楊 光， 馮加純， 張海寧， 陳嘉峰

脊髓壓迫癥是由椎管內(nèi)占位性病變引起的脊髓受壓綜合征，可導(dǎo)致脊髓不同程度損害及椎管梗阻，脊神經(jīng)根和血管也可不同程度受累。其病因以腫瘤和炎癥等最為多見(jiàn)[1]。IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)以硬脊膜炎致脊髓壓迫癥為首發(fā)癥狀罕見(jiàn)。IgG4-RD并無(wú)特異的臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為局部壓迫癥狀和相應(yīng)受累器官或組織的功能障礙，由于其涉及的系統(tǒng)、器官和組織廣泛而又各具特點(diǎn)，缺乏特異性，臨床工作中由于對(duì)此病認(rèn)識(shí)不足，易致漏診誤診[2]。

本報(bào)告回顧性分析我科收治的1例IgG4相關(guān)性硬脊膜炎致脊髓壓迫患者的診治經(jīng)過(guò)并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)IgG4-RD累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，男，39歲，農(nóng)民。因“后背疼痛感15 d，排尿困難3 d，加重伴雙下肢無(wú)力2 d”入院。入院前15 d搬運(yùn)農(nóng)作物后夜間出現(xiàn)后背疼痛，否認(rèn)拉傷，不劇烈，非撕裂樣，活動(dòng)時(shí)明顯，未在意。入院前3 d出現(xiàn)排尿困難，用力尚可將尿排出，伴雙下肢無(wú)力，尚可走路。入院前1 d癥狀加重，不能走路及排尿。病程中大便如常，飲食睡眠尚可。既往體健，無(wú)牛羊接觸史，否認(rèn)結(jié)核病及接觸史。

入院查體：神清語(yǔ)明。腦神經(jīng)未見(jiàn)異常，四肢肌張力正常，雙上肢肌力5級(jí)，雙下肢肌力3級(jí)，第2胸椎棘突壓痛，無(wú)叩擊痛，頸前屈時(shí)根痛(+)，雙側(cè)T12水平以下痛覺(jué)減退，右側(cè)鞍區(qū)痛覺(jué)減退，雙下肢關(guān)節(jié)位置覺(jué)及運(yùn)動(dòng)覺(jué)差，腹壁反射及提睪反射消失，雙側(cè)踝陣攣陽(yáng)性(+)，左側(cè)Hoffmann征可疑陽(yáng)性，右側(cè)Hoffmann征陽(yáng)性，左側(cè)Babinski征及Chaddock征陽(yáng)性，右側(cè)Babinski征及Chaddock征可疑陽(yáng)性，頸項(xiàng)無(wú)抵抗，Kernig征陰性。

入院次日患者雙下肢無(wú)力加重，雙下肢肌力2級(jí)，雙側(cè)T8水平以下痛覺(jué)減退，雙側(cè)Hoffmann征陰性，雙側(cè)Babinski征及Chaddock征陰性。

輔助檢查：頸胸椎MRI平掃加增強(qiáng)：頸5至胸4椎水平脊髓前后緣條狀高信號(hào)(見(jiàn)圖1)。腰椎穿刺：壓力130 mmH2O，略淡黃色清亮腦脊液，蛋白2.7 g/L，糖、氯正常，潘氏反應(yīng)，白細(xì)胞31×106/L，紅細(xì)胞400×106/L，98%淋巴細(xì)胞，7%單核細(xì)胞，腦脊液免疫球蛋白IgG 718.0 mg/L，腦脊液結(jié)核菌涂片、結(jié)核抗體IgG：陰性，腦脊液布魯氏菌PCR定量、凝集：陰性。

入院后曾予甲潑尼龍1000 mg靜點(diǎn)，但考慮脊髓髓外硬膜下改變，病變性質(zhì)暫不除外血腫或結(jié)核引起，應(yīng)用激素2 d后停用激素，同時(shí)試驗(yàn)性抗結(jié)核治療，5 d后患者病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)并有所加重，再次復(fù)查胸椎MRI發(fā)現(xiàn)胸1～3節(jié)段脊髓萎縮；胸1～胸4脊髓內(nèi)異常信號(hào)；胸1～胸6椎體水平硬膜囊前后緣異常強(qiáng)化影。此時(shí)患者雙下肢肌力0級(jí)，考慮患者脊髓受壓改變較前加重，轉(zhuǎn)入神經(jīng)外科行椎管內(nèi)占位性病變切除術(shù)。

術(shù)中見(jiàn)椎管內(nèi)硬膜外廣泛分布“橡膠皮樣”組織，觸之硬韌，暴露硬脊膜，硬脊膜張力極高，無(wú)搏動(dòng)。進(jìn)一步將硬脊膜縱行剪開(kāi)后，剪斷懸吊硬膜，見(jiàn)硬膜下亦廣泛分布同性狀“橡膠皮樣”組織，此層組織呈環(huán)形卡壓脊髓，脊髓明顯被擠壓變細(xì)，無(wú)搏動(dòng)，其表面有多處壓跡。將硬膜下的此層占位予以切除，并行椎管減壓術(shù)，并同樣處理及切除該處硬膜外及硬膜下病變。

術(shù)后查體：神清語(yǔ)明，腦神經(jīng)未見(jiàn)異常，四肢肌張力正常，雙上肢肌力5級(jí)，雙下肢肌力0級(jí)，T4以下水平痛覺(jué)減退。右側(cè)鞍區(qū)痛覺(jué)減退，雙下肢關(guān)節(jié)位置覺(jué)及運(yùn)動(dòng)覺(jué)差，雙側(cè)Babinski征及Chaddock征陽(yáng)性。

組織病理學(xué)檢查：送檢纖維脂肪組織內(nèi)慢性炎細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)，其中可見(jiàn)大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)(見(jiàn)圖2)，免疫組化標(biāo)記顯示多量漿細(xì)胞表達(dá)IgG及IgG4，局部IgG4陽(yáng)性數(shù)>10 個(gè)/10 HEP；血管周?chē)梢?jiàn)多量簇狀分布的組織細(xì)胞增生，散在多核巨細(xì)胞，免疫組化標(biāo)記顯示CD68(+)、CD1α(-)；考慮為IgG4相關(guān)的硬化性疾病，伴組織細(xì)胞增生。免疫組化結(jié)果：S100(散在+)，CD1a(-)，CD68(+)，MPO(-)Ki-67(+30%)，CD138(+)，CD20(灶狀+)，CD3(+)，79α(部分+)，CK-pan(-)，Kappa(+)，Lambda(+)。

A：頸5至胸4椎水平脊髓前后緣長(zhǎng)T1WI信號(hào)；B：頸5至胸4椎水平脊髓前后緣短T2WI信號(hào)；C：頸7至胸4水平脊髓壓脂像異常信號(hào)；D：頸5至胸4椎水平脊髓前后緣異常強(qiáng)化影

圖1 頸胸椎平掃加增強(qiáng)

A、B所示纖維脂肪組織內(nèi)慢性炎細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)，其中可見(jiàn)大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)

圖2 組織病理學(xué)檢查

血清實(shí)驗(yàn)室檢查：免疫球蛋白IG4 1.050 g/L，紅細(xì)胞沉降率：120 mm/1 h，C反應(yīng)蛋白：115 mg/L?；颊咝g(shù)后結(jié)合病理診斷為：脊髓壓迫癥(IgG4相關(guān)性硬脊膜炎)。改用激素治療(見(jiàn)表1)，應(yīng)用激素后2 d查體：左下肢肌力0級(jí)，右下肢肌力1級(jí)。

患者應(yīng)用240 mg激素3 d時(shí)紅細(xì)胞沉降率為65 mm/1 h，延長(zhǎng)至6 d紅細(xì)胞沉降率為28 mm/1 h，同時(shí)考慮應(yīng)用免疫抑制劑，但患者本人拒絕并于120 mg甲強(qiáng)龍應(yīng)用3 d時(shí)出院，囑咐其出院后口服甲潑尼龍，監(jiān)測(cè)紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白。使用小劑量激素維持治療。

出院時(shí)患者左下肢肌力1級(jí)，右下肢肌力2+級(jí)，雙下肢肌肉萎縮明顯，雙側(cè)T4水平以下痛覺(jué)減退，深感覺(jué)差，雙側(cè)踝陣攣陽(yáng)性，雙側(cè)Hoffmann征陽(yáng)性，雙側(cè)Babinski征及Chaddock征陽(yáng)性。出院后多次電話隨訪，激素每周減4 mg，現(xiàn)病情穩(wěn)定無(wú)加重。

表1 甲強(qiáng)龍劑量與紅細(xì)胞沉降率及C反應(yīng)蛋白變化

2 討 論

2.1 IgG4-RD發(fā)現(xiàn)與診斷標(biāo)準(zhǔn) IgG4相關(guān)性疾病的提出需要追溯到1961年，Sarles等研究發(fā)現(xiàn)某些慢性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制可能與自身免疫相關(guān)[3]。1995年Yoshida等首次提出自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis AIP)[4]。2001年AIP與IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞的關(guān)系第一次被提出[5]，2003年由Kamisawa等首次提出IgG4系統(tǒng)性疾病的概念[6]，2010年《Autoimmun Rev》雜志將其命名為IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)[7]。

IgG4-RD一般累及老年(>50歲)，男性為主[7，8]。主要特點(diǎn)包括5個(gè)方面：(1)可累及多系統(tǒng)器官的系統(tǒng)性疾??；(2)單個(gè)或多個(gè)器官系統(tǒng)受累的纖維增生或硬化；(3)廣泛的IgG4陽(yáng)性淋巴細(xì)胞-漿細(xì)胞浸潤(rùn)(IgG4+漿細(xì)胞/IgG+漿細(xì)胞>40%)；(4)血清IgG4水平增高(>1350 mg/L)；(5)糖皮質(zhì)激素治療有效[7～10]。

迄今尚無(wú)大規(guī)模流行病學(xué)資料，全世界僅日本學(xué)者報(bào)告其發(fā)病率為(2.8～10.8)/100萬(wàn)[11～13]，臨床尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。日本學(xué)者Okazaki等[14]于2011年提出了IgG4-RD的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床發(fā)現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)器官存在彌漫性或局限性腫脹或腫塊；(2)血清學(xué)檢查提示血清IgG4水平升高( ≥1350 mg/L)；(3)組織學(xué)檢查提示，A明顯的淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化，無(wú)明顯中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；B IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)(>10個(gè)/高倍視野)和(或)IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞/IgG陽(yáng)性漿細(xì)胞>40%；C席紋狀或漩渦狀纖維化；D閉塞性靜脈炎。如出現(xiàn)下列情況即可診斷IgG4-RD：(1)+(2)，(1)+(3)A、B，(2)+(3)A、B或(3)A～D。本病例符合(1)+(3)A、B。

大多數(shù)IgG4-RD的患者血清IgG及IgG4都會(huì)升高，但也有文獻(xiàn)報(bào)道有30%的患者IgG并不升高[14]，另有研究表明有8%的患者血清IgG4不升高[15]。僅有血清IgG及IgG4升高并不能診斷IgG4-RD，IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)或血清IgG4水平升高可有助于診斷，但并非唯一指標(biāo)。對(duì)于IgG4-RD的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)特征及組織學(xué)進(jìn)行綜合評(píng)估。診斷IgG4-RD的金指標(biāo)是病理組織學(xué)和免疫組織化學(xué)[16]。

本例送檢組織中有多量漿細(xì)胞增生，且多量表達(dá)IgG4、IgG4陽(yáng)性細(xì)胞>10個(gè)/高倍視野，支持IgG4-RD診斷。

2.2 鑒別診斷

2.2.1 韋格納肉芽腫(Wegener granulomatosis，WG)[17]兩者均可累及多個(gè)器官，而且病變部位IgG4陽(yáng)性的漿細(xì)胞均增多。WG也可以出現(xiàn)慢性血管炎、類(lèi)似于閉塞性靜脈炎，特別是急性期經(jīng)過(guò)治療后才取活檢的患者。但是WG的本質(zhì)是血管炎，臨床常常較為兇險(xiǎn)，出現(xiàn)三聯(lián)征：鼻及鼻竇、肺和腎臟聯(lián)合發(fā)病。血清ANCA陽(yáng)性，常伴有貧血、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主的急性血管炎及肉芽腫性血管炎等病變，伴有實(shí)質(zhì)的壞死及肉芽腫的形成。根據(jù)患者病情及相關(guān)輔助檢查可排除該診斷。

2.2.2 淋巴瘤[16]IgG4-RD需注意與淋巴漿細(xì)胞豐富的淋巴瘤相鑒別，特別是邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤、低級(jí)別的濾泡型淋巴瘤和骨外漿細(xì)胞瘤。病灶中淋巴細(xì)胞有異型性，免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)成片的淋巴細(xì)胞CD20陽(yáng)性，有輕鏈k或者λ限制性表達(dá)要考慮淋巴瘤的診斷。根據(jù)患者病理報(bào)告可排除。

2.3 IgG4-RD致脊髓壓迫的診斷難點(diǎn) 檢索發(fā)現(xiàn)IgG4-RD致頸胸段脊髓壓迫的病例極為少見(jiàn)[12]。由于IgG4-RD臨床表現(xiàn)缺乏特異性，患者在就診時(shí)可能已出現(xiàn)脊髓受壓癥狀，亟待有效的治療方法解除壓迫或緩解癥狀，為快速臨床診斷和治療帶來(lái)困難。對(duì)于病程較短，起病較急或已發(fā)現(xiàn)其他器官受累的患者，實(shí)驗(yàn)室檢查血清IgG4升高，排除其他可能引起IgG4水平升高的因素外如未分化結(jié)締組織病等，應(yīng)將IgG4-RD放在首要考慮的位置。影像學(xué)檢查因其缺乏特異的影像特征，易發(fā)生誤診。

2.4 IgG4-RD治療 所有有癥狀的、活動(dòng)性IgG4-RD患者均需要進(jìn)行治療，部分需緊急治療。對(duì)于所有活動(dòng)的、初治的IgG4-RD患者，除非患者存在糖皮質(zhì)激素治療的禁忌證，首選糖皮質(zhì)激素進(jìn)行誘導(dǎo)緩解。對(duì)于部分(而非全部)IgG4-RD患者，糖皮質(zhì)激素單藥治療最終可能無(wú)法控制病情，且長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)對(duì)患者造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)，所以在初始治療時(shí)部分患者需要在糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上聯(lián)合使用免疫抑制劑。誘導(dǎo)緩解治療使患者達(dá)到臨床緩解后，維持治療可以使部分患者獲益。如果IgG4-RD疾病復(fù)發(fā)，可再次起始糖皮質(zhì)激素治療，而對(duì)于復(fù)發(fā)患者，再次治療應(yīng)考慮聯(lián)合免疫抑制劑[18]。

總之，IgG4-RD累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)由于缺乏特異的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征和IgG4血清學(xué)檢查，常需依賴病理組織學(xué)和免疫組織化學(xué)檢查確診，臨床診治困難。本例IgG4-RD以硬脊膜炎致脊髓壓迫癥為首發(fā)癥狀的罕見(jiàn)，因其病情發(fā)展較快，致嚴(yán)重的神經(jīng)功能損害，及早手術(shù)解除壓迫，盡量減少患者神經(jīng)功能損害，同時(shí)結(jié)合病理明確診斷、及時(shí)全面的綜合治療對(duì)患者的康復(fù)有益。故臨床見(jiàn)脊髓壓迫癥患者，又不能由常見(jiàn)疾病解釋的，應(yīng)想到此病，盡早完善血清IgG4及可獲得的組織病理以明確診斷。隨著對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)的逐步深入，亟需建立一個(gè)完整統(tǒng)一的診段思路和有效的治療方案，以對(duì)疾病的預(yù)后進(jìn)行較精準(zhǔn)的評(píng)估(見(jiàn)圖3)。

圖3 IgG4-RD診療思路[10]

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