淋巴細胞的ICC中表達上調(diào)，因此PD-1/PD-L1抑制劑有望成為ICC患者免疫靶向治療藥物[39-40]。

CAR-T腫瘤免疫療法是一種極具潛力的抗腫瘤活性療法，是目前研究的熱點。術(shù)后復(fù)發(fā)是影響ICC患者死亡的重要因素，在治療ICC的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，CD3特異性CAR-T細胞表現(xiàn)出了良好的抗復(fù)發(fā)性，其免疫治療在控制ICC術(shù)后復(fù)發(fā)上具有潛在的應(yīng)用前景[41]。目前該領(lǐng)域的研究處于探索和臨床試驗階段，尚無確定療效的結(jié)論供參考。

4 面臨的挑戰(zhàn)和機遇

綜上所述，針對ICC發(fā)病機制不明，缺少早期診斷標志物，非手術(shù)患者缺少有效的治療手段，整體預(yù)后差，缺少有效的綜合多學(xué)科治療的臨床決策意見等現(xiàn)狀，可從以下幾個方面著手來提高ICC的診治水平：①建立多中心、大樣本、多維度的臨床數(shù)據(jù)平臺及生物標本庫，結(jié)合流行病學(xué)及現(xiàn)代數(shù)據(jù)處理手段，揭示ICC發(fā)病的高危因素，總結(jié)高危人群特征，從而提高疾病的早期篩查和診斷率；結(jié)合基因測序及現(xiàn)代分子生物學(xué)的研究方法，探索ICC發(fā)病機制，發(fā)掘與發(fā)病和預(yù)后相關(guān)的新型敏感生物標志物，為早期診斷生物標志物及探索新的靶向治療藥物提供一定的參考；構(gòu)建能夠反映不同治療手段的分期預(yù)后模型，為患者及醫(yī)務(wù)人員提供個體化治療選擇及預(yù)后信息。②建立有效的多學(xué)科協(xié)作診療體系，綜合內(nèi)科、外科、影像科、介入科等多學(xué)科資源共同提高診治水平。③積極開展與國際接軌的新藥臨床試驗，如PD-1/L1抑制劑、CAR-T等免疫療法，基于ICC基因突變譜的靶向治療等藥物臨床試驗，探索新的治療手段。

隨著診治水平的穩(wěn)步提升，ICC的研究日益得到重視，不論是在基礎(chǔ)研究方面還是在臨床研究方面，都不斷涌出現(xiàn)令人興奮的結(jié)果，使得大家對這種難治性惡性腫瘤的理解逐步加深，探索出一種有效篩查、診斷及治療的對策指日可待。

[1]Razumilava N, Gores GJ. Cholangiocarcinoma［J］. Lancet, 2014,383(9935):2168-2179.

[2]Jonas S, Thelen A, Benckert C, et al. Extended liver resection for intrahepatic cholangiocarcinoma: a comparison of the prognostic accuracy of the fifth and sixth editions of the TNM classification［J］.Ann Surg, 2009, 249(2):303-309.

[3]Charatcharoenwitthaya P, Enders FB, Halling KC, et al. Utility of serum tumor markers, imaging, and biliary cytology for detecting cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis［J］.Hepatology, 2008, 48(4):1106-1117.

[4]Yamada T, Nakanishi Y, Okamura K, et al. Impact of serum CA199 level on prognosis and prediction of lymph node metastasis in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma［J］. J Gastroenterol Hepatol, 2018.

[5]Zheng BH, Yang LX, Sun QM, et al. A new preoperative prognostic system combining CRP and CA199 for patients with intrahepatic cholangiocarcinoma［J］. Clin Transl Gastroenterol, 2017,8(10):e118．

[6]Venkatesh PG, Navaneethan U, Shen B, et al. Increased serum levels of carbohydrate antigen 199 and outcomes in primary sclerosing cholangitis patients without cholangiocarcinoma［J］.Dig Dis Sci, 2013, 58(3):850-857.

[7]Uenishi T, Kubo S, Hirohashi K, et al. Cytokeratin-19 fragments in serum (CYFRA 21-1) as a marker in primary liver cancer［J］. Br J Cancer, 2003, 88(12):1894-1899.

[8]Pabalan N, Sukcharoensin S, Butthongkomvong K, et al. Expression and serum levels of Mucin 5AC (MUC5AC) as a biomarker for cholangiocarcinoma: a meta-analysis［J］. J Gastrointest Cancer,2017.

[9]Shoda J, Matsuda A, Shida T, et al. Wisteria floribunda agglutininsialylated mucin core polypeptide 1 is a sensitive biomarker for biliary tract carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma: a multicenter study［J］. J Gastroenterol, 2017, 52(2):218-228.

[10]Navaneethan U, Lourdusamy V, Poptic E, et al. Comparative effectiveness of pyruvate kinase M2 in bile, serum carbohydrate antigen 19-9, and biliary brushings in diagnosing malignant biliary strictures［J］. Dig Dis Sci, 2015, 60(4):903-909.

[11]Malaguarnera G, Paladina I, Giordano M, et al. Serum markers of intrahepatic cholangiocarcinoma［J］. Dis Markers, 2013,34(4):219-228.

[12]Hezel AF, Deshpande V, Zhu AX. Genetics of biliary tract cancers and emerging targeted therapies［J］. J Clin Oncol, 2010,28(21):3531-3540.

[13]Sia D, Tovar V, Moeini A, et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma:pathogenesis and rationale for molecular therapies［J］. Oncogene,2013, 32(41):4861-4870.

[14]Borger DR, Tanabe KK, Fan KC, et al. Frequent mutation of isocitrate dehydrogenase (IDH)1 and IDH2 in cholangiocarcinoma identified through broad-based tumor genotyping［J］. Oncologist,2012, 17(1):72-79.

[15]Xu RF, Sun JP, Zhang SR, et al. KRAS, and PIK3CA, but not BRAF, genes are frequently mutated in Chinese cholangiocarcinoma patients［J］. Biomed Pharmacother, 2011, 65(1):22-26.

[16]Lozano E, Sanchez-Vicente L, Monte MJ, et al. Co-carcinogenic effects of intrahepatic bile acid accumulation cholangiocarcinoma development［J］. Mol Cancer Res, 2014, 12(1):91-100.

[17]Jusakul A, Khuntikeo N, Haigh WG, et al. Identification of biliary bile acids in patients with benign biliary diseases, hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma［J］. Asian Pac J Cancer Prev,2012, 13(Suppl):77-82.

[18]Olthof SC, Othman A, Clasen S, et al. Imaging of cholangiocarcinoma［J］. Visc Med, 2016, 32(6):402-410.

[19]Weber SM, Ribero D, O'Reilly EM, et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma: expert consensus statement［J］. HPB, 2015,17(8):669-680.

[20]Farges O, Fuks D, Le TY, et al. AJCC 7th edition of TNM staging accurately discriminates outcomes of patients with resectable intrahepatic cholangiocarcinoma: by the AFC-IHCC-2009 study group［J］. Cancer, 2011, 117(10):2170-2177.

[21]Bridgewater J, Galle PR, Khan SA, et al. Guidelines for the diagnosis and management of intrahepatic cholangiocarcinoma［J］.J Hepatol, 2014, 60(6):1268-1289.

[22]Iasonos A, Schrag D, Raj GV, et al. How to build and interpret a nomogram for cancer prognosis［J］. J Clin Oncol, 2008,26(8):1364-1370.

[23]Hyder O, Marques H, Pulitano C, et al. A nomogram to predict longterm survival after resection for intrahepatic cholangiocarcinoma:an Eastern and Western experience［J］. JAMA Surg, 2014,149(5):432.

[24]Ali SM, Clark CJ, Mounajjed T, et al. Model to predict survival after surgical resection of intrahepatic cholangiocarcinoma: the Mayo Clinic experience［J］. HPB, 2015, 17(3):244-250.

[25]Bagante F, Spolverato G, Cucchetti A, et al. Defining when to offer operative treatment for intrahepatic cholangiocarcinoma: a regretbased decision curves analysis［J］. Surgery, 2016, 160(1):106-117.

[26]Yeh CN, Wang SY, Chen YY, et al. A prognostic nomogram for overall survival of patients after hepatectomy for intrahepatic cholangiocarcinoma［J］. Anticancer Res, 2016, 36(8):4249-4258.

[27]Wang Y, Li J, Xia Y, et al. Prognostic nomogram for intrahepatic cholangiocarcinoma after partial hepatectomy［J］. J Clin Oncol,2013, 31(9):1188-1195.

[28]Jiang W, Zeng ZC, Tang ZY, et al. A prognostic scoring system based on clinical features of intrahepatic cholangiocarcinoma: the Fudan score［J］. Ann Oncol, 2011, 22(7):1644-1652.

[29]Guro H, Kim JW, Choi Y, et al. Multidisciplinary management of intrahepatic cholangiocarcinoma: Current approaches［J］. Surg Oncol, 2017, 26(2):146-152.

[30]Ribero D, Pinna AD, Guglielmi A, et al. Surgical approach for longterm survival of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma: a multi-institutional analysis of 434 patients［J］. Arch Surg, 2012,147(12):1107-1113.

[31]Hashimoto K, Miller CM. Liver transplantation for intrahepatic cholangiocarcinoma［J］. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2015,22(2):138-143.

[32]Sommer CM, Kauczor HU, Pereira PL. Locoregional therapies of cholangiocarcinoma［J］. Visc Med, 2016, 32(6):414-420.

[33]Kiefer MV, Albert M, McNally M, et al. Chemoembolization of intrahepatic cholangiocarcinoma with cisplatinum, doxorubicin,mitomycin C, ethiodol, and polyvinyl alcohol［J］. Cancer, 2011,117(7):1498-1505.

[34]Zeng ZC, Tang ZY, Fan J, et al. Consideration of the role of radiotherapy for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma:a retrospective analysis of 75 patients［J］. Cancer J, 2006,12(2):113-122.

[35]Chen YX, Zeng ZC, Tang ZY, et al. Determining the role of external beam radiotherapy in unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: a retrospective analysis of 84 patients［J］.BMC Cancer, 2010, 10:492.

[36]Shinohara ET, Mitra N, Guo M, et al. Radiation therapy is associated with improved survival in the adjuvant and definitive treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008, 72(5):1495-1501.

[37]Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer［J］. N Engl J Med,2010, 4(4):1273-1281.

[38]Ishimoto U, Kondo S, Ohba A, et al. Prognostic factors for survival in patients with advanced intrahepatic cholangiocarcinoma treated with gemcitabine plus cisplatin as first-line treatment［J］.Oncology, 2017.

[39]Gani F, Nagarajan N, Kim Y, et al. Program death 1 immune checkpoint and tumor microenvironment: implications for patients with intrahepatic cholangiocarcinoma［J］. Ann Surg Oncol, 2016,23(8):1-8.

[40]Ye Y, Zhou L, Xie X, et al. Interaction of B7-H1 on intrahepatic cholangiocarcinoma cells with PD-1 on tumor-infiltrating T cells as a mechanism of immune evasion ［J］. J Surg Oncol, 2009,100(6):500-504.

[41]Shimizu K, Kotera Y, Aruga A, et al. Clinical utilization of postoperative dendritic cell vaccine plus activated T-cell transfer in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma［J］. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2012, 19(2):171-178.