劉頌平 華克勤

1江蘇大學(xué)附屬第四醫(yī)院婦科（江蘇鎮(zhèn)江212001）；2復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科（上海200090）

子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EMs）是婦產(chǎn)科的常見病和多發(fā)病之一，該病病理性質(zhì)雖然是一種良性病變，但其生物學(xué)特性上卻具有增生、浸潤(rùn)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、反復(fù)復(fù)發(fā)等一系列惡性行為，嚴(yán)重影響廣大女性身心健康［1］。EMs具體發(fā)病機(jī)制迄今不明，存在多種學(xué)說。近年來，隨著干細(xì)胞研究的飛速進(jìn)展，EMs的干細(xì)胞發(fā)病學(xué)說日益受到重視［2］。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non?coding RNA，lncRNA）是一類轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物長(zhǎng)度超過200 nt但不能編碼相關(guān)蛋白的RNA，在RNA水平上（表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄以及轉(zhuǎn)錄后等）發(fā)揮基因表達(dá)調(diào)控作用［3］，是近年來的研究熱點(diǎn)，其在干細(xì)胞及EMs基礎(chǔ)研究領(lǐng)域已經(jīng)得了一定進(jìn)展，因此在EMs的干細(xì)胞發(fā)病學(xué)說方面具有廣闊的研究前景。本文結(jié)合lncRNA在婦科惡性腫瘤及干細(xì)胞領(lǐng)域中的相關(guān)研究進(jìn)展，將其在EMs中的研究現(xiàn)狀及前景作一綜述。

1 長(zhǎng)鏈非編碼RNA概述

在非編碼RNAs超家族中，lncRNAs是比例最高的一類［4］，其缺乏開放閱讀框，且序列具有保守性，最初被認(rèn)為是基因轉(zhuǎn)錄的“暗物質(zhì)”，不具有生物學(xué)功能。隨著基因組高通量測(cè)序技術(shù)如深度測(cè)序和微陣列芯片等的不斷發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)其具有非常重要的生物學(xué)功能。

lncRNA種類繁多，目前尚無十分有效的分類方法。根據(jù)lncRNA在基因組中與鄰近蛋白質(zhì)編碼基因的位置關(guān)系，可分為反義lncRNA、基因內(nèi)lncRNA、異質(zhì)性lncRNA、基因間lncRNA和增強(qiáng)子式lncRNA。lncRNA主要存在于細(xì)胞核內(nèi)，但在細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞器內(nèi)亦有一定分布，其具有較強(qiáng)的組織特異性，不僅不同組織間的表達(dá)量不同，甚至同一組織不同部位，不同發(fā)育階段的表達(dá)都具有較大差異［5］。

目前，lncRNA的研究主要集中于lncRNA數(shù)據(jù)挖掘和功能驗(yàn)證兩個(gè)方面，前者主要通過高通量測(cè)序技術(shù)的ln?cRNA?seq、lncRNA芯片檢測(cè)技術(shù)、基于去除核糖體RNA（rRNA）的建庫(kù)方法等，而lncRNA?seq主要包括lncRNA細(xì)胞水平驗(yàn)證與動(dòng)物活體水平驗(yàn)證，其中在細(xì)胞水平上，常用的研究方法包括以下幾種：（1）采用qRT?PCR定量檢測(cè)lncRNA或?qū)ncRNA?seq 測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證［6］；（2）采取原位雜交技術(shù)、FISH技術(shù)對(duì)lncRNA進(jìn)行定位分析［7］；（3）通過構(gòu)建lncRNA載體，對(duì)lncRNA進(jìn)行獲得性或功能缺失方面的研究，或者利用反義寡核苷酸鏈（ASO）、siRNA等抑制細(xì)胞內(nèi)目標(biāo)lncRNA 的表達(dá)［8］；（4）通過RNA pull down、RNA?IP、CHIRP?seq等方法來確定能與目標(biāo)lncRNA相互作用的蛋白質(zhì)、RNA 和 DNA［9?10］。

lncRNA的功能復(fù)雜，目前研究最多的是其作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（competitive endogenous RNA，ceRNA）發(fā)揮生物學(xué)調(diào)控作用這一方面。早在2011年就有學(xué)者提出了“ceRNA假說”［6］，認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)存在ceRNA，這些ceRNA分子（mRNA，lncRNA、假基因等）能夠通過miRNA應(yīng)答元件競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合相同的miRNA以調(diào)節(jié)彼此表達(dá)水平。lncRNA作為一類重要的ceRNA，其通常通過與miRNA互補(bǔ)配對(duì)形成復(fù)合體，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)參與下游基因調(diào)控的miRNA的數(shù)量降低。例如，在心肌梗死和細(xì)胞自噬的發(fā)生發(fā)展過程中，lncRNA?APF通過與miR?188?3p結(jié)合，導(dǎo)致了下游靶標(biāo)ATG7的表達(dá)量出現(xiàn)下降［7］。lncRNA的其他功能還包括：調(diào)節(jié)組蛋白修飾與染色質(zhì)重塑、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)其他基因的表達(dá)、影響其他RNA生成、作為小RNA分子的前體等，其通過各種途徑在生物學(xué)調(diào)控過程中發(fā)揮重要作用。

2 長(zhǎng)鏈非編碼RNA與婦科惡性腫瘤

研究顯示，lncRNA通過參與腫瘤細(xì)胞凋亡調(diào)控、腫瘤浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移過程，以及通過表觀遺傳調(diào)控的方式影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)等在惡性腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮重要作用［8］。

宮頸癌是我國(guó)最常見的婦科惡性腫瘤，通過非編碼RNA組科學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（NONCODE）篩選與宮頸組織相關(guān)的lncRNA，結(jié)果顯示與宮頸癌發(fā)病有關(guān)的lncRNA主要包 括 H19、HOTAIR、ANRIL、SRA、MALAT1、BCYRNl與UCA1。H19長(zhǎng)度約2.3 kb，位于小鼠7號(hào)染色體末端和人類同源區(qū)域染色體的11p15.5區(qū)，可作為致癌或抑癌基因在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后方面發(fā)揮作用。研究顯示［9］，H19在宮頸癌細(xì)胞系中高表達(dá)，過表達(dá)和敲減實(shí)驗(yàn)證實(shí)H19促進(jìn)細(xì)胞增殖和腫瘤細(xì)胞克隆形成，但是并不影響細(xì)胞凋亡和遷移。有學(xué)者對(duì)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)和12個(gè)獨(dú)立研究結(jié)果進(jìn)行多元回歸分析顯示［10］，H19高表達(dá)是宮頸癌獨(dú)立的不良預(yù)后因素。HOTAIR在宮頸癌組織表達(dá)上調(diào)，而miR?17?5p表達(dá)下調(diào)，兩者呈負(fù)相關(guān)，敲除HOTAIR抑制宮頸癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，熒光素酶報(bào)告基因顯示miR?17?5p直接與HOTAIR的3′?UTR結(jié)合，miR?17?5p 敲除可以使沉默HOTAIR后導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞抑制得以恢復(fù)，因此可以認(rèn)為HOTAIR作為miR?17?5p的分子海綿發(fā)揮促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用［11］。此外，文獻(xiàn)顯示，lncRNA ANRIL可以通過PI3K/Akt途徑促進(jìn)宮頸癌腫瘤細(xì)胞生成，其高表達(dá)提示預(yù)后不良［12］，MALAT1的表達(dá)與宮頸上皮組織HPV感染呈正相關(guān)，其通過誘導(dǎo)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial?tomesen?chymal Transition，EMT）促進(jìn)宮頸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移，可以作為宮頸癌預(yù)防和治療的靶點(diǎn)［13］。

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)達(dá)國(guó)家最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，在美國(guó)每年約有39 080例新發(fā)病例，7 400例死亡病例。XU等［14］通過GO分類法和KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌與正常子宮內(nèi)膜間存在172個(gè)差異lncRNAs，但其具體與子宮內(nèi)膜癌發(fā)病之間關(guān)系的研究相對(duì)較少。研究顯示［15］，H19通過抑制 let?7，一種轉(zhuǎn)錄后抑制致癌基因的腫瘤抑制因子，促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌腫瘤細(xì)胞的遷徙和侵襲，二甲雙胍可以通過DNA甲基化下調(diào)H19抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，這一途徑有望成為子宮內(nèi)膜癌新的治療靶點(diǎn)。另一研究顯示［16］，H19在子宮內(nèi)膜癌組織的表達(dá)明顯高于癌旁組織，敲除H19顯著抑制內(nèi)膜癌HEC?1?B細(xì)胞系的遷徙和侵襲能力，H19表達(dá)下調(diào)能夠使Snail水平下降，E?cadherin水平升高，從而使EMT得以部分恢復(fù)，因此認(rèn)為H19可以通過調(diào)節(jié)EMT過程促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展。WANG等［17］發(fā)現(xiàn)，lncRNA BANCR在子宮內(nèi)膜癌中表達(dá)增加，且與患者FIGO分期、病理類型、有無肌層浸潤(rùn)、淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)，體外實(shí)驗(yàn)中，敲除BANCR后，腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力受到抑制，MMP2和MMP1表達(dá)減少，ERK/MAPK信號(hào)通路受到抑制，認(rèn)為BANCR通過調(diào)節(jié)MMP2/MMP1表達(dá)，激活ERK/MAPK信號(hào)通路促進(jìn)內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展，有望成為其預(yù)后指標(biāo)和治療靶點(diǎn)。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)［18］，GAS5在子宮內(nèi)膜癌中具有腫瘤抑制作用，其能夠通過提高抑癌基因PTEN的表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病中的發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

卵巢癌缺乏有效的早期篩查手段，診斷時(shí)大部分患者已達(dá)晚期，5年生存率不超過45%［19］，居?jì)D科惡性腫瘤病死率首位。近年來研究顯示［20］，lncRNA在卵巢癌不同發(fā)展階段顯示出不同生物學(xué)功能，其表達(dá)水平與早期診斷、預(yù)后及對(duì)化療的敏感性有關(guān)。微陣列分析顯示［21］，卵巢癌組織與正常卵巢組織間差異表達(dá)的lncRNA上調(diào)者672個(gè)，下調(diào)者549個(gè)。WU等［22］研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA ABHD11?AS1在卵巢癌中表達(dá)升高，與腫瘤分期及分化程度有關(guān)，其通過直接與RhoC結(jié)合，使其下游分子P70s6k、MMP2和BCL?xL的表達(dá)增加，促進(jìn)卵巢癌A2780及OVCAR3細(xì)胞系的增殖、侵襲和遷移，在裸鼠動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中亦顯示出類似的影響。JIN等［23］研究發(fā)現(xiàn)，MALAT1在卵巢癌組織及細(xì)胞系中均表達(dá)上調(diào)，與患者5年生存率呈負(fù)相關(guān)，其通過PI3K/AKT信號(hào)通路促進(jìn)EMT參與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。化療耐藥是影響卵巢癌預(yù)后的重要因素，部分lncRNA與化療藥物的耐藥密切相關(guān)。研究顯示［24］，HOTAIR通過wnt/β?catenin信號(hào)通路促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖，即細(xì)胞周期進(jìn)展，敲除后細(xì)胞增殖受到抑制，細(xì)胞停留于G1期，原代細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)HOTAIR的表達(dá)增加與卵巢癌化療耐藥有關(guān)，體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均顯示，HOTAIR通過wnt/β?catenin信號(hào)通路促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥，該過程在使用wnt/β?catenin抑制劑后得以逆轉(zhuǎn)，因此認(rèn)為HOTAIR可以作為卵巢癌潛在的治療靶點(diǎn)。

3 長(zhǎng)鏈非編碼RNA與子宮內(nèi)膜異位癥

3.1 lncRNA在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展EMs迄今為止病因不明，存在多種學(xué)說，但均不能充分闡述其具體發(fā)病機(jī)制。近年來，隨著測(cè)序技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來越多的lncRNA被發(fā)現(xiàn)，其功能相繼得到驗(yàn)證，在EMs的基礎(chǔ)研究中亦取得了重要進(jìn)展，為探討EMs的發(fā)病機(jī)制提供了新的思路。2014年有研究者報(bào)道［25］，EMs異位內(nèi)膜較在位內(nèi)膜存在948個(gè)差異lncRNA及4 088個(gè)差異mRNA，其中差異lncRNAs主要通過蛋白編碼基因的順式和（或）反式調(diào)節(jié)參與EMs的生物學(xué)行為。2015年另一研究顯示［26］，取EMs患者在位內(nèi)膜與正常子宮內(nèi)膜（均為晚分泌期）進(jìn)行微陣列分析，發(fā)現(xiàn)兩者間存在1 277個(gè)差異lncRNAs（488上調(diào)，789個(gè)下調(diào)），功能分析提示與細(xì)胞周期及免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，進(jìn)一步采用qRT?PCR進(jìn)行部分驗(yàn)證，證實(shí)CDK6和AC002454.1與EMs發(fā)病有關(guān)。

文獻(xiàn)報(bào)道［27?29］，lncRNA中的單核苷酸多態(tài)性與EMs的易感性密切相關(guān)，在EMs的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用，相關(guān)結(jié)果在不同地域人群中亦得到驗(yàn)證。EMs與lncRNA之間關(guān)系的研究目前主要集中于幾個(gè)常見的lncRNA，如ANRIL、H19等。研究顯示［30］，ANRIL由染色體9p21區(qū)編碼，該區(qū)域與多種疾病發(fā)生有關(guān)，已經(jīng)證實(shí)ANRIL與心血管疾病、糖尿病、幾種常見的惡性腫瘤及EMs發(fā)病有關(guān)，其通過調(diào)節(jié)鄰近的腫瘤抑制基因CDKN2A/B進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和凋亡參與疾病的發(fā)生發(fā)展。ANRIL又名CDKN2B?AS1，LEE等［31］通過比較673例EMs患者及500例對(duì)照組發(fā)現(xiàn)，CDKN2B?AS基因中Rs10965235及WNT4基因附近的rs16826658的單核苷酸多態(tài)性在韓國(guó)人群中與EMs的發(fā)病有關(guān)。而有關(guān)ANRIL在EMs中的具體作用機(jī)制，NAKA?OKA等［32］認(rèn)為其主要通過等位基因失衡等一系列因素結(jié)合的染色質(zhì)相互作用介導(dǎo)的基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控來實(shí)現(xiàn)的。有關(guān)H19與EMs的關(guān)系，研究顯示［33］，H19在EMs患者在位內(nèi)膜中的表達(dá)明顯降低，而let?7水平升高，進(jìn)而抑制Igf1r轉(zhuǎn)錄后水平的表達(dá)，可以導(dǎo)致子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞增殖能力下降，研究者推測(cè)H19/Let?7/IGF1R調(diào)節(jié)通路可能損傷EMs患者妊娠內(nèi)膜的準(zhǔn)備和容受性，在此基礎(chǔ)上首次報(bào)道了基于lncRNA的EMs不孕機(jī)制，為探索新的治療方法提供了理論基礎(chǔ)。此外，最新研究證實(shí)［34］，通過采用含有l(wèi)ncRNA LINC00261的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染EMs細(xì)胞系 CRL?7566，可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖受到抑制，細(xì)胞遷徙能力亦出現(xiàn)減退。

EMs是一種雌激素依賴性疾?。?5］。LIN等［36］發(fā)現(xiàn)，雌激素與其核受體ER?α、ER?β在EMs中具有重要功能，類固醇受體RNA激動(dòng)子1（SRA1）產(chǎn)生SRA LncRNA和SRA蛋白質(zhì)（SRAP），其可以在雌激素依賴性疾病中通過選擇性剪切事件在RNA和蛋白水平調(diào)節(jié)ER表達(dá)，SRA lncRNA和 ER?α在EMs中低表達(dá)，而SRAP和ER?β呈高表達(dá)，SRA1小干擾RNA治療能夠明顯增加異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞ER?α的表達(dá)，卻降低ER?β的表達(dá)，同時(shí)使細(xì)胞增殖減少及凋亡增加，提示在EMs中通過SRA調(diào)節(jié)ER可能在異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用。同時(shí)，有學(xué)者［37］采用免疫組化法檢測(cè)了組織中SRAP和ER?β的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在從EMs到不典型EMs、EMs惡變透明細(xì)胞癌組織中，SRAP的表達(dá)逐漸升高，而ER?β的表達(dá)逐漸降低，兩者呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為SRA與EMs的惡變有關(guān)。

3.2 lncRNA在子宮內(nèi)膜異位癥干細(xì)胞發(fā)病學(xué)說中的研究前景 我們知道，人體組織細(xì)胞均由干細(xì)胞分化而來，因此可以認(rèn)為子宮內(nèi)膜細(xì)胞以及EMs病灶細(xì)胞自然也是由相應(yīng)的干細(xì)胞分化而來。21世紀(jì)初就有學(xué)者提出了EMs干細(xì)胞發(fā)病學(xué)說的設(shè)想，隨著研究的不斷深入，EMs的干細(xì)胞起源學(xué)說日益受到認(rèn)可。干細(xì)胞因子是一種多功能細(xì)胞因子，能夠刺激多種組織細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育和增殖，而EMs患者腹腔液中的干細(xì)胞因子水平較正常婦女明顯升高；同時(shí)，單克隆性是干細(xì)胞的重要特征之一，而EMs雖為多中心起源，但其每一局部病灶細(xì)胞卻呈現(xiàn)明顯的單克隆性，以上現(xiàn)象均支持EMs病灶可能來源于干細(xì)胞。由此有學(xué)者提出，EMs患者病灶中存在具有干細(xì)胞特性或可塑性的未分化的或者未完全分化的細(xì)胞，這些不同分化程度的細(xì)胞對(duì)EMs的發(fā)生和發(fā)展發(fā)揮了重要作用。

子宮內(nèi)膜是一種周期性更新的組織，具有高度增殖活性。早在1978年，PRIANISHNIKOV已經(jīng)推測(cè)可能存在子宮內(nèi)膜干細(xì)胞。2004年有學(xué)者通過克隆形成能力的鑒定于子宮內(nèi)膜上皮和基質(zhì)細(xì)胞中證實(shí)了子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的存在，并于2006年進(jìn)一步采用標(biāo)記剩余技術(shù)（label Retaining cells，LRC）使內(nèi)膜干細(xì)胞得到成功分離和鑒定。TAYLOR等則首次報(bào)道子宮外的干細(xì)胞亦同樣能夠分化生成子宮內(nèi)膜組織，其檢測(cè)了骨髓移植后女性患者的子宮內(nèi)膜，結(jié)果發(fā)現(xiàn)存在來源于骨髓內(nèi)膜細(xì)胞，認(rèn)為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分化形成內(nèi)膜組織，在此基礎(chǔ)上提出干細(xì)胞的異位分化同樣可以導(dǎo)致EMs，成為EMs干細(xì)胞病因?qū)W的重要內(nèi)容。總的來說，目前EMs干細(xì)胞發(fā)病機(jī)制的研究有許多未知的、值得探討的問題仍在研究當(dāng)中，尤其lncRNA在EMs干細(xì)胞發(fā)病機(jī)制的研究尚處于起步階段，具有廣闊的研究前景。

迄今為止，研究者已經(jīng)通過各種方法從EMs中分離出間充質(zhì)干細(xì)胞并認(rèn)為其參與該病發(fā)生發(fā)展中的重要環(huán)節(jié)，有望成為新的治療靶點(diǎn)，但其具體機(jī)制及途徑不明［38?39］。目前有關(guān)lncRNA在EMs間充質(zhì)干細(xì)胞中的研究較為少見，但已有較多文獻(xiàn)證實(shí)lncRNA通過各種途徑影響間充質(zhì)干細(xì)胞的分化過程及參與細(xì)胞干性的保持。ZHANG等發(fā)現(xiàn)［40］，lncRNA DANCR對(duì)于滑膜起源的間充質(zhì)干細(xì)胞（synovium?derived mesenchymal stem cells，SMSC）的成軟骨功能十分重要，其具體機(jī)制為DANCR的過度表達(dá)使miR?1305下調(diào)，而后者通過改變TGF?β信號(hào)通路成員Smad4影響細(xì)胞增殖和SMSC細(xì)胞的成軟骨功能。同樣，lncRNA在間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化中同樣發(fā)揮重要作用。LIAO等發(fā)現(xiàn)［41］，lncRNA H19在成骨因子BMP9誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞分化早期明顯上調(diào)其水平，隨后迅速下降并逐漸恢復(fù)基礎(chǔ)水平，這一過程與BMP9誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞標(biāo)記物的表達(dá)有關(guān)，有趣的是，不論體外或體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，H19在間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)或沉默均明顯損傷BMP9誘導(dǎo)的成骨分化過程，且能夠被Notch信號(hào)通路的激活所解救，表現(xiàn)為與這一信號(hào)通路中配體或受體相結(jié)合的一組miRNA表達(dá)的增加，因此認(rèn)為lncRNA H19作為成骨因子BMP9的重要調(diào)節(jié)子，可以通過調(diào)節(jié)Notch信號(hào)通路靶向結(jié)合的miRNAs實(shí)現(xiàn)其對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化的調(diào)節(jié)功能，其異常表達(dá)可能損傷正常成骨過程，導(dǎo)致骨腫瘤的發(fā)生。此外，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)［42］，lncRNA?Bvht可以通過升高心肌特異性轉(zhuǎn)錄因子及EMT相關(guān)基因的表達(dá)促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞向心肌細(xì)胞的分化，而lncRNA ?MEG3通過調(diào)節(jié)miR?140?5p參與人脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞向成脂和成骨分化過程的平衡［43］。鑒于lncRNA在其他組織間充質(zhì)干細(xì)胞方面的研究成果，進(jìn)一步探索其在EMs間充質(zhì)干細(xì)胞干性維持、多能分化等方面的具體作用機(jī)制及途徑，將在一定程度上促進(jìn)EMs干細(xì)胞發(fā)病學(xué)說的發(fā)展。

總的來說，lncRNA可以通過不同的調(diào)控機(jī)制參與EMs的發(fā)生、發(fā)展，可能成為診斷和評(píng)價(jià)預(yù)后的一個(gè)有效生物學(xué)標(biāo)志物及基因治療的新靶點(diǎn)。然而，目前有關(guān)lncRNA與EMs的研究目前并不多見，尚不深入，尤其有關(guān)lncRNA在EMs干細(xì)胞發(fā)病機(jī)制中的研究尚處于起步階段，期待未來科學(xué)工作者可以在此領(lǐng)域進(jìn)行更多更深的探討，必將為EMs的診治提供新的思路。