王勇，白洋，夏小雨，楊藝，何江弘，李小俚

1.燕山大學 電氣工程學院，河北 秦皇島 066004；2.陸軍總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院 神經(jīng)外科，北京 100007；3.北京師范大學 認知神經(jīng)科學與學習國家重點實驗室，北京 100875

引言

目前，嚴重顱腦損傷導致的意識障礙（Disorder of Consciousness，DOC）的診斷和治療十分困難。臨床缺乏有效的診斷方法和治療手段，從而無法做出準確的預后結(jié)果，進而治療策略的制定也受到影響，嚴重影響患者的康復。意識障礙的神經(jīng)調(diào)控和意識評估的研究較少，而且研究成果無法及時應(yīng)用于臨床實踐。本文旨在概述相關(guān)研究成果，介紹經(jīng)顱磁刺激的神經(jīng)調(diào)控作用以及經(jīng)顱磁刺激和腦電圖聯(lián)合技術(shù)（Combination of Transcranial Magnetic Stimulation and Electroencephalography，TMS-EEG）評估意識水平的作用。

1 意識障礙的診療現(xiàn)狀簡介

意識障礙的臨床診斷分類主要包括植物狀態(tài)/無反應(yīng)覺醒綜合癥和微意識狀態(tài)（Minimally Conscious State，MCS）。目前在臨床實踐中，診斷方法和治療手段的缺乏直接影響了患者的評估和預后。臨床現(xiàn)有的評估方法，主要依賴患者的臨床行為評分，誤診率高達40%[1]。為提高診斷準確率，臨床工作者引進了很多先進技術(shù)，比如EEG。功能核磁共振（Function Magnetic Resonance Imaging，fMRI）等。這些技術(shù)在意識診斷中不斷發(fā)揮重要作用。臨床中，針對意識障礙患者的治療方式雖然很多，包括藥物、高壓氧、康復治療等，但是治療效果并不顯著。電刺激技術(shù)，比如脊髓電刺激和腦深部電刺激，在意識障礙的治療過程中取得明顯效果。但是這些治療手段也存在缺點：創(chuàng)傷性大并且治療費用較高。近年來，無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)越來越受到神經(jīng)科學和康復醫(yī)療領(lǐng)域的重視，相關(guān)研究揭示了某些大腦結(jié)構(gòu)或者神經(jīng)元活動與認知或者運動功能之間的相關(guān)性[2]。最常用無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)有：重復經(jīng)顱磁刺激（Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS） 和 經(jīng) 顱 電 刺激（Transcranial Direct Current Stimulation，tDCS）。 其 中rTMS的發(fā)展尤為迅速。rTMS在其他神經(jīng)精神疾病領(lǐng)域的調(diào)控效果顯著，并于最近開始應(yīng)用于意識障礙領(lǐng)域。經(jīng)顱磁刺激技術(shù)不僅可以無創(chuàng)調(diào)控大腦皮層，還能結(jié)合EEG作為一種新型檢測手段，即TMS-EEG。TMS-EEG在意識障礙的應(yīng)用，能夠為意識障礙的意識水平和神經(jīng)調(diào)控效果做出客觀判斷，從而輔助醫(yī)務(wù)人員判斷患者預后和制定治療策略。

2 TMS-EEG評估意識水平

EEG是臨床中常用的神經(jīng)功能檢測技術(shù)，EEG記錄神經(jīng)元的電活動，能夠無創(chuàng)傷地記錄整個大腦表層的瞬時和事件相關(guān)的大腦活動[3]。TMS-EEG是近幾年發(fā)展起來的皮層狀態(tài)檢測技術(shù)[4]。TMS-EEG能夠直接檢測TMS刺激下的大腦活動，單脈沖TMS引起的大腦活動可以用TMS誘發(fā)電位（TMS Evoked Potential，TEP）來檢測[5]。TEP檢測包括：①皮層興奮性：TEP是TMS刺激后持續(xù)大約300 ms且包含不同延遲成分的波動，并且這些波動代表大量神經(jīng)元突觸細胞的興奮和抑制活動的總和[6]；② 大腦有效連接性：通過源定位分析TEP的延遲的皮層分布能夠定義從刺激區(qū)域到自動連接區(qū)域的傳播方向[7]。

基于TEP的特征，研究記錄了從清醒到睡眠狀態(tài)的TMS-EEG，研究發(fā)現(xiàn)單脈沖TMS引起的大腦EEG反應(yīng)跟意識水平相關(guān)，即從清醒到睡眠，隨著意識水平的降低，TMS-EEG記錄到的大腦誘發(fā)活動越來越弱[8]。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，TMS-EEG開始被用于意識障礙的意識評估。研究發(fā)現(xiàn)，TMS在植物狀態(tài)（Vegetative State，VS）患者大腦中誘發(fā)單一、局部的EEG反應(yīng)，這表明植物狀態(tài)患者大腦連接性中斷。該發(fā)現(xiàn)與睡眠和麻醉狀態(tài)的EEG反應(yīng)類似。相反，TMS在微意識狀態(tài)（Minimally Conscious State，MCS）患者大腦中可以誘發(fā)復雜、全腦的EEG反應(yīng)，這跟清醒狀態(tài)的EEG反應(yīng)類似。因此，通過TMS-EEG測量皮層特性可以區(qū)分植物狀態(tài)、微意識狀態(tài)和閉鎖綜合征（Locked-In Syndrome，LIS）（圖1）[9]。尤其是，在意識障礙患者意識恢復過程中，長期的TMS-EEG監(jiān)控能夠在早期發(fā)現(xiàn)患者大腦連接性的明顯增強，并且早于臨床行為改善的發(fā)生[9]。因此，TMS-EEG可以評估意識障礙的意識水平，并且可以長時程地監(jiān)測意識恢復的過程。研究人員為了準確量化TEP，從中挖掘有關(guān)于大腦信息的整合和不同腦區(qū)的反應(yīng)差異設(shè)計了一種穩(wěn)定的基于理論的意識表征參數(shù)，叫做擾動復雜性指數(shù)（Perturbational Complexity Index，PCI）。PCI能夠在個體水平區(qū)分有意識和無意識，清醒狀態(tài)、微意識狀態(tài)的PCI值在0.3以上，而深度睡眠和植物狀態(tài)的PCI值在0.3以下[10-11]。但是仍需要相關(guān)研究驗證PCI能夠量化意識障礙患者的意識水平。

圖1 12名意識障礙患者的TMS誘發(fā)電位

3 rTMS在意識障礙神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域的應(yīng)用

TMS基于電磁感應(yīng)原理在大腦中形成足夠劑量的電場，能夠去極化神經(jīng)元[12]，達到調(diào)節(jié)皮層興奮性的效果。在神經(jīng)精神類疾病領(lǐng)域，rTMS是一種有效的無創(chuàng)調(diào)控手段。然而rTMS 應(yīng)用于意識障礙領(lǐng)域的研究很少[13]。最近的研究報道，MCS患者在接受3次20 Hz rTMS治療后出現(xiàn)明顯的肢體行為改善，從而證明rTMS可能改善MCS患者的意識水平[14]。Manganotti等[15]的研究報道，6名患者（包括MCS和VS），接受單次20 Hz rTMS的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一名MCS臨床和腦電均表現(xiàn)出顯著的改善。Naro等[16]研究報道10 Hz rTMS 刺激患者背外側(cè)前額葉區(qū)，3名MCS患者和VS患者的臨床表現(xiàn)改善明顯。而且30次治療后，VS患者神經(jīng)性行為變化水平提高[17]。

最近Bai等[18]在rTMS對意識障礙的神經(jīng)調(diào)控方面做了積極的嘗試，研究中16名意識障礙患者（包括5名微意識狀態(tài)和11名植物狀態(tài)）接受10 Hz rTMS治療，治療部位為背外側(cè)前額葉，治療持續(xù)20 d。每天治療包括1000個TMS脈沖，分為10次進行，每次持續(xù)10 s，間隔60 s，刺激強度為90%的相對運動閾值。治療使用帶有8字線圈的英國Magstim 公司R2型號TMS設(shè)備。刺激強度為相對靜息狀態(tài)運動閾值，運動閾值為靜息狀態(tài)下能夠誘發(fā)右手第一骨間背側(cè)肌處大于50 μV峰峰值的最小TMS脈沖強度。研究使用TMS-EEG和CRS-R量表評分，評估rTMS的治療效果。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)5名MCS和11名VS中的4名患者的CRS-R評分均有提高，但是MCS比VS患者提高明顯。而且治療前后，VS患者大腦的TEP變化并不明顯，TEP波形簡單，變化趨勢緩慢，而MCS患者大腦的TEP波形復雜，包含很多成分。特別地，一名患者接受20 d 10 Hz rTMS治療后，出現(xiàn)明顯的臨床進步，CRS-R評分從8分升到13分，意識水平從MCS-恢復到MCS+，腦電評估結(jié)果也明顯提高：患者TEP波形更加復雜，成分增多，PCI提高到0.3以上。而且意識的整合和分化理論說明rTMS對患者有著積極的調(diào)控作用。因此rTMS 作為意識障礙治療手段存在可行之處，rTMS在DOC的相關(guān)研究，見表1[14-20]。

4 TMS-EEG評估神經(jīng)調(diào)控對意識障礙的調(diào)控效果

TMS-EEG不僅僅研究皮層的輸出而且提供皮層狀況的額外信息。通過分析TEP的延遲，振幅以及TEP的分布和波形變化，可以更深層次地研究皮層興奮性。研究人員將TEP作成類似MEP（Motion Evoked Potential）的量化指標，從而能夠研究運動區(qū)以外的腦區(qū)，分析TMS刺激下皮層的腦電變化。無創(chuàng)調(diào)控技術(shù)誘導大腦可塑重建，表現(xiàn)為引起目標腦區(qū)的皮層活動瞬時變動，從而引起較遠腦區(qū)甚至全腦的興奮性變化[21-22]。研究人員為了確定全腦和局部的皮層興奮性通常利用以下方法：① 單一電極的局部TEP；② 全腦平均場強度（Global Mean Field Amplitude，GMFA）表示的全腦TEP平均值；③ TMS誘發(fā)波形—全腦TEP。

4.1 TMS-EEG評估rTMS調(diào)控效果

TMS-EEG作為評估手段，評估rTMS調(diào)控效果的研究很少。Esser等[23]的研究中使用5 Hz rTMS刺激健康被試的M1區(qū)，并記錄刺激前后的TMS-EEG，源定位結(jié)果顯示，前運動區(qū)被激活，表明M1區(qū)和前運動的連接增強。而且與假刺激相比，全腦的TEP在刺激后明顯增強。Helfrich等[24]的研究中使用1Hz rTMS刺激多動癥兒童M1區(qū)，研究發(fā)現(xiàn)與皮層抑制相關(guān)的TEP成分減少。這兩項研究說明TMS-EEG能夠提供證據(jù)，證明rTMS能夠調(diào)控皮層特性。然而，沒有研究使用TMS-EEG評估rTMS在意識障礙的調(diào)控效果。近期，Bai等[18]的研究彌補了TMS-EEG評估在這個領(lǐng)域的空白。研究中，一名意識障礙患者的背外側(cè)前額葉接受10 Hz rTMS調(diào)控，連續(xù)20 d。并在第一天調(diào)控前后（T0、T1），和20 d調(diào)控結(jié)束后（T2），利用TMS-EEG檢測患者皮層狀況。結(jié)果顯示，與健康對照相比，T0時患者的GMFA反映的EEG成分比較簡單，只包括35 ms的波峰和60 ms的波谷。T1比T0的GMFA表現(xiàn)更多EEG反應(yīng)，而T2比T1的GMFA成分的波幅更加復雜。特別地，T2時患者的GMFA與健康對照類似。3個時間段的TEP波形圖表現(xiàn)為，T0和T1的波形的時間分布類似，而與T2差異很大。TEP的源定位通過進行非參數(shù)統(tǒng)計表示顯著興奮區(qū)域的分布情況，其中黑色區(qū)域表示刺激引起的皮層興奮區(qū)域，發(fā)現(xiàn)T0-T1-T2的興奮性分布表現(xiàn)出從局部到全腦，從單側(cè)到對側(cè)的趨勢（圖2[18]）。量化TEP的PCI結(jié)果說明，首次rTMS治療后，PCI從0.27增到0.30，而20 d治療結(jié)束后，PCI增到0.37。即該患者從植物狀態(tài)恢復到微意識狀態(tài)。該研究是首次基于TME-EEG特征探索rTMS在意識恢復過程中的調(diào)控作用。研究暗示TMS-EEG是一種有效工具，可以評估rTMS在意識障礙的調(diào)控效果。

表1 rTMS在DOC的相關(guān)研究

4.2 TMS-EEG評估其他手段調(diào)控效果

tDCS作為另一種無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控手段不僅可以調(diào)控正常大腦的皮層興奮性[25]，而且應(yīng)用于一些神經(jīng)性和精神類腦疾病的研究中。而在意識障礙的研究中，Naro等[26]發(fā)現(xiàn)tDCS能夠提高MCS患者大腦的皮層興奮性和連接性，而且發(fā)現(xiàn)tDCS對皮層連接性的調(diào)控結(jié)果的差異，可以區(qū)分不同意識狀態(tài)[27]。Thibaut等[28-30]的研究也發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果，tDCS能夠瞬時提高MCS患者的意識水平。Huang等[31]的研究認為，tDCS在MCS患者前額葉比后頂葉的調(diào)控效果好。Cavaliere等[32]利用靜息態(tài)fMRI驗證了tDCS能夠改善MCS患者的臨床表現(xiàn)。而Lauro等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，tDCS雖然能夠誘發(fā)出VS狀態(tài)患者的一些意識相關(guān)臨床表現(xiàn)，但是并不能顯著提高VS狀態(tài)患者的意識水平。Estraneo等[33]的研究發(fā)現(xiàn)重復tDCS并不能引起持續(xù)性DOC患者臨床和腦電的短期變化。Bai等[34]在tDCS在意識障礙的應(yīng)用也做了相關(guān)研究。16名意識障礙患者參與研究，包括9名VS和7名MCS（6名女性和10名男性）。tDCS調(diào)控范式為，刺激電流2 mA，刺激時間20 min，陽極放置在背外側(cè)前額葉，陰極放置在眼眶上方。單次tDCS調(diào)控后，使用TMS-EEG在4個時間段檢測皮層興奮性（0～100，100～200，200～300，300～400 ms）。然后選取興奮性變化顯著的時間段進行局部興奮性研究（額葉、左右半腦、中央和后部）。與基線和空白對照相比，研究發(fā)現(xiàn)MCS患者在早期時間段（0～100和100～200 ms）全腦興奮性明顯增強，而VS患者在0～100 ms時間段興奮性增強，300～400 ms時間段興奮性減弱。并且，MCS和VS患者的局部興奮性明顯不同。研究結(jié)果說明tDCS能夠有效調(diào)控意識障礙患者的皮層興奮性，而且MCS和VS患者的皮層興奮性在時間和空間分布明顯不同。因此tDCS在意識障礙領(lǐng)域的應(yīng)用，不僅可以調(diào)控皮層的興奮性，而且有可能作為一種診斷方法區(qū)分MCS和VS患者，見圖3[34]。

圖2 TEP和源定位

圖3 tDCS調(diào)控前后局部興奮性變化

5 總結(jié)

嚴重顱腦損傷后意識障礙患者的診斷和治療仍是世界性難題，TMS技術(shù)的出現(xiàn)和應(yīng)用，在意識障礙診療方面取得令人鼓舞的成果，也促進了人類對意識產(chǎn)生機制的理解，為廣大患者和家屬帶來了新希望。然而，TMS作為診療工具，仍然沒有形成國際通用的標準，相關(guān)協(xié)議還未得到統(tǒng)一，仍需要更多的研究，更多領(lǐng)域的合作。而且調(diào)控技術(shù)的改進，也在不斷彌補現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，比如深層刺激的TMS和高精度tDCS。但是臨床研究還需要進一步的科研論證。不久的將來這些技術(shù)以及更科學先進的調(diào)控手段的出現(xiàn)，將為意識障礙領(lǐng)域帶來曙光。

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