，，

腎移植術(shù)后新發(fā)糖尿病(post-transplant diabetes mellitus，PTDM)是移植后一種常見的代謝并發(fā)癥，屬于繼發(fā)性糖尿病，可以直接或間接導(dǎo)致不良的臨床結(jié)果，如增加移植腎失功率、受者的死亡率以及心血管疾病發(fā)生率[1]，是腎移植病人長期生存的第二影響因素，僅次于急慢性排斥反應(yīng)[2]，嚴(yán)重影響了移植病人的生活質(zhì)量，給病人帶來了巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[3-4]。肥胖是PTDM發(fā)生的重要危險因素，引起了國內(nèi)外眾多學(xué)者關(guān)注。2003年4月，國家衛(wèi)計委發(fā)布“中國成人超重、肥胖癥預(yù)防控制指南(試用)”標(biāo)準(zhǔn)[5]，將身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)作為肥胖的衡量標(biāo)準(zhǔn)。目前國內(nèi)外關(guān)于BMI對PTDM的影響研究多為單中心、小樣本研究，研究結(jié)果尚存爭議，本研究旨在以腎移植病人為研究對象探討我國人群BMI與PTDM發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)強度，為PTDM的防治提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)我中國人群BMI和PTDM的病例對照研究和隊列研究。臨床研究既可以來自多中心，也可以來自單中心。

1.1.2 研究對象

首次接受腎移植且年齡>18歲的病人。明確提出符合世界衛(wèi)生組織(world health organization,WHO)或美國糖尿病協(xié)會(American diabetes association，ADA)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.1.3 暴露因素

病人的BMI。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

PTDM發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①單純描述性文獻(xiàn)。②數(shù)據(jù)有矛盾及不全的文獻(xiàn)。③重復(fù)發(fā)表的研究。如果2篇文獻(xiàn)報道數(shù)據(jù)有重合，則排除納入指標(biāo)量不詳?shù)奈墨I(xiàn)。④無法獲得全文的文獻(xiàn)。⑤未提供完整的列聯(lián)表資料、OR/RR值及其95%CI或可以轉(zhuǎn)化的相關(guān)統(tǒng)計指標(biāo)量的文獻(xiàn)。⑥綜述、分子基因研究、質(zhì)性研究、動物性實驗、藥理性研究、未涉及BMI的PTDM護理研究。

1.2 檢索方法

檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(Wanfang Data)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMdis)在內(nèi)的中文數(shù)據(jù)庫和PubMed、EMBASE在內(nèi)的英文數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括：腎移植；糖尿??；危險因素、誘發(fā)因素、影響因素、病因；BMI、體質(zhì)指數(shù)、人體質(zhì)量指數(shù)、超重和肥胖。英文檢索詞包括：case-control study、cohort study、diabetes mellitus;kidney transplantation、kidney grafting、kidney transplantations、renal transplantation、renal transplantations；risk factor、BMI、body mass index、obese、overweigh；China、Chinese。時間范圍從各數(shù)據(jù)庫建庫至2017年5月。采用自由詞和主題詞相結(jié)合的方式進行檢索，結(jié)合文獻(xiàn)追溯、手工檢索等方式，收集國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于我國人群BMI與PTDM發(fā)病關(guān)系的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究人員獨立篩選文獻(xiàn)，評價員按照紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcas-Ottawa Scale，NOS)[7]標(biāo)準(zhǔn)獨立提取文章數(shù)據(jù)，意見不一致時雙方討論解決或由第3名評價員判斷，缺失的資料盡量與作者聯(lián)系予以補充。從納入合格的文獻(xiàn)中，提取所需的信息：第一作者姓名、出版年份、研究類型、研究地區(qū)、BMI、發(fā)病例數(shù)、移植例數(shù)等相關(guān)指標(biāo)量。

1.4 質(zhì)量評價

使用NOS進行質(zhì)量評價[8-9]，主要包括3個方面:①對象選擇；②可比性；③結(jié)局/暴露。共8個條目，總分9分，得分越高，質(zhì)量越好。當(dāng)?shù)梅?6分時，質(zhì)量為A級，其余為B級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata 12.0對提取的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用優(yōu)勢比(odds ratios，OR)表示; 計量資料采用加權(quán)均方差(weighted mean differences，WMD)表示。區(qū)間估計采用95%置信區(qū)間(confidence intervals，CI)。對入選文獻(xiàn)進行異質(zhì)性檢驗，根據(jù)I2和P值選取相應(yīng)的合并方法：若I2<50且P>0.1，則可判定數(shù)據(jù)間存在同質(zhì)性，即各項研究一致性較好，采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model，F(xiàn)EM)進行分析；若異質(zhì)性檢驗的I2≥50%且P≤0.1，判定數(shù)據(jù)間存在異質(zhì)性，即各研究間一致性較差，采用隨機效應(yīng)模型(random effects model，REM)進行分析。計算95%CI，并繪制森林圖。按照研究類型、研究時間、樣本量、研究地區(qū)、研究質(zhì)量進行亞組分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用漏斗圖以及Begg秩相關(guān)法和Egger回歸檢驗法檢驗本研究的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出文獻(xiàn)646篇，其中中文文獻(xiàn)632篇，英文文獻(xiàn)14篇，通過閱讀題目及摘要，排除供腎者、綜述、分子基因、未涉及BMI護理及重復(fù)的PTDM研究，納入文獻(xiàn)38篇，經(jīng)查找全文，排除重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)交叉或明顯不符、質(zhì)量評價為低質(zhì)量的文獻(xiàn)后有23篇文獻(xiàn)被納入，排除11篇所提供BMI信息不充分的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)12篇[10-21]，其中中文文獻(xiàn)10篇，英文文獻(xiàn)2篇。具體文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價

納入的12項研究總病例數(shù)5 425例，其中1 042例發(fā)生PTDM，總發(fā)病率為19.20%。納入研究基本特征見表1，質(zhì)量評價見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

納入研究地區(qū)移植例數(shù)發(fā)病例數(shù) 研究類型王英吉2015[10]四川12851病例對照研究王郁2014[11]新疆11616病例對照研究Lü2014[12]上海42887隊列研究賀春燕2012[13]湖北18319病例對照研究余愛榮2011[14]湖北567137 病例對照研究Xu2011[15]福建887170 隊列研究謝添成2010[16]福建485148 隊列研究李婕2011[17]江西30828病例對照研究黃正宇2009[18]廣東23722病例對照研究龍志華2008[19]北京10112病例對照研究陳雄2009[20]廣東1872 344 隊列研究柯德葉2007[21]新疆1138隊列研究

表2 納入研究的質(zhì)量評價 分

2.3 BMI與PTDM的發(fā)病關(guān)系

陳雄等[20]的研究未提供BMI與PTDM發(fā)病關(guān)系的列聯(lián)表資料或相關(guān)指標(biāo)量，無法進行合并。余11項研究[10-19,21]異質(zhì)性結(jié)果顯示：各研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=86.5%，P<0.001)，故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示[WMD=2.12，95%CI(1.27，2.96)，P<0.001]。見圖2。

2.4 不同BMI和PTDM的關(guān)聯(lián)強度

有4項研究[11,14-15,20]提供了關(guān)于BMI>25 kg/m2的數(shù)據(jù)，其中2項研究[11,20]有關(guān)于BMI的列聯(lián)表資料，2項研究[14-15]提供了OR值，OR合并后[OR=2.05,95%CI(1.51，2.80)，P<0.001]。

2.5 亞組分析

因不同年代術(shù)前使用的免疫抑制劑情況有所不同，2010年前主要為環(huán)孢素(CsA)，2010年后部分病人用他克莫司(FK506)代替環(huán)孢素，之后他克莫司開始廣泛使用，故以2010年為界進行亞組分析。其他亞組分析結(jié)果見表3。

2.6 發(fā)表偏倚檢驗

基于完整列聯(lián)表資料繪制漏斗圖(圖3)。Egger檢驗P=0.042，Begg檢驗Pr>|Z|=0.087，由于納入研究<20項，Egger檢驗效能比Begg高，以Egger檢驗結(jié)果結(jié)合漏斗圖結(jié)果判斷，認(rèn)為目前納入的研究存在一定的發(fā)表偏倚。

圖2 BMI與PTDM發(fā)病關(guān)系的Meta分析

組別研究數(shù)目WMD(95%CI)I2PNOS等級 A級41．86(0．11，3．60)89．3%0．000 B級72．21(1．21，3．20)85．0%0．000樣本量(例) ≥30052．16(0．90，3．42)92．6%0．000 <30062．10(0．88，3．32)73．5%0．002研究類型 病例對照研究72．63(1．15，4．11)83．8%0．000 隊列研究41．70(0．57，2．82)89．9%0．000發(fā)表年份 2010年后71．87(0．90，2．85)89．3%0．000 2010年及以前42．86(0．68，5．05)86．5%0．000地區(qū) 廣東20．75(0．21，1．28)0．0%0．752 新疆24．62(2．49，6．75)0．0%0．339 湖北21．92(0．55，3．28)78．7%0．030 福建20．68(0．26，1．10)0．0%0．010 其他32．65(2．03，3．27)90．0%0．000

圖3 腎移植病人BMI與PTDM發(fā)病風(fēng)險關(guān)系發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

3.1 發(fā)病率

PTDM屬于繼發(fā)性糖尿病，是引起移植物丟失、增加病人死亡率的重要危險因素之一。Uitterlinden等[22]研究表明：國外PTDM發(fā)病率在2%～50%。Burroughs等[4]關(guān)于美國腎臟信息系統(tǒng)資料報告顯示：3年內(nèi)有19%的腎移植病人發(fā)生PTDM，其中58.3%的PTDM病人至少發(fā)生1種糖尿病相關(guān)并發(fā)癥。本研究共研究了5 425例我國腎移植病人，其中1 042例發(fā)生PTDM，發(fā)病率為19.20%，由于各研究中心診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，治療方案及隨訪時間不同，所得數(shù)據(jù)差異較大。

3.2 BMI與PTDM的發(fā)病關(guān)系

本研究系統(tǒng)性評價了我國人群BMI與PTDM發(fā)病風(fēng)險之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示：PTDM病人相較于非PTDM病人BMI較高[WMD=2.12，95%CI(1.27，2.96)，P<0.001]。Marrero等[23]的研究結(jié)果顯示：術(shù)前BMI較高的病人與BMI正常病人相比，術(shù)后PTDM發(fā)病風(fēng)險增加1.135倍；閆娜娜等[24]Meta分析結(jié)果顯示：發(fā)生PTDM的病人平均BMI比未發(fā)生PTDM的病人高2.292 kg/m2，與本研究結(jié)果相似，提示較高的BMI是PTDM的危險因素。有研究采用BMI≥30 kg/m2作為肥胖的劃分界限[25]。美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)(USRDS)數(shù)據(jù)顯示：BMI≥30 kg/m2是病人發(fā)生PTDM較為顯著的危險因素[RR=1.73，95%CI(1.57，1.90)，P<0.0001][1]。亞洲人群BMI低于西方人群。國內(nèi)陳雄等[20]依據(jù)亞太地區(qū)肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)進行研究，結(jié)果顯示：BMI≥25 kg/m2的病人PTDM患病率明顯增高，Chow等[26]研究結(jié)果也表明：當(dāng)亞裔病人BMI>25 kg/m2時，PTDM發(fā)生危險也會顯著增加。本研究證實，BMI>25 kg/m2的腎臟移植病人術(shù)后發(fā)生PTDM的風(fēng)險是移植時BMI≤25 kg/m2的病人的2.05倍[OR=2.05,95%CI(1.51，2.80，P<0.001]，提示術(shù)前對肥胖實施干預(yù)可能有利于減少移植術(shù)后糖尿病的發(fā)生。

3.3 亞組分析結(jié)果

免疫抑制劑是PTDM最重要的危險因素，也是一項很強的混雜因素，有證據(jù)顯示：74%的PTDM病人是由于使用免疫抑制藥物導(dǎo)致[27]。本研究中所納入病人的BMI均來自術(shù)前，且其術(shù)前是否使用免疫抑制劑并未闡明，因此研究中BMI與PTDM的相關(guān)結(jié)論仍然不能排除術(shù)前使用免疫抑制劑引起的殘余混雜作用。2010年以后部分病人用他克莫司(FK506)代替環(huán)孢素(CsA)，之后他克莫司開始廣泛使用。為了盡可能減少免疫抑制劑和時間帶來的混雜作用，將研究時間在2010年以后的研究合并后發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性減小，但由于研究缺少不同免疫抑制方案的BMI具體相關(guān)指標(biāo)，無法進一步進行合并計算。

其他亞組分析結(jié)果顯示：B級研究BMI與PTDM發(fā)病風(fēng)險高于A級研究；大樣本研究BMI與PTDM之間的關(guān)聯(lián)強度明顯與小樣本研究類似；研究類型不同，BMI與PTDM發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)強度不同，病例對照研究高于隊列研究；不同地區(qū)的研究BMI和PTDM發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)強度也不盡同，新疆地區(qū)高于其他地區(qū)。

3.4 發(fā)表偏倚結(jié)果分析

從發(fā)表偏倚檢驗結(jié)果來看，目前納入的研究存在一定的發(fā)表偏倚。有研究認(rèn)為肥胖、超重等可能導(dǎo)致PTDM的風(fēng)險不一致，但由于資料的局限性，本研究無法評價相應(yīng)的差異。

3.5 研究的局限性

首先，本研究分析只限于公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，影響了資料的全面性。其次，研究納入的文獻(xiàn)中回顧性研究較多，存在一些沒有進行調(diào)整的混雜因素，對合并效應(yīng)值可能存在一些影響，且Meta分析的統(tǒng)計方法本身尚不完善，在混雜偏倚等方面仍存在一定缺陷。最后，納入的文獻(xiàn)中BMI的計算方式是采用自我報告還是客觀測量并沒有闡明，且BMI多來自腎移植術(shù)前，術(shù)后BMI和PTDM的關(guān)系未有報道。盡管存在上述局限性，但本研究分析克服了單研究中心、樣本量小及地區(qū)局限的不足，以我國人群腎移植病人作為研究對象進行BMI與PTDM發(fā)病關(guān)系的研究，能一定程度上客觀地反映BMI與PTDM的聯(lián)系及關(guān)聯(lián)強度。

4 小結(jié)

本研究提示，將BMI控制在適當(dāng)范圍是預(yù)防和控制PTDM的重要措施之一。未來術(shù)前BMI與PTDM之間的關(guān)系仍需要進行大樣本前瞻性隊列研究進行驗證，術(shù)后BMI和PTDM關(guān)系也仍需進一步加深研究。

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