周輝，張洋

(濮陽(yáng)市人民醫(yī)院婦科，河南 濮陽(yáng) 457000)

在我國(guó)宮頸癌患病人數(shù)巨大，約占全球?qū)m頸癌患病總?cè)藬?shù)的1/3，死亡率也是高居不下，是宮頸病變中最嚴(yán)重的惡性腫瘤之一[1]。它是在多種因素長(zhǎng)期共同作用下形成的，其中HPV感染是不可或缺的因素，HPV感染是導(dǎo)致宮頸癌的主要危險(xiǎn)因素這一觀點(diǎn)，在國(guó)際癌癥研究中心(IARC)專(zhuān)題討論會(huì)(1995)中明確提出了。感染HPV病毒后，若機(jī)體通過(guò)自身免疫力不能將被感染細(xì)胞清除，被感染細(xì)胞繼續(xù)增生，直至被感染細(xì)胞基因組與HPV致癌基因整合，產(chǎn)生HPVE6、E7蛋白，從而“癌變”歷程就此開(kāi)啟[2]。宮頸癌及癌前病變更是與高危型人乳頭瘤感染有密切相關(guān)性。第2代交鋪獲法可以精準(zhǔn)檢測(cè)13種高危型HPV-DNA含量。我們發(fā)現(xiàn)患宮頸鱗癌較常見(jiàn)型別為 HPV16、58、52、18[3，4]。為了了解HPV病毒負(fù)荷量與宮頸癌病變的關(guān)系，就來(lái)我院就診的感染HPV病毒的宮頸病變患者展開(kāi)了實(shí)驗(yàn)研究。

1 資料與方法

1．1 一般資料 回顧自2015年1月至2017年3月我院婦科門(mén)診和住院部收治的HPV感染患者，滿足以下入選標(biāo)準(zhǔn)的共546例?；颊哂袑m頸病變表現(xiàn)且未參加過(guò)相關(guān)疾病的質(zhì)量，自愿參加此次試驗(yàn)研究。患者的孕次1～6次，平均孕次3次；產(chǎn)次0～7次，平均產(chǎn)次 2次；年齡年齡26～76歲，平均年齡（38．23±14．93）歲。 陽(yáng)性者行陰道鏡下宮頸活檢和宮頸管搔刮術(shù)并送病理檢查，觀察的宮頸患病情況。其中102例宮頸癌患者，患癌率為18．8%，F(xiàn)IGO 分期ⅠA18、ⅠA2、ⅠB1、ⅠB2，HPV病 毒 負(fù) 荷 量 均 值 114．51(28．35～953．12±901．25)RLU。

1．2 方法

1．2．1 HPV-DNA檢查 HPV檢測(cè)采用二代雜交捕獲HC-Ⅱ（核酸雜交檢測(cè)）方法檢測(cè)，正常值為0～1．00pg/ml，高于正常值為陽(yáng)性。高危型HPV-DNA的試劑盒可同時(shí)檢測(cè) 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68 亞型共 13 種 HPV 病毒亞型。 陽(yáng)性者行陰道鏡下宮頸活檢和宮頸管搔刮術(shù)并送病理檢查，按病毒負(fù)荷量分為病毒負(fù)荷量1～100pg/ml、病毒負(fù)荷量 101～500pg/ml和病毒負(fù)荷量＞500pg/ml，觀察各組的宮頸患病情況。

1．2．2 陰道鏡檢查與活檢 由專(zhuān)科醫(yī)師使用深圳金科威公司的SLC-2000電子陰道鏡進(jìn)行檢查，所有的活標(biāo)本均有我院副主任及以上病理醫(yī)生閱片，并作出最終診斷。對(duì)可疑病灶進(jìn)行活檢，若對(duì)鏡下的圖像不滿或沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異常，可取宮頸多點(diǎn)活檢或頸管搔刮術(shù)。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11．5軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)與分析，采用 χ2檢驗(yàn)。P＜0．05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 在調(diào)查研究過(guò)程中，有2例復(fù)發(fā)，1例死亡，死亡人數(shù)少，不影響統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。低病毒負(fù)荷量組58例和高病毒負(fù)荷量組各60例，低病毒負(fù)荷量組病毒負(fù)荷量均值為 28．35±26．96； 高病毒負(fù)荷量病負(fù)荷均值為 953．12±901．25。 FIGO 分期ⅠA1，低負(fù)荷量組占 13．8%，高負(fù)荷量組占 18．3%；ⅠA2低負(fù)荷量組占 11．7%，高負(fù)荷量組占 13．3%；ⅠB1低負(fù)荷量組 51．7%，高負(fù)荷量組 48．3%；ⅠB2低負(fù)荷量組占 21．7%，高負(fù)荷量組占 25．0%，P＞0．05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。病理類(lèi)型中，鱗狀細(xì)胞癌低負(fù)荷量組占82．8%，高符合量組占86．7%；非鱗癌低負(fù)荷量組占17．2%，高負(fù)荷量組占13．3%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。高病毒量組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑、侵犯深肌層及淋巴脈管侵犯較低病毒量組都有不同程度增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，見(jiàn)表1。

表1 高病毒負(fù)荷量組與低病毒負(fù)荷量組臨床與病理特征比較[n（%）]

2．2 比較6種不同程度的宮頸病HPV病毒負(fù)荷量HPV病毒負(fù)荷量與宮頸病變密切相關(guān)（P≤0．05）。排除 0＜HPV＜1pg/ml數(shù)據(jù)后，5 層間比較，P 值變大但仍小于0．05，說(shuō)明數(shù)據(jù)仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步排除1pg/ml≤HPV＜5pg/ml數(shù)據(jù)后，剩余的4個(gè)HPV 區(qū)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，P 值變得更大(P=0．2140)，差異已無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明病毒負(fù)荷量≥5pg/ml后，病毒負(fù)荷量與病變程度的相關(guān)度下降，不再明顯。宮頸病變程度與病毒負(fù)荷量關(guān)系不明顯。

2．3 通過(guò)腫瘤直徑、侵犯深肌層、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)高病毒量組較低病毒量量組，患者的程度有所增加，但是P＞0．05，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)Cox回歸多因素分析發(fā)現(xiàn)，在病理類(lèi)型、HPV負(fù)荷量、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移等6項(xiàng)指標(biāo)中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和非鱗癌是影響宮頸癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立高危因素，且P＜0．05(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 P=0．000、非鱗癌 P=0．04)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HPV負(fù)荷量＞100RLU不影響宮頸癌復(fù)發(fā)（P=0．345）P＞0．05，見(jiàn)表 3。

3 討論

宮頸癌一般是基于宮頸上皮類(lèi)瘤樣變與不典型增生引發(fā)的，而高危型HPV病毒的持續(xù)感染是唯一被認(rèn)證的主要原因[5]。HPV病毒感染對(duì)于宮頸上皮瘤樣變發(fā)展成浸潤(rùn)癌與原位癌，有非常重要的推動(dòng)作用[6]。

表2 6種層次病毒負(fù)荷量不同宮頸病變情況比較(n)

表3 與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的多因素分析

HPV-DNA檢測(cè)的普及使宮頸病變別更早的發(fā)現(xiàn)，對(duì)宮頸癌的發(fā)生及發(fā)展有很好的控制作用。國(guó)內(nèi)外近幾年相繼對(duì)高危HPV病毒的負(fù)荷量高低影響宮頸病變進(jìn)行報(bào)道。各國(guó)學(xué)者分兩種觀點(diǎn)，有部分認(rèn)為高病毒負(fù)荷量對(duì)宮頸癌病變起到推波助瀾的作用，可通過(guò)高危HPV病毒負(fù)荷量來(lái)預(yù)測(cè)宮頸癌前病變，并作為預(yù)測(cè)指標(biāo)已作參考[7-11]。部分學(xué)者則認(rèn)為高危HPV病毒負(fù)荷量與宮頸病變沒(méi)有明顯的關(guān)聯(lián)，不能作為參考指標(biāo)[12，13]。

HPV病毒復(fù)制和鱗狀上皮細(xì)胞基因存著相關(guān)關(guān)系。HPV抗體具有一定呈遞阻礙功能，導(dǎo)致局部細(xì)胞免疫不足，使鱗狀上皮細(xì)胞發(fā)生持續(xù)性與易感染性感染。感染途徑主要通過(guò)入侵生殖道鱗狀上皮細(xì)胞和其他組織器官的上皮細(xì)胞[14]，使細(xì)胞分化失調(diào)；也可以通過(guò)入侵基底細(xì)胞使其分裂，引起病毒顆粒的傳播繁殖，在宮頸引起宮頸上皮不典型增生或?qū)m頸癌。從HPV感染到宮頸癌浸潤(rùn)癌的變化過(guò)程為CINⅠ→CINⅡ→CINⅢ→早期宮頸浸潤(rùn)癌→宮頸浸潤(rùn)癌，其中有30%左右的HPV感染后CIN會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為浸潤(rùn)癌。在本次研究中，感染HPV病毒患癌率為18．8%。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，HPV中HPV16亞型感染是導(dǎo)致宮頸癌發(fā)病的最主要的因素之一，它能使宮頸癌的發(fā)生率提高250倍，50%以上的宮頸癌患者均可檢測(cè)到HPV16 DNA。DAHLGREN等研究了12例宮頸癌ⅠB～ⅡA期生存5年的患者與12例2年內(nèi)死亡患者進(jìn)行對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)前一組患者中HPV16型感染較多，兩組患者的HPV病毒負(fù)荷量沒(méi)有明顯差異。認(rèn)為HPV病毒負(fù)荷量與預(yù)后無(wú)關(guān)，而HPV16型病毒感染與預(yù)后差有關(guān)[15-17]。

本次實(shí)驗(yàn)對(duì)102例宮頸癌患者進(jìn)行嚴(yán)密隨訪，將其病理特征、數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HPV病毒載量＞100時(shí)，患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，巨塊型、深肌層、淋巴脈管等侵犯情況都有不同程度的加重。但是卡方檢測(cè)P＞0．05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但據(jù)此我們可以推測(cè)HPV病毒負(fù)荷量的高低與這些宮頸癌預(yù)后相關(guān)病理危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)。

表 3 顯示，0＜HPV＜1pg/ml， 患癌率為 8．6%；1≤HPV＜5 患癌率為 18．3%；5≤HPV＜25患癌率22．5%；25≤HPV＜100 患癌率 17．6%；100≤HPV＜500 患癌率為 17．8%；HPV≥500 患癌率為 28．4%。高危人乳頭瘤病毒的負(fù)荷量高低，在0＜HPV＜1pg/ml與HPV≥500時(shí)，在患癌率的比例上差異較大，由此可以推斷，高危人乳頭瘤病毒的負(fù)荷量高低有可能與患宮頸癌的比例有關(guān)，但不能判斷有直接必然的關(guān)系。

宮頸上皮內(nèi)瘤變分級(jí)關(guān)系的研究中報(bào)道，病理從炎癥、HPV感染到宮頸上皮的重度不典型增生分布，沒(méi)有明顯的數(shù)值極限提示CIN的分級(jí)，HC-2陽(yáng)性僅能提示高危HPV感染及感染的病毒負(fù)荷量，并不能提示宮頸病變的嚴(yán)重程度[18]。然而目前關(guān)于HPV負(fù)荷量高低對(duì)宮頸癌的影響這方面的研究為數(shù)不多。Datta NR等[19]研究發(fā)現(xiàn)，HPV病毒負(fù)荷量高的宮頸癌患者在進(jìn)行放射治療后效果較好，生存率高于HPV病毒量較低組患者，認(rèn)為HPV負(fù)荷量可以作為預(yù)測(cè)宮頸癌單獨(dú)放療后療效與生存結(jié)局的指標(biāo)。

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