郭 豪

子宮內(nèi)膜異位癥（內(nèi)異癥）是婦科比較常見的一種疾病。其發(fā)生機(jī)制目前尚不清楚。雖然是良性病變，但其有類似惡性腫瘤的生物學(xué)行為。其40%以上的高復(fù)發(fā)率和造成的盆腔不同程度的粘連對女性健康的危害很大，尤其對有生育要求的育齡婦女。當(dāng)前，對子宮內(nèi)膜異位癥已經(jīng)有較多有效的治療方案，包括手術(shù)和藥物，但總體的治療效果還是不滿意的，尤其對于年輕女性。而且缺乏對病情預(yù)判和治療效果評價(jià)有意義的腫瘤標(biāo)志物。腹腔鏡下看到子宮內(nèi)膜異位癥的病灶并活檢是子宮內(nèi)膜異位癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，為了手術(shù)治療前對病情做充分的估計(jì)，結(jié)合影像學(xué)做好充足的術(shù)前準(zhǔn)備以及履行好對患者的病情告知。婦科醫(yī)師們都在尋找簡單且有效的子宮內(nèi)膜異位癥血清學(xué)的輔助診斷方法和監(jiān)測病情變化的指標(biāo)。該文通過對子宮內(nèi)膜異位癥的血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物檢測進(jìn)行綜述。

1 CA125和CA199

CA125作為子宮內(nèi)異位癥判斷最常用的腫瘤標(biāo)志物，特別是在內(nèi)異癥手術(shù)治療后病情的監(jiān)測起著重要的作用，已被普及用于子宮內(nèi)膜異位癥的診斷和手術(shù)效果以及術(shù)后復(fù)發(fā)的判斷。多項(xiàng)研究表明：內(nèi)異癥患者血清體內(nèi)CA125數(shù)值與其病情的嚴(yán)重度成正比。Ⅰ和Ⅱ期內(nèi)異癥的CA125數(shù)值可以正常，也可以輕微升高，但Ⅲ期和Ⅳ期內(nèi)異癥CA125數(shù)值升高比例與Ⅰ期和Ⅱ期內(nèi)異癥CA125數(shù)值升高比例對比有明顯差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01）［1］，CA125的數(shù)值隨子宮內(nèi)膜異位癥的分期越高數(shù)值就越高，利于對內(nèi)異癥嚴(yán)重程度的判斷。另有研究表明當(dāng)CA125＞100 IU/ml的時(shí)候，就預(yù)示內(nèi)異癥以及導(dǎo)致盆腔嚴(yán)重粘連，手術(shù)可能損傷腸管，必須術(shù)前做好腸道準(zhǔn)備［2］。術(shù)中要是發(fā)現(xiàn)腹水，其腹水中CA125檢測數(shù)值比其他疾病及正常女性的要增高，腹水中CA125的濃度約為血中的100倍［3］。在不育或有痛經(jīng)、盆腔痛等臨床癥狀的患者中測定血CA125的升高即應(yīng)懷疑子宮內(nèi)膜異位癥，需進(jìn)一步行腹腔鏡檢查。CA125對于與卵巢上皮癌的診斷也有重要的作用，如何鑒別，有報(bào)道：CA125＞140 IU/ml，卵巢癌的發(fā)病率明顯增高［4］，根據(jù)作者臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為CA125＞300 IU/ml作為臨界值判斷更合適、有助于區(qū)分子宮內(nèi)膜異位癥和卵巢的惡性病變，但也不是絕對的。所以，對于術(shù)前CA125＞300 IU/ml，術(shù)中未見明顯轉(zhuǎn)移病灶，初步考慮良性病變者都應(yīng)該注意切開標(biāo)本，觀察組織的質(zhì)地和有無乳頭狀結(jié)構(gòu)并送冷凍病理切片檢查，以防止漏診。但血清正常值在30 U/ml以下也不能完全排除子宮內(nèi)膜異位癥。CA199同樣也作為檢測子宮內(nèi)膜異位癥的腫瘤標(biāo)志物，但其與檢測CA125相比較，其特異性和敏感度更低。CA199由消化道腫瘤細(xì)胞分泌，血清正常值在38 U/ml以下。在患有某些惡性腫瘤時(shí)，CA199的水平明顯升高，在婦科癌癥中如上皮性卵巢癌，尤其是卵巢黏液性囊腺癌中CA199有較高的表達(dá)，與 CA125 表達(dá)范圍互補(bǔ)［5］；另有研究［6］顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者血清CA199水平明顯高于無子宮內(nèi)膜異位癥的患者，且與子宮內(nèi)膜異位癥的嚴(yán)重程度相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，CA125和CA199二者聯(lián)合檢測，其陽性率明顯高于單一檢測的陽性率，說明血清CA125、CA199聯(lián)合檢測有利于提高診斷的準(zhǔn)確性，對子宮內(nèi)膜異位癥的診斷及嚴(yán)重程度具有重要的臨床意義。CA125和CA199聯(lián)合檢測后的敏感性和特異性均較單項(xiàng)檢測為高。

2 血清miRNA

miRNA是一種非編碼小分子RNA，目前的研究表明，其來源于凋亡或壞死的癌細(xì)胞或來源于組織細(xì)胞的自動(dòng)分泌。其功能是對維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。也可以作為腫瘤標(biāo)志物監(jiān)測疾病的發(fā)生、發(fā)展。通過調(diào)控導(dǎo)致其靶基因表達(dá)異常，從而促進(jìn)內(nèi)異癥的發(fā)生、發(fā)展，其中miR-199a、miR-125a和miR-222可作為監(jiān)測內(nèi)異癥病灶轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物［7］。血清miRNA標(biāo)志物檢測方法簡便，成本較低；核糖核酸酶、溫度和pH變化對其影響很小，容易保存，所以說miRNA可以作為一種診斷疾病的腫瘤標(biāo)志物［8］?，F(xiàn)在，對于miRNA與子宮內(nèi)膜內(nèi)異癥二者的關(guān)系研究仍然比較少，miRNA作為腫瘤標(biāo)志物監(jiān)測內(nèi)異癥的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的敏感性和特異度還有待更多的臨床研究加以證實(shí)。

3 細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是一種由免疫原或其他刺激性物質(zhì)刺激細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的可溶性蛋白質(zhì)，具有調(diào)節(jié)炎癥吸收以及組織創(chuàng)傷修復(fù)等作用，具協(xié)同性、拮抗性、高效性等多種生理特點(diǎn)，參與機(jī)體的功能調(diào)節(jié)。大量研究顯示［9］，細(xì)胞因子可以通過調(diào)控炎癥的發(fā)生和發(fā)展，從而達(dá)到控制疾病的轉(zhuǎn)歸過程，可以作為很多疾病的監(jiān)測標(biāo)志物。IL-6、IL-8以及血管內(nèi)皮生長因子是最常見的細(xì)胞因子標(biāo)志物，研究表明子宮內(nèi)膜異位癥患者IL-6、IL-8表達(dá)水平在所有期別都呈上調(diào)的趨勢，其中IL-8的表達(dá)水平在Ⅰ期和Ⅱ期患者明顯比Ⅲ期和Ⅳ期的內(nèi)異癥患者的高，但其在子宮內(nèi)膜的內(nèi)皮細(xì)胞卻無表達(dá)差異。血管內(nèi)皮生長因子與子宮膜異位癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，它可能是通過刺激組織的淋巴管生長和內(nèi)膜的淋巴轉(zhuǎn)移從而促進(jìn)異位內(nèi)膜的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和種植，所以說血管內(nèi)皮生長因子與子宮內(nèi)膜異位癥的臨床分期密切相關(guān)。資料顯示：子宮內(nèi)膜異位癥患者血清血管內(nèi)皮生長因子較正常對照組明顯升高［10］，對子宮內(nèi)膜異位癥患者的診斷和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有一定的診斷價(jià)值。

4 DNA甲基化

DNA甲基化是DNA在甲基轉(zhuǎn)化酶的作用下，DNA的雙鏈上選擇性的添加了甲基，從而影響了染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、DNA穩(wěn)定性及DNA與蛋白質(zhì)的作用方式，達(dá)到調(diào)節(jié)基因表達(dá)的作用。研究發(fā)現(xiàn)［11］，子宮內(nèi)膜異位癥患者內(nèi)膜的孕激素受體表達(dá)改變以及活性降低是與孕激素受體相關(guān)的HOXAIO等基因甲基化的重要原因，甲基化使基因的表達(dá)顯著降低，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜缺陷，提示其啟動(dòng)子甲基化在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。與正常內(nèi)膜相比，子宮內(nèi)膜異位癥的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1、3a和3b的mRNA表達(dá)水平呈明顯降低狀態(tài)［12］。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)這些基因的啟動(dòng)子區(qū)域呈高度甲基化狀態(tài)，可以作為子宮內(nèi)膜異位癥患者診斷的潛在腫瘤標(biāo)志物。雌、孕激素受體基因的甲基化狀態(tài)與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。由于子宮內(nèi)膜異位癥是一種雌激素依賴性疾病，雌激素可直接作用于異位內(nèi)膜，也可改變細(xì)胞表面黏附因子表達(dá)及細(xì)胞因子分泌，改變異位內(nèi)膜組織生長。而啟動(dòng)子區(qū)域的DNA甲基化是雌、孕激素受體基因表達(dá)沉默的重要機(jī)制，可直接作用或通過改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)抑制轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致基因的轉(zhuǎn)錄沉默［13］。同時(shí)研究合成雌激素必需的細(xì)胞類固醇生成因子在子宮內(nèi)膜異位癥患者中呈低甲基化狀態(tài)，表明與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可能在以后內(nèi)異癥的靶向治療起到重要的作用。

5 血管內(nèi)皮生長因子

根據(jù)子宮內(nèi)膜異位癥的病因?qū)W研究，內(nèi)異癥患者異位內(nèi)膜病灶周圍血管化增生程度是影響病情嚴(yán)重程度的重要素之一，而血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體是促進(jìn)周圍血管化增生的重要因素，所以VEGF成為內(nèi)異癥治療中抑制血管生成的關(guān)鍵。Malvezzi等［14］對內(nèi)異癥患者和正常婦女的血清及腹腔液中的VEGF水平進(jìn)行檢測，結(jié)果是內(nèi)異癥患者腹腔液、異位內(nèi)膜及在位內(nèi)膜細(xì)胞中VEGF平均顯著高于對照組的婦女，且內(nèi)異癥患者異位和在位內(nèi)膜的微血管密度也顯著高于健康對照婦女，這進(jìn)一步說明，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）通過促血管生成在內(nèi)異癥病灶的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。最新的一項(xiàng)研究［15］對Ⅲ、Ⅳ期內(nèi)癥患者和非內(nèi)異癥患者血清中VEGF和CA125水平進(jìn)行比較，ELISA法檢測結(jié)果顯示，內(nèi)異癥患者血清VEGF和CA125平均明顯高于非內(nèi)異癥患者，VEGF和CA125在診斷內(nèi)異癥的敏感度分別為 93．3%、70．0%，特異度分別為 96．7%、65．3%，準(zhǔn)確率分別為95．0%、85．0%，前者均優(yōu)于后者；并術(shù)后血清 VEGF水平下降幅度遠(yuǎn)大于CA125［16］。說明VEGF不僅是診斷內(nèi)異癥的敏感指標(biāo)，還是內(nèi)異癥手術(shù)后療效評價(jià)以及監(jiān)測復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)。

6 可溶性細(xì)胞黏附分子

對內(nèi)異癥患者細(xì)胞黏附分子研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的可溶性細(xì)胞黏附分子1（sICAM-1）增加［17］。已有研究發(fā)現(xiàn)，異位內(nèi)膜病灶中sICAM-1的轉(zhuǎn)錄明顯比在位內(nèi)膜活躍，在位內(nèi)膜sICAM-1的分泌呈周期性變化，增生期明顯高于分泌期，但在異位內(nèi)膜灶中sICAM-1分泌的周期性變化消失，長時(shí)間處于分泌的狀態(tài)。有研究報(bào)道［18］，Ⅰ期和Ⅱ期內(nèi)異癥患者腹腔液中slCAM-1水平與正常婦女比較顯示顯著升高，而Ⅲ期和Ⅳ期內(nèi)異癥患者slCAM-1水平升高更加明顯。目前的研究認(rèn)為［19］，腹腔內(nèi)免疫環(huán)境的改變對內(nèi)異癥的發(fā)生、發(fā)展起著關(guān)鍵作用。內(nèi)異癥患者腹腔液中slCAM-1阻斷了淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原的作用，從而干擾了自然殺傷（NK）細(xì)胞的活性及T細(xì)胞在異位內(nèi)膜中所發(fā)揮的黏附作用和對異位內(nèi)膜細(xì)胞的吞噬作用，抑制NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)，使脫落的內(nèi)膜細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，促進(jìn)異位內(nèi)膜的多處轉(zhuǎn)移等。因此，腹腔液中可溶性細(xì)胞黏附分子1（sICAM-1）在診斷內(nèi)異癥時(shí)有較高的敏感性和特異性，已經(jīng)成為研究內(nèi)異癥的指標(biāo)。

7 神經(jīng)纖維

越來越多的證據(jù)顯示［20］，內(nèi)異癥患者在位與異位內(nèi)膜存在異常的神經(jīng)分布。免疫組化染色已證實(shí)，內(nèi)異癥患者異位內(nèi)膜上有多種神經(jīng)傳導(dǎo)因子的表達(dá)，如致痛物質(zhì)-P、血管活性腸態(tài)（VIP）和蛋白基因產(chǎn)物 9．5（PGP 9．5）、神經(jīng)微絲（NF）、神經(jīng)生長因子（NGF）及其受體 p75（NGFRp75）和降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）等。因此，內(nèi)異癥的診斷可以建立在內(nèi)異癥患者異位內(nèi)膜高密度神經(jīng)纖維分布的基礎(chǔ)上。Kristin 等［21］將檢測內(nèi)膜 PGP 9．5 陽性神經(jīng)纖維密度用于診斷內(nèi)異癥，并與腹腔鏡診斷進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過腹腔鏡診斷為內(nèi)異癥的64例患者內(nèi)膜功能層PGP 9．5陽性神經(jīng)纖維的平均密度高于對照組，這種方法診斷內(nèi)異癥的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值相對較高。內(nèi)異癥伴疼痛者腹膜病灶中PGP 9．5陽性神經(jīng)纖維密度及陽性率均顯著高于內(nèi)異癥不伴疼痛者和對照組，并且與患者疼痛程度呈正相關(guān)關(guān)系，所以，內(nèi)異癥患者腹膜病灶中出現(xiàn)PGP 9．5陽性的神經(jīng)纖維可能只與患者疼痛癥狀有關(guān)，即在內(nèi)異癥患者疼痛觸發(fā)過程中起重要作用［22］。

8 炎性因子

內(nèi)異癥作為一種慢性炎癥性疾病，炎性因子在其發(fā)展中有重要作用。C反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-6、IL-1、腫瘤壞死因子等，炎性因子活性的增加，可以促使子宮內(nèi)膜與腹膜粘連、新生血管生成等，進(jìn)一步致內(nèi)異癥的發(fā)生、發(fā)展。CRP是一種公認(rèn)的急性炎性標(biāo)志物，其水平變化可作為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期內(nèi)異癥的輔助診斷手段［23］。炎性因子一方面與多種病原體結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)和中粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、吞噬細(xì)胞，引發(fā)對入侵細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)用和吞噬作用，而表現(xiàn)炎癥反應(yīng)；另一方面，被激活的免疫細(xì)胞釋放的多種細(xì)胞因子又可促進(jìn)肝細(xì)胞加速合成CRP。許多研究已證實(shí)［24］，盆腹腔局部可產(chǎn)生異常的炎性細(xì)胞因子IL-1、IL-6和TNF等和趨化因子IL-8、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF）等。也有研究表明，與健康對照組比較，內(nèi)異癥患者腹腔液IL-6表達(dá)水平呈上調(diào)趨勢，對于Ⅰ期和Ⅱ期內(nèi)異癥患者，IL-6表達(dá)水平變化用于診斷的敏感度和特異度分別為75．0%和83．3%［25］；同樣，Ⅲ期和Ⅳ期內(nèi)異癥患者 IL-6 的表達(dá)水平也呈上調(diào)趨勢。

研究內(nèi)異癥的腫瘤標(biāo)志物對于存在內(nèi)異癥病灶未能被超聲發(fā)現(xiàn)的，但是具有慢性盆腔痛及不孕等臨床癥狀的患者的早期診斷有著重要的作用。這其中包括幾乎所有的輕中度內(nèi)異癥，部分沒有侵犯卵巢和腹膜的中重度內(nèi)異癥。臨床上已經(jīng)將血清及腹腔液中的炎性因子和黏附分子作為內(nèi)異癥診斷、監(jiān)測以及手術(shù)和藥物療效評價(jià)的輔助手段，但是單獨(dú)檢測這些指標(biāo)均缺乏較高的敏感度和特異度，因此，臨床應(yīng)用受到了一定的限制。隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，有望發(fā)現(xiàn)更簡便、更準(zhǔn)確的診斷內(nèi)異癥的分子生物標(biāo)志物，但是這些新興的無創(chuàng)性檢測手段要真正應(yīng)用于臨床，還需要大規(guī)模的基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)支持。

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