腸道菌群在人體的消化、代謝、營(yíng)養(yǎng)及免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要的作用,人口老齡化的快速發(fā)展使得老年2型糖尿病(T2DM)病人與日俱增,越來(lái)越多的研究表明腸道菌群和肥胖、T2DM等代謝性疾病存在一定的相關(guān)性,在老年T2DM的發(fā)生發(fā)展中腸道菌群也扮演著重要的角色。

1 老年2型糖尿病

在我國(guó)糖尿病(DM)病人中, 60歲以上者患病率在20%以上,比20～30歲人群高出10倍,年齡每增加10歲DM的患病率提高68%,老年T2DM包括60歲以后才發(fā)病或者60歲以前發(fā)病而延續(xù)至60歲以后的病人,其發(fā)病可能與基因遺傳、環(huán)境因素以及基礎(chǔ)代謝率下降和胰島素敏感性下降等一系列因素相關(guān)。老年T2DM具有較高的發(fā)病率,起病隱匿,癥狀不典型、且容易合并心腦血管等多系統(tǒng)的嚴(yán)重并發(fā)癥等特點(diǎn)[1]。老年T2DM病人以胰島素抵抗和B細(xì)胞分泌缺陷為主要特征。研究發(fā)現(xiàn)老年T2DM病人,超重和肥胖者多,37.2%為中心性肥胖,且存在脂代謝紊亂,從而導(dǎo)致胰島素抵抗,其中中心性肥胖與血糖代謝的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng),可誘發(fā)胰島素抵抗[2-3]。老年T2DM病人的糖化血紅蛋白水平越高,血糖越高,而胰島素敏感性越低,胰島B細(xì)胞分泌能力越弱[4]。

2 腸道菌群和老年T2DM的相關(guān)性

人體腸道中寄居著約1014個(gè)左右微生物,種類近千種,菌群的細(xì)胞總量接近人體自身細(xì)胞的10倍,人體中微生物總重量達(dá)2 kg,人體2/3的微生物具有特異性,其基因數(shù)量為人體自身的150倍,人體腸道內(nèi)微生物的多樣性是微生物群體本身和他們的宿主共同進(jìn)化的結(jié)果[5]。腸道菌群主要包括厚壁菌、放線菌、擬桿菌和變形菌等, 其中放線菌里的雙歧桿菌和厚壁菌里的乳酸菌是典型的益生菌,有益于宿主的健康;變形桿菌和假單胞菌等則可以導(dǎo)致疾病。正常成人體內(nèi)腸道菌群處于一個(gè)穩(wěn)態(tài),而腸道的微生物參與人體的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程,對(duì)于人體的健康和疾病的發(fā)展起到重要的作用[6],由于個(gè)體差異巨大,形成一個(gè)復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)。腸道菌群影響著人體的消化、代謝系統(tǒng),可以預(yù)防病原體的定植,合成有益的物質(zhì)和維生素,調(diào)節(jié)免疫等多種作用[7]。

2010年時(shí)Larsen等[8]研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與T2DM、肥胖等代謝性疾病之間有關(guān)聯(lián),同時(shí)有可能通過(guò)改變腸道菌群來(lái)控制DM。Amar等[9]一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究收集了3280名正常體質(zhì)量及糖耐量異常的受試者,平均隨訪9年,發(fā)現(xiàn)腸道菌群16srDNA濃度可以作為肥胖及T2DM發(fā)病的預(yù)測(cè)因子,DM病人表現(xiàn)出更高腸道菌群的濃度,腸道菌群16srDNA水平升高者發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)比正常人群高1.35倍。2014年吳文俊等[10]發(fā)現(xiàn)老年T2DM病人腸道菌群中,雙歧桿菌顯著減少,腸球菌和大腸桿菌顯著增多,合理使用抗生素和高纖維膳食有利于腸道益生菌的生長(zhǎng),有利于老年T2DM病人的血糖控制。徐珂瑩等[11]對(duì)紹興地區(qū)37例老年T2DM病人腸道厚壁菌群的研究顯示,與健康老年人相比,其腸道內(nèi)直腸真桿菌屬、普拉梭菌屬、柔嫩梭菌屬和消化鏈球菌屬均顯著減少,這些腸道菌群可能在T2DM的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。許海波[12]研究廣西地區(qū)315例老年T2DM病人腸道內(nèi)菌群的變化,發(fā)現(xiàn)與非DM組相比,T2DM組的腸球菌數(shù)量明顯增加,雙歧桿菌和擬桿菌數(shù)量明顯減少,提示腸道菌群在老年T2DM的發(fā)病中起到十分重要的作用。Sedighi等[13]進(jìn)行的病例對(duì)照研究(包括18名T2DM,18名非DM)顯示2組受試者體內(nèi)腸道菌群的數(shù)量有著明顯的差異,T2DM病人組體內(nèi)乳酸菌數(shù)量明顯高于正常人,而雙歧桿菌則更多地見(jiàn)于正常人,提示T2DM可能與腸道菌群的變化相關(guān)。以上均表明腸道菌群和老年T2DM緊密相關(guān),腸道菌群參與到老年T2DM的發(fā)展過(guò)程中。

3 腸道菌群與老年T2DM的有關(guān)機(jī)制

3.1 腸道菌群與胰島素抵抗 老年T2DM病人體內(nèi)血清鐵蛋白會(huì)升高,伴隨著胰島素抵抗逐漸增加,胰島B細(xì)胞功能呈下降趨勢(shì)[14]。腸道菌群影響代謝性疾病的機(jī)制目前尚未完全明確,有研究表明胰島素抵抗與腸道菌群相關(guān),而內(nèi)毒素(LPS)可能是腸道菌群導(dǎo)致胰島素抵抗的重要中介。Cani等[15]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),在大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與細(xì)菌炎癥相關(guān),通過(guò)抗生素的治療改變了腸道菌群,可以減少內(nèi)毒素血癥、炎癥和盲腸內(nèi)血漿LPS的含量,提示改變腸道菌群可以控制DM的發(fā)生。Backhed等[16]首次發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)無(wú)菌大鼠移植了正常成年大鼠菌群后,盡管減少了食物供給,2周后體內(nèi)仍產(chǎn)生了高達(dá)60%的體脂含量和胰島素抵抗,觀察發(fā)現(xiàn)菌群促進(jìn)了腸道內(nèi)單糖的吸收,導(dǎo)致了肝脂質(zhì)體的生成。Furet等[17]在30例肥胖病人(其中7例是T2DM)進(jìn)行胃旁路手術(shù),肥胖者體內(nèi)擬桿菌/普氏菌群在術(shù)后3個(gè)月較術(shù)前減少,這與肥胖呈負(fù)相關(guān);大腸桿菌在術(shù)后3個(gè)月增加且與體脂含量和瘦素水平成反比,乳酸菌在術(shù)后3個(gè)月下降,普拉梭菌在DM病人體內(nèi)更低,這些病人經(jīng)胃旁路術(shù)治療6個(gè)月后菌群恢復(fù)正常且改善了胰島素抵抗。Vrieze等[18]認(rèn)為改變腸道菌群與肥胖和胰島素抵抗相關(guān),他們從瘦人體內(nèi)提取的腸道菌群灌注到伴有代謝綜合征的男性受捐贈(zèng)者腸腔內(nèi),6周后發(fā)現(xiàn)接受者體內(nèi)的胰島素敏感性增加,同時(shí)伴有產(chǎn)丁酸鹽的腸腔內(nèi)菌群的升高。丹麥Le Chatelier等[19]研究顯示低豐度的腸道細(xì)菌個(gè)體中具有較高的脂肪含量、胰島素抵抗和血脂異常,與高豐度的菌群相比,具有明顯的炎癥表型,而這些腸道微生物的分類與一些炎癥表型和肥胖、DM等具有一定關(guān)聯(lián)。有研究表明,自發(fā)性T2DM大鼠OLETF,在DM發(fā)生之前,腸道菌群的結(jié)構(gòu)就已發(fā)生變化,并且在DM發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中,腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生動(dòng)態(tài)變化,腸道菌群的紊亂可能通過(guò)誘導(dǎo)腸道炎癥反應(yīng)及腸屏障受損而促進(jìn)內(nèi)毒素血癥,加強(qiáng)胰島素抵抗[20]。

3.2 腸道菌群與胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1) GLP-1是一種腸促胰素,具有多種生理效應(yīng),GLP-1受體激動(dòng)劑是新型的治療糖尿病藥物,GLP-1的分泌與腸道菌群呈一定程度的相關(guān)性。老年T2DM病人GLP-1作用減弱,特別是糖耐量異常及DM病人餐后,GLP-1分泌減少,糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)水平升高,GLP-1類似物產(chǎn)生;GLP-1類似物在降低血糖控制不佳病人的糖化血紅蛋白水平上和胰島素同樣有效[21]。研究顯示使用了GLP-1類似物(利拉魯肽)降低了DM大鼠腸道菌群的豐度,與腸道菌群的豐度呈負(fù)相關(guān)[22]。一項(xiàng)meta分析顯示，在T2DM病人中,GLP-1受體激動(dòng)劑的治療還可以明顯減少有害心血管疾病的發(fā)生,至少在短期和低風(fēng)險(xiǎn)的人群中如此[23]。已知老年T2DM病人中存在著脂代謝紊亂,GLP-1可通過(guò)脂肪組織中的GLP-1受體,劑量依賴性的促進(jìn)前脂肪細(xì)胞和成熟脂肪細(xì)胞釋放性質(zhì),從而減肥并改善病人的胰島素抵抗[24]。有研究發(fā)現(xiàn)益生菌改善胰島素抵抗可能是通過(guò)降低GLP-1,增加腸道內(nèi)脂多糖的含量,增加腸道通透性,上調(diào)炎癥因子等多種機(jī)制實(shí)現(xiàn)的[25]。

3.3 腸道菌群與短鏈脂肪酸(SCFA) 腸道菌群發(fā)酵產(chǎn)生的SCFA也稱揮發(fā)性脂肪酸,主要包括乙酸、丙酸和丁酸,SCFA可以調(diào)節(jié)腸道菌群,維持體液和電解質(zhì)的平衡。SCFA可能通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸道激素分泌、胰島素敏感性及糖脂代謝,參與了老年T2DM的發(fā)生發(fā)展。SCFA有兩種特異性受體,G蛋白偶聯(lián)受體41(GPR41)和G蛋白偶聯(lián)受體43(GPR43),SCFA可以激活這2個(gè)受體,導(dǎo)致GLP-1分泌增加[26]。如果SCFA減少,GLP-1分泌亦降低,從而血糖升高。Freeland等[27]發(fā)現(xiàn) SCFA可通過(guò)GLP-1、肽YY、瘦素等胃腸道激素的分泌,降低體內(nèi)血糖,改善機(jī)體胰島素抵抗。有研究表明二甲雙胍能改變459例T2DM病人,包括部分老年T2DM病人的腸道菌群,使得對(duì)機(jī)體有利的SCFA增加,從而降糖[28]。研究進(jìn)一步顯示GLP-1類似物(利拉魯肽)除了降低DM大鼠腸道菌群的豐度,還可增加糞便SCFA的含量,與SCFA呈正相關(guān)[22]。研究發(fā)現(xiàn)在膳食中補(bǔ)充SCFA可以改善血糖和胰島素的敏感性[29]。

3.4 腸道菌群與膽汁酸 腸道菌群參與老年T2DM病人體內(nèi)膽汁酸代謝,通過(guò)法尼脂衍生物X受體(FXR)和跨膜G蛋白偶聯(lián)受體5(TGR5)改變了膽汁酸成分,調(diào)節(jié)了T2DM的脂質(zhì)代謝,維持血糖平衡,還可以改善T2DM并發(fā)癥非酒精性脂肪性肝病的發(fā)展[30]。腸道菌群影響膽汁酸代謝,膽汁酸也調(diào)控腸道菌群的穩(wěn)態(tài)。張勇等[31]在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)益生菌L.casei可以顯著改善雙歧桿菌數(shù)量，并顯著降低肝糖原含量和腸道梭菌數(shù)量,且對(duì)大鼠空腹血糖、餐后2 h血糖、葡萄糖耐量水平有著極顯著的改善作用,這種作用與血漿內(nèi)毒素水平、INOS水平和總膽汁酸水平以及尿液氯離子濃度的降低有關(guān)。

4 腸道菌群可以作為防治老年T2DM的新靶點(diǎn)

目前大量的研究表明腸道菌群和肥胖、胰島素抵抗、DM、心血管疾病等諸多疾病息息相關(guān),對(duì)于腸道菌群的調(diào)控可以改善機(jī)體的代謝,甚至可以在DM前期及早地進(jìn)行干預(yù),包括使用益生菌等來(lái)輔助治療老年T2DM。

袁軍等[32]對(duì)我國(guó)上海地區(qū)新發(fā)T2DM病人的糞便樣本進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),新發(fā)T2DM個(gè)體內(nèi)腸道雙歧桿菌的16srDNA基因拷貝數(shù)與健康個(gè)體相比平均下降一半,進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)隨著空腹血糖值的升高,個(gè)體雙歧桿菌的數(shù)量有減少的趨勢(shì)。王紅漫等[33]發(fā)現(xiàn)老年T2DM病人雙歧桿菌的減少與血糖控制不佳有關(guān),抗菌素引起益生菌的減少,而微生態(tài)制劑可以部分逆轉(zhuǎn)抗菌素引起的腸道菌群失調(diào)。Serino等[34]發(fā)現(xiàn)腸道菌群的變化對(duì)肝臟和骨骼的代謝過(guò)程都產(chǎn)生影響,DM易感或是DM不易感的代謝表型都與特定的腸道微生物種類相關(guān),因此,特定的腸道細(xì)菌的代謝表型甚至可以預(yù)測(cè)DM的發(fā)生。劉海霞等[35]發(fā)現(xiàn),阿卡波糖可使T2DM病人腸道雙歧桿菌數(shù)量顯著增加,降低體內(nèi)毒素血癥水平,緩解DM狀態(tài)。2013年研究者對(duì)于121例受試者(44名正常人,64名DM前期病人,13名新診斷為DM的病人)進(jìn)行病例對(duì)照研究,數(shù)據(jù)顯示大量的擬桿菌和梭菌在DM前期病人體內(nèi)波動(dòng),而疣微菌和變形菌的變化則完全相反,鏈球菌的豐度則從正常人、糖尿病前期、DM表現(xiàn)為依次下降,可見(jiàn)腸道菌群內(nèi)的變化在DM前期體內(nèi)就已經(jīng)出現(xiàn),這也為我們的治療提出一個(gè)設(shè)想,我們可以在DM早期進(jìn)行腸道菌群的干預(yù)從而達(dá)到防治的目的[36]。

2013年有研究進(jìn)一步在111名受試者(55名T2DM,46名健康人,10名DM前期病人)的糞便提取基因組DNA顯示，大腸桿菌屬在DM前期組中的含量顯著高于其他2組,T2DM組柔嫩梭菌類菌、雙歧桿菌、腸球菌顯著高于其他2組,擬桿菌屬DM組和DM前期組顯著低于健康對(duì)照組,擬桿菌與空腹血糖存在負(fù)相關(guān)關(guān)系,腸球菌與空腹血糖存在正相關(guān)關(guān)系。以上研究均提示T2DM及前期狀態(tài)人群中腸道內(nèi)存在菌群失調(diào),并且與血糖和血脂代謝均存在一定的關(guān)聯(lián)[37]。

2015年曹曉紅等[38]研究發(fā)現(xiàn)阿卡波糖聯(lián)合磷酸西格列汀可以調(diào)節(jié)腸道菌群,有效改善老年T2DM病人的血糖水平。2016年Lambeth等[39]招募了49名志愿者(19名DM前期病人,14名T2DM)，從病人糞便提取DNA檢測(cè)到在DM前期腸道菌群已經(jīng)發(fā)生了改變,5種含量最多的菌群包括擬桿菌、厚壁菌、蛋白酶、微細(xì)菌和放線菌,在DM前期對(duì)腸道菌群進(jìn)行早期干預(yù)治療可能有效阻止其向DM期過(guò)渡。目前已有研究顯示,中藥葛根芩連湯可以作用于腸道菌群,增加有益菌的數(shù)量,從而治療DM[40]。Meta分析顯示益生菌可以降低部分老年T2DM病人的血糖和糖化血紅蛋白水平,可以作為降糖治療的輔助手段[41]。

我國(guó)的老年T2DM病人將越來(lái)越多,我們對(duì)腸道菌群的探索才剛剛起步,利用腸道菌群來(lái)更好地調(diào)控病人的血糖,提高病人的生活質(zhì)量,需要更多的研究和探索。

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