三陰性乳腺癌（TNBC）是一類惡性程度較高的乳腺癌分型。相對于其他類型的乳腺癌，三陰性乳腺癌表現(xiàn)出轉(zhuǎn)移率高、細胞增殖快和預后差等特征。目前缺乏三陰性乳腺癌的成功靶向藥物。

中國科學院昆明動物研究所焦保衛(wèi)研究組利用生物信息學分析發(fā)現(xiàn)：相比于其他乳腺癌亞型，三陰性乳腺癌存在獨特的選擇性剪接譜。這種獨特剪接模式的調(diào)控因子可能作為三陰性乳腺癌潛在的藥物靶點。

該課題組沿著這個研究思路發(fā)現(xiàn)，剪接因子TDP43在三陰性乳腺癌的選擇剪接譜中發(fā)揮主導功能。TDP43在三陰性乳腺癌中高表達，且高表達對應預后差；在三陰性乳腺癌細胞系中敲降TDP43表達抑制了細胞增殖、促進細胞凋亡、抑制細胞轉(zhuǎn)移侵襲能力。反之，TDP43高表達則促進腫瘤細胞的惡性生長。通過蛋白質(zhì)譜、轉(zhuǎn)錄組分析與功能實驗驗證等，進一步發(fā)現(xiàn)TDP43與另一個剪接因子SRSF3形成剪接復合物，協(xié)同調(diào)控三陰性乳腺癌的選擇性剪接事件。最后，通過功能回補實驗，確定該復合物通過調(diào)控下游基因PAR3與NUMB的選擇性剪接，進而影響三陰性乳腺癌增殖與轉(zhuǎn)移能力。上述結(jié)果表明，TDP43可以作為三陰性乳腺癌治療的潛在靶標，該項研究將從三陰性乳腺癌的獨特剪接譜角度為治療靶點提供新的研究方向。該研究得到中科院戰(zhàn)略性先導科技專項B類（動物復雜性狀的進化解析與調(diào)控）、國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金和遺傳資源與進化國家重點實驗室開放課題的資助。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程是遺傳和表觀遺傳發(fā)生紊亂，繼而在選擇壓力下克隆進化最終重新穩(wěn)定的過程。焦保衛(wèi)課題組發(fā)現(xiàn)了染色體水平的表達重平衡是促進多種類型腫瘤發(fā)生發(fā)展的保守機制。利用The Cancer Genome Atlas（TCGA）數(shù)據(jù)庫，研究人員系統(tǒng)分析了包括乳腺癌在內(nèi)的16種實體瘤的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。分析結(jié)果顯示，腫瘤在染色體水平存在保守的變化規(guī)律，即X染色體的表達在絕大多數(shù)腫瘤類型中都被下調(diào)，從而有利于腫瘤進程。若該下調(diào)被擾亂，則能夠顯著抑制腫瘤發(fā)展。該研究為揭示腫瘤的發(fā)生發(fā)展和開發(fā)新的腫瘤治療藥物提供了新視角。

以上研究成果于3月15號在線發(fā)表，助理研究員張洪磊和博士生楊星為文章的共同第一作者，焦保衛(wèi)為通訊作者。該研究受到中科院戰(zhàn)略性先導科技專項B類（動物復雜性狀的進化解析與調(diào)控）、云南省基金項目、國家自然科學基金及遺傳資源與進化國家重點實驗室開放課題的資助。

（本刊訊）