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        邊緣性癲癇的研究進(jìn)展

        2018-03-19 09:52:01羅忠羅鑫張駿徐祖才
        實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2018年9期
        關(guān)鍵詞:邊緣系統(tǒng)杏仁核顳葉

        羅忠 羅鑫 張駿 徐祖才

        遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(貴州遵義563000)

        癲癇是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,其持續(xù)存在能產(chǎn)生癲癇發(fā)作的腦部持久性改變,并出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)生物學(xué)、認(rèn)知、心理學(xué)以及社會(huì)學(xué)等方面的后果[1],目前至少影響了全球6 000萬人[2]。臨床上盡管有多種抗癲癇藥物,但仍有20%~30%的患者服用抗癲癇藥后仍不能有效控制癲癇發(fā)作,稱為藥物抗性癲癇[1]。根據(jù)癲癇的最新定義,癲癇的診斷應(yīng)符合以下條件:(1)至少2次非誘發(fā)(或反射性)發(fā)作,2次發(fā)作相隔24 h以上;(2)在未來的10年,1次非誘發(fā)(或反射性)發(fā)作和未來發(fā)作的可能性與2次非誘發(fā)發(fā)作后再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)(至少60%);(3)癲癇綜合征的診斷[3]。其中,邊緣性癲癇是指癲癇發(fā)作來源于或先后累及邊緣系統(tǒng)的癲癇,邊緣系統(tǒng)包括海馬、杏仁核、穹窿、邊緣葉(海馬旁回、扣帶回和齒狀回)及基底核等[4]。大多數(shù)邊緣性癲癇患者的藥物療效差,有可能需要手術(shù)切除治療[1]。在人腦中,邊緣系統(tǒng)的功能與我們復(fù)雜的情感、社會(huì)生活及痛苦、愉悅的往事回憶等均有密切關(guān)系[4]。

        1 海馬與癲癇的關(guān)系

        海馬結(jié)構(gòu)包括海馬、齒狀回、海馬下托復(fù)合體及內(nèi)嗅皮質(zhì)。其中海馬位于大腦內(nèi)側(cè)顳葉下,在認(rèn)知、記憶、空間導(dǎo)航及情緒調(diào)節(jié)反應(yīng)中起重要作用[5]。在功能上,左側(cè)海馬可分為3個(gè)部分:(1)與杏仁核及海馬旁回有關(guān)的情緒調(diào)節(jié)部分;(2)與前扣帶回及額下回有關(guān)的認(rèn)知功能部分;(3)與枕葉、楔前葉及角回有關(guān)的后感覺部分。而右側(cè)海馬則不能明確劃分[6]。與之相關(guān)的顳葉內(nèi)側(cè)癲癇(mesial temporal lobe epilepsy,MTLE)是臨床上常見的癲癇,屬于一種局灶性癲癇,其特點(diǎn)是癲癇發(fā)作起源于顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu),比如海馬等。可由多種原因引起,例如腫瘤、局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良、血管性病變等,但最常見的是海馬硬化性顳葉內(nèi)側(cè)癲癇(mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis,MTLE-HS)。有大量研究發(fā)現(xiàn)臨床患者及動(dòng)物模型的癲癇發(fā)作主要起自于邊緣區(qū)的海馬等,繼發(fā)傳播到大腦皮層,常伴有海馬硬化。MTLE的發(fā)病特點(diǎn)是從無癲癇發(fā)作、顳葉功能逐漸改變(潛伏期),直到第一次癲癇發(fā)作,而在潛伏期顳葉興奮性及與鄰近組織連通性的變化,可能導(dǎo)致細(xì)胞損傷進(jìn)而引起初步的腦損傷最終形成致癇灶[7-9]。關(guān)于MTLE-HS患者的海馬影像學(xué)研究表明同側(cè)的海馬及相關(guān)結(jié)構(gòu),包括CA1區(qū)、CA2~3區(qū)、CA4-DG區(qū)及下托等體積明顯減少,并主要是CA1區(qū)及下托的減少[10]。也有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)在海馬硬化中,氧化磷酸化的基因明顯表達(dá)增強(qiáng)[11]。國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟根據(jù)神經(jīng)元損傷情況及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生將海馬硬化分為典型的1型,即神經(jīng)元損傷嚴(yán)重及主要在CA1區(qū)和CA4區(qū)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生;非典型2型,即主要在CA1區(qū)的神經(jīng)元損傷及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生;非典型3型,即主要在CA4區(qū)的神經(jīng)元損傷及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生[12]。MTLE-HS典型的病程包括早期長(zhǎng)時(shí)間的熱性驚厥、潛伏期、童年中后期的第一次發(fā)作、青春期或成年早期的緩解期。之后病情惡化,出現(xiàn)抗藥性增強(qiáng)及以記憶功能受損為主的認(rèn)知功能障礙?;颊甙l(fā)作時(shí)出現(xiàn)幻嗅最常見,若病灶在優(yōu)勢(shì)半球會(huì)出現(xiàn)言語障礙,同時(shí)有意識(shí)障礙及雙眼凝視等。發(fā)作期間的腦電圖示病灶側(cè)前、中顳區(qū)棘波或尖波,非病灶側(cè)慢波發(fā)放[13]。MTLE-HS通常是藥物難治的,目前有一些新藥用于治療MTLE-HS,比如瑞替加濱、醋酸艾司利卡西平等,它們通過增強(qiáng)GABA能神經(jīng)傳遞過程、調(diào)節(jié)電壓門控離子通道、減弱谷氨酸能神經(jīng)傳遞過程及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等不同機(jī)制作用來降低神經(jīng)元的興奮性或提升神經(jīng)元的抑制性[14]。有相關(guān)臨床數(shù)據(jù)表明,對(duì)于耐藥性MTLEHS患者,早期顳葉切除術(shù)治療效果好于繼續(xù)服用藥物,所以對(duì)于特定的患者(比如發(fā)病年齡較早、治療前平均每個(gè)月發(fā)病10次以上及腦電圖有異常的患者等)建議早期行顳葉切除[15-16]。針對(duì)MTLE-HS患者復(fù)發(fā)及外科手術(shù)失敗并拒絕第二次外科手術(shù)患者,可以選用伽瑪?shù)吨委煟?7]。目前有研究發(fā)現(xiàn)個(gè)體化的海馬電刺激可以改善耐藥性MTLE-HS的預(yù)后[18]。還有臨床實(shí)驗(yàn)表明在患者血清中可檢測(cè)出神經(jīng)性抗體,如抗甘氨酸受體的抗體等,提示免疫治療的可能性[19]。

        2 杏仁核與癲癇的關(guān)系

        杏仁核是顳葉內(nèi)側(cè)的雙邊結(jié)構(gòu),可以通過接受來自海馬、皮層、丘腦的信息等來介導(dǎo)多種認(rèn)知功能區(qū)域的活動(dòng),進(jìn)而發(fā)揮作用[20]。其在邊緣系統(tǒng)的功能中起重要作用,比如記憶、動(dòng)機(jī)、情緒、自我意識(shí)及一定的本能等。有研究表明杏仁核通過內(nèi)嗅皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)如內(nèi)側(cè)隔核直接或間接地投射到海馬,其主要有三大通路:杏仁核腹側(cè)傳出通路、前連合通路和終紋通路,橫切海馬傘將斷開海馬與間腦的主要傳出途徑,進(jìn)而引起記憶障礙[21-22]。顳葉癲癇是最常見的部分性癲癇,在癲癇患者中占40%左右,其中最常見的致癇灶在顳葉內(nèi)側(cè)的杏仁核[23]。它有助于顳葉癲癇患者癲癇樣放電的傳播[24]。有研究發(fā)現(xiàn)N-甲基-D-天氡氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體的NR1亞基參與了一些顳葉癲癇患者的杏仁核過度興奮過程[23]。而杏仁核的γ-氨基丁酸系統(tǒng)及神經(jīng)肽Y系統(tǒng)則參與了抑制顳葉癲癇發(fā)作過程[24]。顳葉癲癇患者發(fā)作時(shí)癥狀有恐懼感、幻覺、上腹部先兆或交感神經(jīng)和心血管系統(tǒng)的變化等。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)大鼠杏仁核快速點(diǎn)燃癲癇模型嚴(yán)重發(fā)作時(shí)伴有焦慮和抑郁樣行為[25]。有關(guān)在難治性癲癇的杏仁核功能連接的研究表明,以左側(cè)杏仁核為感興趣區(qū)做功能連接分析,難治性癲癇組與雙側(cè)距狀回、雙側(cè)梭狀回和右側(cè)舌葉功能連接增強(qiáng),與雙側(cè)楔前葉、雙側(cè)楔葉、雙側(cè)尾狀核及左側(cè)丘腦呈現(xiàn)減弱狀態(tài);以右側(cè)杏仁核為感興趣區(qū),其與雙側(cè)舌葉、雙側(cè)距狀回連接增強(qiáng),與左側(cè)殼核、雙側(cè)尾狀核的功能連接強(qiáng)度減弱[26]。目前有實(shí)驗(yàn)表明顳葉癲癇伴杏仁核增大與伴海馬硬化可能是同種疾病的不同亞型,慢性炎癥或局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良可能是導(dǎo)致杏仁核增大的原因[27]。對(duì)于12例難治性癲癇患者,并在影像學(xué)上證實(shí)有杏仁核增大的外科手術(shù)治療發(fā)現(xiàn),最多見的病理診斷是局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良,且有11例患者通過外科手術(shù)治療后可達(dá)到無發(fā)作[28]。對(duì)于2例顳葉內(nèi)側(cè)硬化所致的癲癇患者外科手術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn),杏仁核的全部切除能完全控制患者的癲癇發(fā)作[29]。另外在杏仁核點(diǎn)燃大鼠癲癇模型上,醋酸艾司利卡西平及其活性代謝物艾司利卡西平有抑制大鼠癲癇發(fā)作的作用[30]。

        3 胼胝體與癲癇的關(guān)系

        胼胝體是最大的前腦連合,約有1.9億的軸突穿過其到達(dá)對(duì)側(cè)。兩側(cè)大腦半球間的興奮性和抑制性因素轉(zhuǎn)移調(diào)控著生理功能,包括雙邊感覺、雙邊運(yùn)動(dòng)和視覺信息的整合,習(xí)慣和語言、情緒、行為、記憶、認(rèn)知、復(fù)雜的整合功能。高達(dá)2/3的胼胝體發(fā)育異?;颊哂邪Y狀性癲癇[31]。磁共振定位研究發(fā)現(xiàn)有些癲癇發(fā)作的主要傳導(dǎo)途徑是通過胼胝體膝部[32],對(duì)于有向?qū)?cè)大腦半球擴(kuò)散癲癇波或兩側(cè)大腦半球同步放電的癲癇患者,尤其是具有強(qiáng)直發(fā)作、失張力發(fā)作或混合發(fā)作的患者,通過胼胝體切開術(shù)能顯著減少癲癇患者的發(fā)作次數(shù)[31]。

        4 穹窿與癲癇關(guān)系

        穹窿是連接并傳導(dǎo)從海馬到乳頭體、隔核信號(hào)的神經(jīng)束,其中乳頭體在記憶的形成中非常重要[4]。在21例顳葉癲癇患者的研究中發(fā)現(xiàn)患者的認(rèn)知功能在解剖上與穹窿的完整性密切相關(guān),尤其是非病灶性癲癇患者[33]。目前顳葉切除術(shù)是難治性顳葉癲癇患者的一種有效的治療方法,但有可能會(huì)導(dǎo)致患者記憶功能受損,而目前發(fā)現(xiàn)對(duì)穹窿的低頻電刺激可以減少癲癇發(fā)作及癇樣放電,同時(shí)不影響記憶功能[34]。

        5 其他

        對(duì)于女性邊緣性癲癇患者,有研究表明,可通過影響位于下丘腦的促性腺激素釋放激素的細(xì)胞群,導(dǎo)致無排卵性月經(jīng)、降低生育率和更年期早期癲癇[35]。下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤典型表現(xiàn)為顳區(qū)或前額區(qū)的癡笑發(fā)作,并通常是耐藥性癲癇,故需早期外科手術(shù)治療[36]。而與邊緣系統(tǒng)緊密聯(lián)系的丘腦,在顳葉癲癇患者的影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)其體積減小[37]。在對(duì)大鼠杏仁核點(diǎn)燃模型中的丘腦板內(nèi)核群注射抑制性藥物,發(fā)現(xiàn)20~30 min后大鼠的癲癇發(fā)作明顯被控制,表明丘腦板內(nèi)核群是癲癇發(fā)作的重要中繼站[38]。另外在對(duì)13例難治性癲癇患者的治療研究中發(fā)現(xiàn),雙側(cè)丘腦射頻術(shù)是控制癲癇發(fā)作的一種安全有效的方法[39]。

        6 展望

        近年來,隨著我國(guó)對(duì)癲癇研究的快速發(fā)展,邊緣系統(tǒng)癲癇越來越來受到神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師的高度重視,傳統(tǒng)的抗癲癇藥物對(duì)邊緣系統(tǒng)癲癇大多數(shù)控制不好。因此,對(duì)邊緣系統(tǒng)癲癇研究其相關(guān)發(fā)病機(jī)制,確定其致癇灶的部位、致癇灶的范圍及癇性放電頻率,可以提供一個(gè)預(yù)防及治療邊緣性癲癇的新方向,同時(shí)會(huì)推動(dòng)我國(guó)癲癇事業(yè)更高水平的發(fā)展。

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