云博，吳景東

（1.遼寧中醫(yī)藥大學研究生學院2015級中西醫(yī)結合臨床專業(yè)，遼寧 沈陽 110032；2.教務處）

氧化應激的產(chǎn)生是由于機體受到內(nèi)源性或外源性的傷害后，產(chǎn)生過多的自由基，釋放出大量的活性氧簇（ROS）等氧化物質(zhì)，而機體自身抗氧化的能力下降，不能清除蓄積過多的ROS，致使氧化與抗氧化能力的失衡，機體的氧化反應遠遠超出抗氧化的清除能力［1-2］。機體在正常的生理狀態(tài)下，也會產(chǎn)生自由基，同時機體內(nèi)的抗氧化酶系統(tǒng)會分泌如超氧化物歧化酶（SOD）等一些抗氧化酶來清除機體正常代謝產(chǎn)生的自由基，以此來保持正常的氧化平衡狀態(tài)，保護機體不受氧化損傷［3］。當氧化應激產(chǎn)生時，機體受到氧化損傷后會造成不同方面的傷害，從而引起多種疾病的發(fā)生。

1 氧化應激與相關疾病

氧化應激反應造成的過多ROS會刺激細胞引發(fā)過氧化脂質(zhì)反應，使細胞的功能以及結構遭到破壞，而過氧化脂質(zhì)產(chǎn)生分解的終末產(chǎn)物如丙二醇（MDA）是公認的氧化應激標志物。SOD、GSH-Px、XOD等均為體內(nèi)的抗氧化酶，MDA細胞毒性較高，可對體內(nèi)抗氧化酶起到抑制作用，這些指標表達異常引起的氧化應激反應參與了許多臨床疾病［2］。

1.1 氧化應激與皮膚損傷 在外界不良因素的刺激下，如紫外線的輻射，皮膚內(nèi)氧化水平會升高，造成氧化系統(tǒng)的代謝失衡，也由此直接或間接的導致一些皮膚疾病的發(fā)生，如皮膚光老化、皮膚腫瘤、色素性疾病以及創(chuàng)傷的愈合與修復等［4-7］。氧化應激反應下ROS過多而體內(nèi)清除能力下降時，過多的自由基可以造成DNA的損傷、誘導基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）表達、影響信號轉(zhuǎn)導通路的表達以及誘導細胞的凋亡等，而這些因素都是導致皮膚老化的原因。而在發(fā)生氧化應激時，體內(nèi)的抗氧化酶系統(tǒng)也會被激活，維持氧化系統(tǒng)的平衡，許多皮膚光老化的實驗中都證實了皮膚組織內(nèi)的抗氧化酶對抗氧化應激的作用，可通過提高抗氧化酶類的活性來對抗皮膚光老化的治療。用針刺治療皮膚光老化小鼠的實驗過程中，與模型組相比，針刺組檢測到皮膚組織內(nèi)SOD、谷胱甘肽氧化酶（GSH-Px）活性增加，以及MDA含量降低，說明針刺可通過提高抗氧化酶的活性對抗皮膚光老化作用［8］。在黃褐斑模型小鼠中檢測到SOD、NO含量顯著降低，MDA含量顯著升高，表明產(chǎn)生氧化應激反應，甘草苷能提高小鼠皮膚中SOD活性，降低MDA含量，延緩皮膚黑色素沉積［9］。關于氧化應激在糖尿病皮膚病的研究中顯示，與對照組和糖尿病組相比，糖尿病皮膚潰瘍組中的MDA升高而過氧化氫酶（CAT）、SOD、GSH-Px等抗氧化酶的水平卻降低，表明氧化應激反應參與了糖尿病皮膚潰瘍的發(fā)病過程［10］。ROS過多造成的DNA損傷或者DNA修復的相關酶系，可活化原癌基因，使信號分子和基因出現(xiàn)異常，導致細胞癌變［11］。

1.2 氧化應激與高血壓 高血壓是一些高危疾病發(fā)病的重要影響因素之一，它沒有明確的發(fā)病原因，是由多因素如遺傳、環(huán)境等共同作用所導致的。引起高血壓發(fā)病的因素有很多，氧化應激就是其中之一，有研究表明，氧化應激在引起高血壓的發(fā)病機制主要在于血管受到損害［12］。氧化應激導致的ROS蓄積，可引發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙，導致血管收縮舒張功能紊亂，不能夠正常調(diào)節(jié)血液流通，血壓隨之升高［13］。機體內(nèi)氧化系統(tǒng)中產(chǎn)生ROS的主要是NADPH氧化酶、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）、脫偶聯(lián)和黃嘌呤氧化酶（XOD）［14］。NADPH氧化酶是目前唯一已知的主要作用為產(chǎn)生ROS的酶類，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可調(diào)節(jié)NADPH氧化酶氧化系統(tǒng)，使血管內(nèi)阻力增加，引起血壓的升高［14］。有研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）有對抗AngⅡ的作用，使自發(fā)性高血壓（SHR）大鼠中NADPH氧化酶含量下降，間接地證明了高血壓與氧化系統(tǒng)中NADPH氧化酶的關系［15-16］。eNOS為血管內(nèi)皮細胞中的重要酶類，在血管氧化受損的過程中通過抑制ROS生成來保護血管內(nèi)皮，在高血壓疾病中維持血管內(nèi)氧化水平的平衡發(fā)揮重要的調(diào)控作用［17］。Bhatt等［18］研究發(fā)現(xiàn)，與未處理 SHR 大鼠相比，白藜蘆醇治療可減弱SHR大鼠高血壓的發(fā)展，降低H2O2含量，升高SOD活性，使血管舒張正?；⒆柚筫NOS解偶聯(lián)的發(fā)生，結果表明，早期用白藜蘆醇治療可以降低氧化應激，保護內(nèi)皮功能并減輕SHR高血壓的發(fā)展，并且預防eNOS解偶聯(lián)可能是白藜蘆醇介導的抗高血壓作用的新機制。初海霞等［19］在觀測原發(fā)性高血壓并發(fā)頸動脈粥樣硬化患者氧化應激狀態(tài)中發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，原發(fā)性高血壓并發(fā)頸動脈粥樣硬化組體內(nèi)MDA表達水平顯著增加，而SOD活性降低，說明患者在發(fā)病過程中明顯發(fā)生了氧化應激反應。有學者為觀察高血壓患者中氧化應激指標的改變，在給予臨床高血壓患者黃芪注射液2周后發(fā)現(xiàn)，隨著血壓的降低患者體內(nèi)NO、NOS、SOD與對照組相比顯著升高，MDA水平顯著降低，表明當血壓得到控制時可改善氧化應激反應［20］；梁燁等［21］研究發(fā)現(xiàn)，給藥治療高血壓顯效后，隨著血壓降低，SOD、CAT、GSH-Px含量卻明顯升高，說明抗氧化酶類通過抗氧化的作用來改善患者的高血壓狀態(tài)。

1.3 氧化應激與糖尿病 糖尿病已成為威脅人類健康的世界第三大疾病，是一種體內(nèi)血糖含量升高、內(nèi)分泌及蛋白質(zhì)代謝功能紊亂的疾病。糖尿病的發(fā)病原因是體內(nèi)的胰島素分泌量不足以消化產(chǎn)生的糖分或者胰島素抵抗［22］。持續(xù)高血糖狀態(tài)會導致晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的含量增多，在AGEs的多種受體中，RAGE最為關鍵，在糖尿病的發(fā)生中RAGE的含量也同樣增加［23］。AGEs與RAGE的結合在糖尿病血管病變中具有重要作用，AGEs與RAGE結合，可誘導氧化應激的發(fā)生，激活MAPK等信號轉(zhuǎn)導通路，促進細胞凋亡［24］。胰島素受體（InsR）具有胰島素信號傳導的作用，而胰島素受體底物（IRS）起到連接InsR和下游通路的作用，氧化應激反應下，ROS可刺激IKK，使InsR和IRS的絲氨酸磷酸化，而抑制正常的酪氨酸磷酸化，從而導致胰島素信號傳導受阻［25］。陳松等［26］研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿?。═2DM）患者發(fā)病程度越重，則乙醛還原酶1基因表達下降，患者體內(nèi)脂肪酸代謝受阻，導致大量的ROS產(chǎn)生促進了機體氧化應激反應。氧化應激反應可使胰島β細胞功能紊亂而促使胰島素的抵抗，最終導致2型糖尿病的發(fā)生［27］。高絲娜［28］在研究糖尿病腎病中發(fā)現(xiàn)，使用白藜蘆醇干預后，糖尿病組小鼠中核轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關因子2（Nrf2）蛋白水平升高，說明抗氧化通路Nrf2/ARE被激活，其下游的抗氧化酶蛋白HO-1表達也隨之升高，從而改善糖尿病腎病小鼠的氧化應激狀態(tài)，也間接證實糖尿病可引起氧化應激損傷。

1.4 氧化應激與心血管疾病 氧化應激所造成的體內(nèi)大量活性氧的蓄積會影響到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，中樞神經(jīng)的氧化可以引發(fā)多中心血管疾病的發(fā)生，如動脈粥樣硬化（AS）、心力衰竭等［29］。氧化應激產(chǎn)生的氧化作用可以通過改變血管基因功能、促炎癥反應發(fā)生或者改變信號轉(zhuǎn)導通路等方式促使AS的發(fā)生［30］。研究顯示，miRNAs在心血管疾病的氧化應激反應中起調(diào)控作用，可以誘導血管內(nèi)皮功能紊亂等氧化損傷，促進心血管疾病的發(fā)生發(fā)展［31］。

1.5 氧化應激與器官纖維化 纖維化可發(fā)生在人體各個器官，主要是指體內(nèi)纖維組織的過度增多、硬化以及形成瘢痕組織，如不控制放任其發(fā)展可導致器官的功能減退以致衰竭，影響人類生命健康。肝纖維化是機體對各種致病因素導致的機體肝損傷的一種損傷修復反應，肝星狀細胞（HSC）被激活后分化成肌成纖維細胞，其大量產(chǎn)生細胞外基質(zhì)（ECM），ECM過度沉積導致肝纖維化［32］。而在氧化應激狀態(tài)下，過量的ROS可通過調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導通路，激活HSC，增加ECM的累積，并且在肝纖維化形成過程中，肝臟損傷會進一步產(chǎn)生大量的 ROS［32］。魏娟等［33］研究發(fā)現(xiàn)，藥物干預后肝纖維化得到改善的大鼠肝組織中MDA顯著降低，而抗氧化酶SOD、GSH水平顯著升高，表明降低肝臟氧化應激水平可有效抵抗肝纖維化的發(fā)生。腎纖維化的發(fā)生過程復雜，多種生長因子共同參與并促進其發(fā)展，以ECM沉積過多等病理特征而形成，許多慢性腎病最終都將發(fā)展為腎纖維化［34］。彭佳楠［35］采用經(jīng)典單側輸尿管梗阻（UUO）手術進行造模，造模21 d時可見灶狀腎間質(zhì)纖維化，枸杞多糖治療能夠降低UUO模型大鼠MDA水平，增加SOD、GSH等抗氧化酶的含量，還能夠降低TGF-β1的表達，以此抑制EMT，從而延緩腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展。特發(fā)性肺纖維化的主要特征是普通型間質(zhì)性肺炎、彌漫性肺泡炎和肺泡結構紊亂，其發(fā)生主要是由反復的ECM沉積與纖維細胞擴增等原因造成的纖維化［36］。氧化應激反應發(fā)生時，肺泡上皮可分泌多種直接或者間接導致肺纖維化發(fā)生的因子，其中分泌的TGF-β是促使ECM表達的重要介質(zhì)，而大量ECM的累積則會導致肺纖維化的發(fā)生［37-38］。心肌纖維化是指心肌成纖維細胞異常增殖，大量分泌膠原物質(zhì)，ECM異常性積聚在心肌組織中，引起心肌膠原過量聚集，導致心肌硬化或心臟功能下降，最終導致心力衰竭［39］。易茜［40］對 44例風濕性心臟病患者研究發(fā)現(xiàn)，氧化應激分子標志物NOX2表達上調(diào)，導致氧化應激反應發(fā)生，產(chǎn)生大量的ROS以及炎癥介質(zhì)，引起心臟組織中超氧陰離子生成增多，導致心肌間質(zhì)纖維化。

1.6 氧化應激與癌癥 陳渝春等［41］研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，癌癥患者組的MDA水平明顯升高，說明在癌癥患者體內(nèi)的氧化應激程度是增強的。譚同均［42］研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者血中的MDA含量顯著高于正常對照組，總抗氧化能力水平顯著低于對照組，說明癌癥患者體內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應增強而抗氧化能力下降。

2 氧化應激導致疾病發(fā)生的機制

2.1 氧化應激與細胞凋亡 氧化應激反應下，細胞內(nèi)Ca2+濃度升高，從而使ALK、KRAS以及BAX等細胞凋亡基因的表達升高，而抗凋亡蛋白Bcl-2的表達卻下降，導致細胞凋亡［43］。氧化應激促使細胞凋亡主要與線粒體通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、NF-κB、Bcl-2家族以及caspases家族等在其中的作用機制有關［44］。Arriba等［45］研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢霉素A干預后的豬腎小管上皮細胞中，線粒體結構被破壞，導致ROS含量增加，并促進與細胞凋亡相關的事件發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，在高糖環(huán)境中，小鼠腹膜間皮細胞內(nèi)ROS升高，并且使磷酸化的p38 MAPK水平升高，促進了細胞凋亡［46］。氧化應激還可激活NF-κB信號通路，活化的NF-κB進入細胞核內(nèi)并與C-myc等促凋亡相關基因相結合，促進基因轉(zhuǎn)錄，從而促使細胞凋亡［47-48］。H2O2引起的氧化應激反應可導致caspase-3的活性升高，并且其與細胞凋亡比率成正比，在氧化應激反應水平降低或抑制caspase-3活性時，細胞凋亡反應明顯減少［49］。而Bcl-2作用于caspase-3的下游，在凋亡發(fā)生中占據(jù)重要環(huán)節(jié)［44］。Bcl-2家族中有抑制細胞凋亡因子Bcl-2和促細胞凋亡因子Bax，兩者協(xié)同作用，Bcl-2屬于機體自身存在的抗氧化劑，具有抗氧化作用，王蕊［50］的實驗表明，抗氧化劑Tempol組中大鼠與單側輸尿管結扎組（UUO）相比，Bcl-2表達顯著上升，而Bax下降，說明經(jīng)過抗氧化治療的大鼠可通過對Bax和Bcl-2的調(diào)節(jié)減少輸尿管梗阻后的腎小管上皮細胞凋亡。

2.2 氧化應激與炎癥反應 炎癥可以分為感染性與非感染性兩種反應，感染性炎癥反應發(fā)生時，病原體侵入機體，激活中性粒細胞，導致耗氧量增加，產(chǎn)生大量氧自由基，同時，病原體入侵導致應激反應發(fā)生后，可促進兒茶酚胺的釋放，產(chǎn)生大量氧自由基，由此發(fā)生的氧化應激反應，可導致中性粒細胞的炎性浸潤，產(chǎn)生大量促炎癥介質(zhì)，導致組織損傷；此外，氧化應激反應所導致的細胞死亡也可激活炎癥細胞［51］。適當?shù)腞OS與炎癥反應可以維持機體的穩(wěn)定，而過多的氧自由基可以誘導炎癥反應的發(fā)生，適度的炎癥反應對機體維持完整性，清除外源性和自身變異的抗原有益。然而，終生的抗原/應激原暴露使機體處于慢性氧化應激狀態(tài)［52］。薛嘉虹等［53］研究表明，炎癥因子TNF-α可增強NADPH氧化酶的表達，并抑制抗氧化酶SOD的表達，導致氧化應激反應的發(fā)生，而抑制TNF-α的表達，可有效地抑制氧化應激反應。氧化應激與炎癥反應可以引起多種疾病的發(fā)生，如高血壓、動脈粥樣硬化等。

3 中藥抗氧化應激反應作用機制

目前發(fā)現(xiàn)的具有抗氧化作用的中藥中的成分有黃酮類、皂苷類、多糖類以及有機酸類等?？寡趸饔玫闹胁菟幹饕峭ㄟ^清除體內(nèi)過多自由基來恢復氧化-抗氧化系統(tǒng)的平衡。皂苷類可在絞股藍、三七、人參等中藥中提取獲得，張聲生等［54］研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷治療前，與對照組相比，高脂誘導脂肪肝模型組大鼠中羥自由基（·OH）、TNF-α和MDA水平顯著升高，總超氧化物歧化酶（T-SOD）及總抗氧化能力（T-AOC）活性顯著降低，表明大鼠產(chǎn)生氧化應激反應，而經(jīng)過三七總皂苷治療后，模型組-OH、TNF-α和MDA水平顯著降低，而T-SOD、T-AOC活性增強，說明三七總皂苷具有抗氧化應激反應的作用。陳宇瓊等［55］的實驗研究發(fā)現(xiàn)，受到氧化損傷的人主動脈內(nèi)皮細胞（HAECs）中MDA、NADPH、ROS水平升高，SOD表達水平下降，而經(jīng)過黃芪甲苷治療后，MDA、NADPH、ROS水平顯著下降，而SOD表達水平升高，表明黃芪甲苷具有改善氧化損傷的作用。有研究表明，多種中藥多糖成分被證實具有抗氧化活性，包括植物多糖、海藻多糖等［56］。Ma等［57］研究發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖可以通過下調(diào)高脂喂養(yǎng)小鼠體內(nèi)的SOD、CAT、GSH-Px等抗氧化酶的活性，以及下調(diào)抗氧化物GSH、維生素C和維生素E的水平，抵抗氧化應激反應。

綜上所述，氧化應激通過多種機制參與機體的多種疾病。對氧化應激在機體不同疾病中的作用機制進行深入研究，將有利于為相關疾病找到新的研究和治療靶點；同時，氧化應激還可能參與更多疾病的發(fā)生發(fā)展。對于中醫(yī)藥抗氧化應激方面的作用機制還有待于深入研究，以期尋求防治疾病效果更好的中醫(yī)藥。

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