姜文娟， 李曉曦， 劉文靜， 何志義

血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一種罕見(jiàn)的危及生命的血栓性微血管病，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、血小板減少、微血管病性溶血性貧血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎功能異常。60%的患者以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)就診于神經(jīng)內(nèi)科，如能早期診斷并給予血漿置換可將死亡率從90%降至15%[1]。本文對(duì)我科以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的TTP患者的臨床資料及國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的病例進(jìn)行分析總結(jié)，以提高臨床醫(yī)生尤其是神經(jīng)科醫(yī)生對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 病例資料來(lái)源 回顧性收集中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年神經(jīng)內(nèi)科(我科)住院的以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的TTP患者1例，及在2017年9月1日以前發(fā)表在萬(wàn)方、CNKI、維普數(shù)據(jù)庫(kù)中以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)或主要表現(xiàn)的TTP患者62例，共計(jì)63例患者的臨床資料。

1.1.1 我科病例資料 男性，59歲，以“發(fā)熱、頭痛、頭暈5 d，加重2 d”為主訴入院?；颊? d前中午“受涼”后出現(xiàn)頭痛，表現(xiàn)為雙額部持續(xù)性脹痛跳痛，頭暈伴視物模糊，伴惡心未吐，無(wú)視物旋轉(zhuǎn)、視物成雙，當(dāng)晚自覺(jué)發(fā)熱，自測(cè)體溫37.8 ℃，伴有一過(guò)性言語(yǔ)不清，持續(xù)約20 min后恢復(fù)正常，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行顱腦MRI+DWI：左側(cè)額葉近期梗死？給予止痛等對(duì)癥治療(具體不詳)，近2 d自覺(jué)頭痛頭暈癥狀加重。病來(lái)自覺(jué)周身乏力，無(wú)意識(shí)障礙及抽搐發(fā)作，精神狀態(tài)差，飲食睡眠差，二便如常，近期體重?zé)o明顯變化。既往史：發(fā)現(xiàn)血壓升高5 d，最高達(dá)150/100 mmHg，未系統(tǒng)診治。30 y前十二指腸球部潰瘍伴出血，否認(rèn)冠心病、糖尿病。吸煙20 y，平均20 支/d。入院查體：體溫38 ℃，脈搏74次/min，呼吸18次/min，血壓120/80 mmHg，貧血貌、鞏膜輕度黃染，無(wú)瘀點(diǎn)瘀斑，神志清楚，反應(yīng)略遲鈍，顱神經(jīng)(-)，頸無(wú)抵抗，Kernig征、Brudzinski征陰性，四肢肌力及肌張力正常，病理征陰性。住院期間患者出現(xiàn)高熱(最高39 ℃)、不認(rèn)識(shí)家人、不言語(yǔ)、右側(cè)肢體肌力差、譫妄、昏迷、抽搐。入院時(shí)Hb 79 g/L，住院期間最低60 g/L；PLT 35×109/L，住院期間最低12×109/L，尿常規(guī)可見(jiàn)潛血3+，紅細(xì)胞每高倍視野38.62，腎功能正常，骨穿及血涂片破碎紅細(xì)胞占3.3%，行顱腦DWI示左側(cè)額葉近期梗死灶。我科診斷為急性腦梗死，但因左側(cè)額葉小病灶不能夠完全解釋患者的癥狀，因血小板及血紅蛋白減少請(qǐng)血液科教授會(huì)診，完善骨穿等相關(guān)化驗(yàn)檢查后考慮為血栓性血小板減少性紫癜，轉(zhuǎn)至血液內(nèi)科后給予血漿置換、丙種球蛋白、靜脈滴注甲強(qiáng)龍后病情無(wú)好轉(zhuǎn)要求出院，出院后病情惡化死亡。

1.1.2 文獻(xiàn)病例資料 在萬(wàn)方、CNKI及維普數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索發(fā)表于2017年9月1日前以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)或主要表現(xiàn)的TTP，排除對(duì)于患者臨床資料如性別、年齡、主訴、現(xiàn)病史、診治經(jīng)過(guò)等沒(méi)有詳細(xì)描述的文章后，共有33篇文章[2～34]的62例患者納入本研究(見(jiàn)表1)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料分析 對(duì)63例患者的病歷資料進(jìn)行臨床特點(diǎn)分析，包括一般資料、臨床癥狀、輔助檢查、早期診斷疾病及預(yù)后。

1.2.2 分組及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將63例患者根據(jù)是否行血漿置換分為血漿置換組和非血漿置換組，對(duì)兩組患者預(yù)后(好轉(zhuǎn)或死亡)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用卡方檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 63例患者中男性25例，女性38例，男∶女=1∶1.52，發(fā)病年齡19～89歲，平均發(fā)病年齡(45.68±15.79)歲。

2.2 臨床癥狀 首發(fā)癥狀如表1所示主要為意識(shí)障礙、發(fā)熱、頭痛、頭暈、言語(yǔ)不清及肢體無(wú)力。56%(35/63)表現(xiàn)為三聯(lián)征(血小板減少、微血管病性溶血性貧血、神經(jīng)癥狀)，44%(28/63)表現(xiàn)為五聯(lián)征(三聯(lián)征+發(fā)熱、腎功能異常)，具體臨床表現(xiàn)詳見(jiàn)表2。

2.3 輔助檢查 19例患者行腰穿檢查，其中完全正常9例，腦脊液壓力升高2例，細(xì)胞數(shù)略升高6例，蛋白升高6例，氯化物略降低5例。19例患者完善顱腦MRI檢查，其中急性腦梗死3例，腦水腫1例，靜脈竇血栓1例，余正常。36例患者完善顱腦CT檢測(cè)，其中出血2例，腦腫脹2例，余正常。12例患者完善腦電圖檢查可見(jiàn)輕度異常3例，中度異常5例，余正常。入院時(shí)血小板計(jì)數(shù)2×109/L～162×109/L，中位血小板計(jì)數(shù)30×109/L；血紅蛋白(8～144) g/L，平均血紅蛋白計(jì)數(shù)(79.79±23.23) g/L。

2.4 早期診斷疾病 36例病例中提及早期診斷疾病，其中顱內(nèi)感染性疾病21例(顱內(nèi)感染4例，腦炎4例，病毒性腦炎12例，腦膜腦炎1例)；腦卒中11例(腦梗死5例，短暫性腦缺血發(fā)作6例)，Evans綜合征3例，多發(fā)性肌炎1例。

2.5 預(yù)后 40例患者行血漿置換，其中好轉(zhuǎn)22例，死亡12例，退院預(yù)后不詳6例。23例未行血漿置換，其中好轉(zhuǎn)6例，死亡15例，退院預(yù)后不詳2例。血漿置換組的死亡率為35.3%，非血漿置換組的死亡率為71.4%，進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，α2=6.782，P=0.009<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表示血漿置換可顯著降低患者死亡率。

3 討 論

1924年TTP由Moschcowitz首次描述，目前該病的年患病率為10例/100萬(wàn)，年發(fā)病率為1例/100萬(wàn)，90%的患者為成年期起病，10%為兒童及青春期起病，女性患者是男性患者的2倍，中位發(fā)病年齡為45歲，有復(fù)發(fā)傾向[1，35]。本組63例患者均為成年期起病，女性患者是男性患者的1.52倍，其中有2例患者(分別為19及23歲男患)出現(xiàn)了疾病復(fù)發(fā)，平均發(fā)病年齡(45.68±15.79)歲(19～89歲)，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

TTP的主要發(fā)病機(jī)制[36，37]涉及血管性血友病因子(VWF)裂解蛋白酶(ADAMTS13)的活性缺乏、血管內(nèi)皮細(xì)胞VWF異常釋放、血小板異常活化等方面。TTP分為遺傳性和獲得性兩種，獲得性TTP根據(jù)有無(wú)原發(fā)病分為繼發(fā)性和特發(fā)性。遺傳性TTP是由ADAMTS13基因突變導(dǎo)致酶的活性減低甚至缺乏所致。特發(fā)性TTP是由免疫因素導(dǎo)致患者體內(nèi)存在抗ADAMTS13的自身抗體，從而降低或抑制了ADAMTS13的活性，是主要的臨床類(lèi)型。繼發(fā)性TTP常由感染、藥物、腫瘤、妊娠、自身免疫性疾病、造血干細(xì)胞移植等因素引發(fā)，預(yù)后不佳。

表1 文獻(xiàn)病例資料

表2 首發(fā)癥狀及臨床表現(xiàn)

TTP的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常見(jiàn)癥狀體征包括[1，38～40]：(1)血小板減少，可表現(xiàn)為皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑，鼻出血、牙齦出血；(2)微血管病性溶血性貧血，可表現(xiàn)為面色蒼白、無(wú)力、疲乏、黃疸等。(3)器官缺血/壞死的表現(xiàn)：60%的TTP以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，隨著疾病進(jìn)展約90%的患者都會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并以形式多種多樣、短時(shí)間內(nèi)癥狀多變?yōu)樘攸c(diǎn)，可表現(xiàn)為頭痛、譫妄、意識(shí)模糊、昏迷、腦病、抽搐發(fā)作、失語(yǔ)、構(gòu)音障礙、視力異常、人格改變、四肢癱瘓等。神經(jīng)精神癥狀的基本病理生理改變[3]為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)廣泛性微小血管損傷，即血管壁增厚，透明樣血栓形成，導(dǎo)致腦組織尤其是海馬、顳葉、額葉、頂葉大腦皮層血流灌注障礙，導(dǎo)致腦組織不同程度缺血缺氧反應(yīng)。顱腦MRI早期可以正常，隨著病情的進(jìn)展可表現(xiàn)為腦水腫及雙側(cè)大腦半球后部白質(zhì)病變，但癥狀的嚴(yán)重程度與影像學(xué)的異常程度不成正比；腦電圖可正常，也可呈雙側(cè)皮質(zhì)彌漫性異?；蚓衷钚怨?jié)律；腰穿檢查顱內(nèi)壓、腦脊液細(xì)胞數(shù)正?；蜉p度增加，蛋白輕度升高，糖和氯化物無(wú)異常[18]。25%的TTP表現(xiàn)為心肌缺血，胸痛、低血壓、心衰。35%的TTP表現(xiàn)為腸系膜缺血的癥狀如腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉等。(4)腎功能異常多表現(xiàn)為孤立的蛋白尿或血尿，急性腎功能衰竭并不常見(jiàn)。(5)發(fā)熱，體溫>37.5 ℃。

實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)血小板計(jì)數(shù)明顯減少(發(fā)病時(shí)中位血小板計(jì)數(shù)10～30×109/L[39])、血紅蛋白降低(發(fā)病時(shí)中位血紅蛋白80～100 g/L[39])、網(wǎng)織紅細(xì)胞升高、乳酸脫氫酶升高、間接膽紅素升高，血涂片可見(jiàn)破碎紅細(xì)胞，其值>1%被認(rèn)為是形態(tài)學(xué)上的診斷標(biāo)準(zhǔn)。60%的患者可見(jiàn)肌鈣蛋白升高(>0.1 μg/L)，但絕大多數(shù)患者并沒(méi)有心臟的相關(guān)表現(xiàn)。ADAMTS13活性<10%。當(dāng)不能檢測(cè)ADAMTS13活性時(shí)，目前有兩個(gè)評(píng)分系統(tǒng)可以用來(lái)評(píng)估是否存在ADAMTS13的嚴(yán)重缺乏：Coppo’s 評(píng)分系統(tǒng)[41]即至少滿足肌酐≤200 μmol/L、血小板<30×109/L及抗核抗體陽(yáng)性中的一項(xiàng)，即可認(rèn)為存在ADAMTS13的嚴(yán)重缺乏，該評(píng)分系統(tǒng)陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、敏感性和特異性分別為85%、93.3%、98.8%及48.1%。PLASMIC評(píng)分系統(tǒng)[42]，其七個(gè)評(píng)分項(xiàng)分別為血小板<30×109/L、溶血(網(wǎng)織紅細(xì)胞>2.5%或檢測(cè)不到結(jié)合珠蛋白或間接膽紅素>2 mg/dl)、無(wú)腫瘤、無(wú)移植病史、MCV<90 fL、INR<1.5、肌酐<2 mg/dl，每項(xiàng)1分，0～4分、5分及>5分分別代表存在ADAMTS13缺乏的風(fēng)險(xiǎn)為低危、中危及高危，該評(píng)分系統(tǒng)與Coppo’s評(píng)分系統(tǒng)有著相似的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，但在評(píng)價(jià)低?；颊叻矫鏁?huì)更好一些。

診斷與鑒別診斷：以往將五聯(lián)征即“發(fā)熱、血小板減少、微血管病性溶血性貧血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎功能異常”作為診斷TTP的臨床標(biāo)準(zhǔn)，但是文獻(xiàn)報(bào)道僅有20%～40%的TTP患者出現(xiàn)五聯(lián)征，且其特異性和敏感性都不高[36]?？紤]到TTP是十分兇險(xiǎn)的疾病，故除外其他疾病可能后，即使僅存在微血管病性溶血性貧血(血涂片上可見(jiàn)破碎紅細(xì)胞)及血小板減少，TTP也應(yīng)該被懷疑并給予經(jīng)驗(yàn)治療[43]，血漿ADAMTS13活性減低到10%以下是與其他血栓性微血管病如溶血尿毒癥綜合征(HUS)的鑒別診斷指標(biāo)，此外還應(yīng)排除彌散性血管內(nèi)凝血 (DIC)、HELLP綜合征[溶血(H)、肝酶升高(EL)、低血小板(LP)]、Evans綜合征、子癇等疾病。

治療[44]：對(duì)于遺傳性TTP，血漿輸注是主要的治療方式。對(duì)于獲得性TTP，血漿置換是主要的治療方式，大于60%的獲得性TTP患者對(duì)于血漿置換有反應(yīng)。其他的免疫抑制治療包括皮質(zhì)醇激素、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素、利妥昔單抗以及硼替佐米，其作用在于清除抗體以及維持長(zhǎng)期不復(fù)發(fā)。Swisher等認(rèn)為應(yīng)盡量避免血小板輸注，但對(duì)于存在明顯出血及嚴(yán)重血小板減少的患者進(jìn)行侵入性操作時(shí)可考慮使用。

預(yù)后因素：高齡、乳酸脫氫酶水平升高(為上限10倍)、多器官損害、肌鈣蛋白升高(>0.25 ng/ml)，這些因素與死亡及復(fù)發(fā)相關(guān)[1]。年齡越高(尤其是大于60歲)，起病時(shí)有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以及2次血漿置換后乳酸脫氫酶水平仍舊升高可提示預(yù)后不佳[45]。

綜上所述，TTP是一種罕見(jiàn)的、致命的、沒(méi)有明確診斷金標(biāo)準(zhǔn)的疾病，一部分患者以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)或主要表現(xiàn)而就診于神經(jīng)內(nèi)科，常常被診斷為腦卒中、顱內(nèi)感染等疾病，但因患者癥狀復(fù)雜多變，用腦卒中或顱內(nèi)感染并不能解釋患者的所有癥狀，且血常規(guī)可見(jiàn)患者有不同程度的貧血及血小板減少，此時(shí)應(yīng)想到TTP的可能，進(jìn)一步完善破碎紅細(xì)胞、乳酸脫氫酶、肝功能、腎功能、ADAMTS13活性檢測(cè)等輔助檢查，給予及時(shí)的血漿置換治療往往可降低死亡率。

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