舒 丹 黃湘榮 汪 瑩 曾麗紅 許 誠

深圳市第三人民醫(yī)院 (廣東 深圳, 518012)

肝細胞癌(HCC)是常見的肝臟惡性腫瘤，由于起病隱匿，臨床上僅30%可于早期發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)初診時已進入中、晚期，失去了根治的機會。目前國內(nèi)外指南的一線推薦為肝動脈化療栓塞術(TACE)，作為姑息性治療手段；射頻消融(RFA)治療則被認為早期患者的根治性手段，且越來越多的證據(jù)支持將其適應癥可延伸到巴塞羅那分期標準(BCLC)B期患者。本文探討了TACE聯(lián)合RFA治療對于有肝硬化基礎的中期肝癌的安全性與療效。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集本院2013年6月至2015年6月收治的符合BCLC B期診斷標準的HCC患者，全部患者均有乙肝肝硬化，口服恩替卡韋抗病毒治療，血清HBV DNA<100IU/ml。其中26例接受了TACE-RFA聯(lián)合治療，即TACE術后1～2周接受CT引導下RFA治療；39例僅接受TACE治療。

1.2 治療方法

1.2.1 TACE術 局麻下采用Seldinger 法經(jīng)皮穿刺股動脈，常規(guī)行肝總動脈造影，必要時行腸系膜上動脈及膈動脈造影，明確腫瘤供血動脈及其走行，超選擇插管至腫瘤靶血管內(nèi)造影，明確有無動靜脈瘺或動門靜脈瘺，如有嚴重的瘺先用明膠海綿顆粒堵塞瘺口，瘺口閉塞后開始栓塞。栓塞劑為碘化油10～20ml混合順鉑90～120mg。

1.2.2 RFA TACE術后1-2周序貫RFA治療。使用美國RITA公司生產(chǎn)的1500X射頻消融機，術前將病灶內(nèi)碘油殘缺區(qū)及增強強化區(qū)作為消融靶區(qū)制定穿刺方案，在飛利浦Ingenuity Flex 64排螺旋CT引導下選擇合適的穿刺點及穿刺路徑。全麻下穿刺，成功后根據(jù)需消融范圍計算電極展開長度， 最大展開直徑為5 cm，選擇定時模式，機器自動調(diào)節(jié)輸出功率，每點消融時間10～15min。一般采用“多點穿刺、多針聯(lián)合、多點消融”的原則，使消融范圍超過病灶靶區(qū)邊緣約1cm，盡量徹底損毀腫瘤。術后給予保肝及對癥處理。

1.2.3 療效評價指標 主要研究終點是總生存期，次要終點是無進展生存期。總生存期指從治療開始至死亡或末次隨訪，無進展生存期指從治療開始至肝內(nèi)復發(fā)、肝外轉(zhuǎn)移、死亡或末次隨訪。肝內(nèi)復發(fā)定義為肝內(nèi)新發(fā)病灶或局部腫瘤復發(fā)。

1.2.4 療效評價 所有患者治療后4周復查增強CT或MRI，采用mRECIST標準，所有病灶動脈期顯影消失為完全應答(CR)，所有病灶的直徑總和縮小>30%為部分應答(PR)，所有病灶動脈期顯影的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新的病灶為疾病進展(PD)，病灶直徑總和縮小未達PR或增加未達PD者為穩(wěn)定(SD)。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0 軟件， 計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗或卡方檢驗，采用Kaplan-Meier生存曲線分析生存時間，Logrank檢驗。全部采用雙側(cè)檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 患者的基線情況見表1。

表1 患者的基線情況

2.2 應答情況 TACE-RFA組中18例經(jīng)1次RFA、6例經(jīng)2次RFA、2例經(jīng)3次RFA獲得完全應答，3例獲得部分應答。TACE組中15例經(jīng)1次TACE、11例經(jīng)2次TACE、4例經(jīng)3次TACE獲得完全應答，8例獲得部分應答，無人獲得穩(wěn)定或疾病進展。兩組的完全應答率無統(tǒng)計學差異(X2=0.894，p=0.344)。

2.3 生存期情況 術后隨訪38～12個月，平均隨訪27個月。隨訪期結(jié)束時，TACE-RFA與TACE組分別有9例、21例死亡，其中TACE-RFA組第1年無人死亡，第2年死亡6人，第3年死亡3人；TACE組第1年死亡3人，第2年死亡17人，第3年死亡1人。TACE-RFA組中位生存期為25個月(95%Cl∶21.9～28.1)，TACE組中位生存期為19個月(95%Cl∶16.7～21.3)。兩組生存期有顯著差異(P=0.018)。見圖1。

圖1 兩組患者的總體生存狀況

2.4 無進展生存期 TACE-RFA組的無進展生存期為15個月(95%Cl∶16.7～21.3)，TACE組為10個月(95%Cl∶12.1～17.9)，差異有統(tǒng)計學意義(p<0.001)。見圖2。

圖2 兩組患者的無進展生存期情況

2.5 不良反應 所有患者治療后均出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱、疲乏、局部疼痛及一過性肝損害。需要臨床干預的不良事件見表2。

表2 需要臨床干預的不良事件

△明顯肝損傷，定義為ALT≥400U/L和/或TBil≥75umol/L

3 討論

TACE是中期HCC的標準推薦方案[1，2]，但作為姑息性治療手段，因術后復發(fā)率高，遠期療效并不理想；對于有肝硬化基礎的患者，多次TACE最終可能導致肝功能惡化，從而進一步影響患者的生存期。盡管近年來開發(fā)了藥物洗脫微球肝動脈栓塞術(DEB-TACE)，但除了提高患者的耐受性外，并未能進一步延長生存期[3]。探索靶向藥物聯(lián)合TACE的研究也顯示并未產(chǎn)生協(xié)同效應[4]。

RFA是借助影像技術的引導對腫瘤靶向定位，用物理方法殺死腫瘤組織,治療肝癌具有創(chuàng)傷小、治療時間短、操作技術簡便、術后并發(fā)癥少的優(yōu)點。RFA對<2cm單一腫瘤的療效與手術切除效果相當[5]，但對于直徑在3.1與4cm之間的HCC，RFA的局部失敗率可達24%；當直徑大于4cm時，由于血流促進了熱流失，完全消融率急劇下降[6]。

近年來多個研究探索了TACE聯(lián)合RFA的療效，發(fā)現(xiàn)相比于單獨TACE或RFA，聯(lián)合治療改善了患者的生存率[7,8,9,10]。推測聯(lián)合治療的優(yōu)點在于：TACE的栓塞效應阻斷了HCC主要供血動脈的血流，為射頻消融治療大HCC提供了有利條件。另一方面，TACE可以發(fā)現(xiàn)影像學未能發(fā)現(xiàn)的衛(wèi)星灶，更精準地確定消融范圍；經(jīng)TACE治療后瘤內(nèi)隔膜的破壞也使得熱消融更加徹底。因此對于較大的肝癌來說，二者有協(xié)同作用。

本研究中，我們選取有肝硬化基礎的BCLC B期患者，觀察了TACE-RFA聯(lián)合治療的安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單純TACE相比，聯(lián)合治療并未增加不良反應。TACE-RFA的近期療效及副作用與TACE組無差異，但生存期明顯優(yōu)于TACE組(25個月：19個月，P=0.018)；無進展生存期方面較TACE組明顯延長(15個月：10個月，P<0.001)，提示RFA的根治性處理能最大限度破壞癌灶，延緩復發(fā)，從而減少介入治療的次數(shù)，對于肝硬化基礎的HCC患者尤其有優(yōu)勢。

由于本研究是一個單中心、回顧性研究，有關結(jié)論還需在前瞻性的多中心大樣本研究中進一步確認。