戴 興 吳朝陽

胃癌是危害波及世界范圍的惡性腫瘤之一，而中國更是發(fā)病率和死亡率極高的胃癌大國[1]。早期接受了胃癌根治術(shù)也有50%～60%的患者在術(shù)后兩年出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[2]。對于晚期的胃癌患者來說，以全身化療為基礎(chǔ)的綜合治療是重要的治療手段，而且臨床資料顯示聯(lián)合化療的效果優(yōu)于單藥化療[3]。我院2012年4月至2016年10月收治了127例使用多西他賽、奧沙利鉑、替吉奧3種藥物聯(lián)合治療的晚期胃癌患者127例，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧分析2012年4月至2016年10月期間我院腫瘤內(nèi)科收治的晚期胃癌患者227例，其中使用多西他賽、奧沙利鉑、替吉奧3種藥物聯(lián)合化療的患者127例，為觀察組；使用奧沙利鉑、替吉奧兩種藥物聯(lián)合化療的患者100例，為對照組。所有患者均發(fā)現(xiàn)病灶，且化療前心、肝、腎功能均正常。兩組患者在年齡、性別、病理分型等基本資料比較中均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所有患者均簽訂了知情同意書，且治療方法通過醫(yī)院倫理學(xué)證明。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 奧沙利鉑：靜脈滴注，劑量130 mg/m2，1次/天，持續(xù)2 h；替吉奧膠囊：餐后口服，劑量80 mg/m2，2次/天。

1.2.2 觀察組 多西他賽：靜脈滴注，劑量60 mg/m2，共1次，持續(xù)1 h；奧沙利鉑：靜脈滴注，劑量100 mg/m2，共1次，持續(xù)2 h；替吉奧膠囊：餐后口服，劑量60 mg/m2，2次/天。

兩種化療方法均是3周為1個(gè)療程，化療過程中定期檢測心電圖、肝腎功能，如有不良反應(yīng)發(fā)生，則及時(shí)對癥治療，出現(xiàn)不能耐受者，立刻停止用藥。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者均至少經(jīng)過2個(gè)周期的化療，治療期間觀察患者以下指標(biāo)。

1.3.1 療效指標(biāo) 按照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，將患者的治療效果分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展。其中總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總?cè)藬?shù)，疾病控制率=(總?cè)藬?shù)-進(jìn)展)/總?cè)藬?shù)。隨訪兩組患者的生存時(shí)間，計(jì)算中位生存時(shí)間。近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為疾病進(jìn)展PD、部分緩解PR、完全緩解CR、病情穩(wěn)定SD。有效率RR=(CR+PR)/所有病例100%。疾病控制率=(CR+PR+SD)/所有病例100%。治療開始至疾病進(jìn)展時(shí)間為無進(jìn)展生存時(shí)間。

1.3.2 免疫指標(biāo) 治療前后抽取患者外周血，檢測外周血的淋巴細(xì)胞中CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的變化。

1.3.3 不良反應(yīng) 觀察患者化療期間發(fā)生的不良反應(yīng)情況，并根據(jù)WHO抗癌藥物常見的毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將不良反應(yīng)毒性分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，技術(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的近期和遠(yuǎn)期療效比較

對照組100例患者中，有3例完全緩解，24例部分緩解，24例穩(wěn)定，49例進(jìn)展，總有效率27%，中位生存時(shí)間為8個(gè)月；觀察組127例患者中，有5例完全緩解，47例部分緩解，53例穩(wěn)定，22例進(jìn)展，總有效率41%，中位生存時(shí)間為10個(gè)月。通過比較發(fā)現(xiàn)，兩組患者的總有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，但觀察組的疾病控制率和中位生存時(shí)間均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。具體見表1。

表1 兩組患者的總有效率、疾病控制率、中位生存時(shí)間比較/%

2.2 兩組患者的免疫指標(biāo)比較

治療前組間各指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組治療前后CD3+無明顯變化(P>0.05)。與治療前相比，兩組患者治療后的CD4+、CD4+/CD8+均顯著升高，P<0.05)，CD8+無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。觀察組患者治療后的CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著升高，P<0.05，見表2。

表2 兩組患者淋巴細(xì)胞變化情況的比較

注：*為同組中治療前與治療后相比，P<0.05；#為治療后組間相比，P<0.05。

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)比較

觀察組患者的不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅲ度，不影響治療，對照組中有3例患者的脫發(fā)為Ⅳ度，經(jīng)對癥治療后緩解，其余均為Ⅰ～Ⅲ度。兩組不良反應(yīng)發(fā)生中，除惡心嘔吐和肝功能損害無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外，其余均有顯著差異，且觀察組顯著少于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較/例

注：*表示組間相比，P<0.05。

2.4 治療效果

觀察組化療平均周期為3.3個(gè)月，對照組為3.1個(gè)月(P=0.037)，觀察組和對照組的部分緩解率分別為47.2%和43.0%。疾病控制率分別為87.4%和81.0%，見表4。

表4 兩種方案一線治療后的近期療效比較(例，%)

2.5 總體生存率

兩組中位總生存期無明顯差異(觀察組：7.3個(gè)月，對照組： 7.0個(gè)月，P=0.63)，1年生存率(觀察組：34%，對照組：31%)。PS 0～1分患者生存期(觀察組：8.7個(gè)月，對照組：7.7個(gè)月，P=0.51)，PS 2分患者生存期(觀察組：4.3個(gè)月，對照組：5.1個(gè)月，P=0.54)，見圖1。

圖1 兩組總體生存情況比較

3 討論

化療是晚期胃癌的常用治療方法，但目前有關(guān)化療的標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，臨床首選的化療方案是多以氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)。隨著新藥的不斷研發(fā)，奧沙利鉑、替吉奧等被發(fā)現(xiàn)對胃癌有較好的抗癌活性。

替吉奧是新一代氟尿嘧啶衍生物，為口服抗癌藥，主要成分為替加氟、吉美思特、奧替拉西鉀，其中奧替拉西鉀可特異性的降低替加氟引起的胃腸道反應(yīng)[4]，提高患者的耐受程度。研究報(bào)道[5]，替吉奧可提高疾病有效率和控制率，并可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥，與順鉑相比其與抗癌活性更強(qiáng)，不良反應(yīng)更小，是目前臨床常用的胃癌化療藥物，奧沙利鉑與氟尿嘧啶及其衍生物為基礎(chǔ)的化療方案被NCCN指南推薦為2A證據(jù)的化療方案[6-8]。多西他賽是半合成的紫杉類抗癌藥，其作用類似于紫杉醇，可通過抑制腫瘤細(xì)胞分化而發(fā)揮抗癌作用，具有高效低毒的特點(diǎn)，是消化道腫瘤常用化療藥物。研究表明，多西他賽單藥使用即可有效治療胃癌進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移的患者，兩藥或三藥聯(lián)合治療可使臨床緩解率達(dá)26%～60%[9-10]。

Oh等[11]通過分析41例接受奧沙利鉑和替吉奧聯(lián)合化療的患者，結(jié)果顯示治療的有效率達(dá)53.7%，中位生存時(shí)間為7.8個(gè)月。Yang[12]的報(bào)道顯示奧沙利鉑和替吉奧聯(lián)合化療的治療有效率為55.8%，中位無進(jìn)展時(shí)間為7.0個(gè)月。多西他賽、奧沙利鉑、替吉奧三藥聯(lián)合化療的報(bào)道較少，Zhou等[13]的研究顯示，疾病有效率為66.7%，中位無進(jìn)展時(shí)間為7.1個(gè)月。本研究結(jié)果表明，對照組(奧沙利鉑+替吉奧)的總有效率為27%，中位生存時(shí)間為8個(gè)月；觀察組(多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧)的總有效率41%，中位生存時(shí)間為10個(gè)月，觀察組的疾病控制率和中位生存時(shí)間均顯著高于對照組(P<0.05)。

研究發(fā)現(xiàn)，多種藥物聯(lián)合化療在提高化療效果的同時(shí)，也增加了化療相關(guān)毒副反應(yīng)的發(fā)生率[14]，因此，合理的聯(lián)合使用化療藥物并盡量減輕毒副反應(yīng)是目前胃癌治療的研究熱點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅲ度，不影響治療，對照組中有3例患者的脫發(fā)為Ⅳ度，經(jīng)對癥治療后緩解，其余均為Ⅰ～Ⅲ度。兩組不良反應(yīng)發(fā)生中，除惡心嘔吐和肝功能損害無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外，其余均有顯著差異，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。說明三藥聯(lián)合化療可顯著降低患者化療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率。此結(jié)果與其他學(xué)者的研究結(jié)果相似[15-16]。同時(shí)，本研究對患者化療期間的免疫指標(biāo)進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后的CD4+、CD4+/CD8+均比治療前顯著升高，且觀察組患者治療后的CD4+、CD4+/ CD8+顯著高于對照組，說明兩種化療方案均可增強(qiáng)患者的免疫功能，但是三藥聯(lián)合使用的效果更佳。

綜述所述，多西他賽、奧沙利鉑、替吉奧三藥聯(lián)合化療可提高晚期胃癌患者的臨床療效，增強(qiáng)免疫功能，降低不良反應(yīng)的發(fā)生，可在臨床推廣使用。

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