張 敏， 靳 航， 吳 江

急性缺血性卒中(acute ischemia stroke，AIS)是我國的常見病、高發(fā)病，有較高的致死率、致殘率，腦血管病已經(jīng)成為中國國民第一位死亡原因[1]。在發(fā)病4.5 h內(nèi)的腦梗死，重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)是國內(nèi)外指南一致推薦的靜脈溶栓藥物[2，3]。靜脈溶栓可以溶解部分血栓，然而對于大血管閉塞來說靜脈溶栓實現(xiàn)再通的可能性較小[4]。對于合并大血管閉塞的患者，急診血管內(nèi)治療擁有更高的再通率[5]。急性腦梗死病變血管的狹窄程度及側(cè)支循環(huán)情況與溶栓效果及預(yù)后相關(guān)，靜脈溶栓中及時有效的血管評估對患者臨床結(jié)局有預(yù)測作用，并有助于制定合理的急診治療策略，最終改善患者的預(yù)后。

臨床常用的磁共振腦血管成像(MRA)，CT血管造影(CTA)，數(shù)字減影血管造影(DSA)均為血管檢查的有效手段，但這些檢查手段在急診操作方面有相應(yīng)局限性，如MRA需時長，會影響患者入院到溶栓給藥時間(Door-to-Needle Time，DNT)，DSA和CTA均為有創(chuàng)操作，且對影像設(shè)備有較高需求。TCD是一種非侵入性、經(jīng)濟的腦血管檢測手段，可以實時評估患者腦血管血流動力學(xué)情況[6，7]，能可靠地判斷血管閉塞的程度及部位，對于前循環(huán)梗死血管評估方面的準(zhǔn)確性與DSA有較高的一致性。TCD通過前交通動脈、后交通動脈的建立，眼動脈逆流來評估顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)的情況，能判斷主要側(cè)支循環(huán)及大腦中動脈殘端血流的情況(TIBI分級)，有助于篩選需要介入治療的患者，也能在超急性期預(yù)測患者的預(yù)后。因此，我們通過在靜脈溶栓期間利用TCD監(jiān)測腦缺血溶栓血流TIBI分級，預(yù)測急性前循環(huán)腦梗死患者靜脈溶栓治療效果，血管再通情況及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年6月～2017年7月于我院行急診靜脈溶栓治療的急性前循環(huán)腦梗死且于溶栓時行床旁TCD檢測的患者46例。記錄溶栓時TIBI分級，于溶栓前及溶栓后24 h進行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分。治療后3 d內(nèi)行MRA或TCD檢查評估血管再通情況。3 m隨訪應(yīng)用mRS評分評價患者預(yù)后。溶栓前查急診血常規(guī)、血生化、凝血常規(guī)、心電圖。記錄溶栓前指尖血糖及血壓。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷須符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014》標(biāo)準(zhǔn)[1]。(2)發(fā)病時間 ≤ 4.5 h(年齡≥80歲時，發(fā)病時間≤ 3 h)。(3)經(jīng)頭部CT檢查排除顱內(nèi)出血。(4)患者溶栓時完成 TCD檢查且顳窗透聲良好，溶栓治療后經(jīng) MRI 證實為前循環(huán)腦梗死。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)此次發(fā)病是癇性發(fā)作后出現(xiàn)的神經(jīng)功能損害癥狀；(2)既往有腦出血史、近3 m有重大顱外傷或卒中史、近3 m有顱內(nèi)或椎管手術(shù)、心肌梗死、近 3 w有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血史，近2 w有大的外科手術(shù)或嚴(yán)重外傷、近1 w有不易壓迫止血部位的動脈穿刺史者；(3)伴嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙或嚴(yán)重糖尿病者；(4)活動性內(nèi)出血；(5)口服抗凝藥物且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.70或 48 h內(nèi)曾經(jīng)接受肝素治療，活化部分凝血活酶時間超過正常水平者，目前在使用凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑，各種敏感的實驗室檢查異常(如aPTT，INR等)；(6)血小板計數(shù)<100×109/L、隨機血糖水平<2.70 mmol/L 者；(7)經(jīng)控制血壓仍升高：收縮壓>180 mmHg或舒張壓 >100 mmHg 者；(8)顱內(nèi)腫瘤，動靜脈畸形，動脈瘤；(9)妊娠期婦女；(10)不能配合TCD 檢查者；(11)溶栓后 24 h 經(jīng) MRI 檢查證實為非前循環(huán)腦梗死。

1.4 研究方法

1.4.1 治療方法 符合納入標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的患者予以rt-PA靜脈溶栓治療，用藥劑量0.9 mg/kg(最大劑量90 mg)，先將總量10%于1 min內(nèi)靜推，余量1 h內(nèi)泵入。

1.4.2 基線血管情況評估 靜脈溶栓時行TCD檢查，采用德國DWL公司生產(chǎn) 的DB-1049型TCD，由具有臨床經(jīng)驗的專業(yè)技師經(jīng)顳窗對缺血側(cè)頸內(nèi)動脈或大腦中動脈進行檢查。探頭頻率 2 MHz，增益設(shè)定為38，取樣容積11～14，血流方向朝向探頭，正向頻譜。采用Demchuk等[8]提出的TIBI分級標(biāo)準(zhǔn)，將大動脈病變遠(yuǎn)端殘留的血流檢測結(jié)果分為6級：0級，無血流信號，有噪音但無搏動波；1級，微弱信號，收縮期小波，舒張無血流；2級，低鈍信號，血流上升減慢，頻譜圓鈍低平，舒張期正向血流，搏動指數(shù)(pulsatility index，PI)<1.20；3級，低速信號，血流上升正常，舒張期正向血流，平均血流速度下降超過對側(cè)30%；4 級，狹窄信號，平均血流速度>80 cm/s且超過對側(cè)30%；5級，正常信號，與對側(cè)比較平均血流速度差不超過30%，兩側(cè)頻譜相似。

1.4.3 血管再通情況評估 治療后3 d內(nèi)行TCD或MRA檢查(部分患者溶栓后未行TCD)，對于完成MRA檢查的患者采用Higashida[9]提出的 TICI 分級，共分為4級，0 級：血管閉塞，無向前血流通過閉塞段血管；1 級：重度狹窄，可見向前血流但遠(yuǎn)端血管分支稀疏；2級：非重度狹窄，存在向前血流，遠(yuǎn)端可見部分血管分支；3級：無 狹窄或非重度狹窄，向前血流快速、通暢，遠(yuǎn)端血管分支顯影正常。以 TICI 分級 3 級或TIBI分級4、5級定義為血管完全再通，TICI 分級2級或TIBI分級2、3級定義為血管部分再通，TICI 分級0～1級或TIBI分級0 、1級為血管閉塞[10，11]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)計算與分析。計數(shù)；資料以率(%)或相對數(shù)構(gòu)成比(%)表示，計量資料以平均值和標(biāo)準(zhǔn)或中位數(shù)和四分位數(shù)表示。對連續(xù)變量資料采用 Mann-Whitney U 檢驗或?qū)W生t檢驗，對分類資料比較采用χ2檢驗?；€資料有統(tǒng)計學(xué)差異的行單因素邏輯回歸求OR及95%CI。TIBI 分級與溶栓治療前后 NIHSS 評分和溶栓治療后90 d時 mRS 評分的相 關(guān)性采用 Spearman 秩相關(guān)分析。P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3 m預(yù)后的影響因素 可能與良好預(yù)后相關(guān)的基線變量列于(見表1). 基線NIHSS評分(P=0.04)，TIBI分級(P=0.001)，早期神經(jīng)功能改善(P<0.001)，血管再通(P=0.01)與良好預(yù)后相關(guān)。患者基線NIHSS評分越低，TIBI分級越高，有早期神經(jīng)功能改善、血管再通，患者預(yù)后越好。基線NIHSS評分、TIBI分級、早期神經(jīng)功能改善、血管再通在單因素邏輯回歸模型中是3 m良好預(yù)后的獨立預(yù)測因素 (基線NIHSS評分：OR0.876，95%CI，0.774～0.992，P=0.037；TIBI分級：OR2.147，95%CI，1.332～3.460，P=0.002；神經(jīng)功能改善：OR11.917，95%CI，2.826～50.246，P=0.01；血管再通：OR8.95%CI，1.65～38.79，P=0.01)?；颊哳A(yù)后與性別、既往卒中病史、高血壓病、糖尿病、房顫、冠心病、吸煙史、發(fā)病至給藥時間及溶栓前血糖、血壓無明顯相關(guān)(均P>0.05)。

表1 3 m預(yù)后良好與不良基線資料比較

2.2 溶栓治療時TIBI 分級與24 h NIHSS 評分相關(guān)性評價 共46例急性前循環(huán)腦梗死患者在接受 rt-PA 溶栓治療時行TCD檢查，TIBI分級與24 h NIHSS評分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系 (r=-0.407，P=0.005；Spearman’s ρ coefficient)，TIBI分級越高患者短期預(yù)后越好。24 h NIHSS評分較基線NIHSS評分降低為改善，否則為未改善，不同TIBI分級患者是否改善結(jié)果(見圖1)。TIBI分級越高，改善的患者多。

2.3 溶栓治療時TIBI分級血管再通情況 在46例急性前循環(huán)腦梗死患者中有40例在接受 rt-PA 溶栓治療后行 MRA或TCD檢查，血管再通情況(見圖2)?；颊呷芩〞rTIBI分級越高，溶栓后更易再通。

圖1 基線TIBI分級與患者改善情況

圖2 基線TIBI分級與血管再通情況

3 討 論

急性腦梗死(AIS)是指發(fā)病48 h內(nèi)的腦部血液供應(yīng)障礙引起局部缺血、缺氧，導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損。AIS后通常出現(xiàn)核心梗死區(qū)和周圍的半暗帶，血管再通的基礎(chǔ)是缺血半暗帶的存在，缺血半暗帶是低灌注區(qū)，存在細(xì)胞功能障礙，但神經(jīng)元沒有死亡，通過治療措施，能恢復(fù)血流供應(yīng)，改善低灌注，挽救缺血半暗帶，防止其形成不可逆轉(zhuǎn)的梗死病灶。缺血半暗帶與缺血性病變的位置，血管損害程度及側(cè)支循環(huán)的建立有關(guān)。

在時間窗內(nèi)，行靜脈溶栓治療有助于血管再通，挽救缺血半暗帶，改善AIS患者的預(yù)后[12]。阿替普酶(rt-PA)是選擇性纖溶酶原激活劑，能特異性的激活血栓中的纖溶酶原，而不引起系統(tǒng)性纖溶，因此出血風(fēng)險低。目前，阿替普酶靜脈溶栓是國內(nèi)外推薦的治療急性缺血性腦卒中的方法，然而近年多項研究表明，對于嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損可疑大血管病變(large vessel occlusion LVO)的患者，靜脈溶栓再通率低，行橋接治療能有效提高再通率，改善患者預(yù)后。因此對于高NIHSS評分的患者，應(yīng)盡早評估血管情況，必要時介入治療。然而，NIHSS評分預(yù)測大血管病變僅有48%的敏感度[13]，部分LAO患者可表現(xiàn)輕、中度腦梗死(NIHSS評分<8分)。Maas等[14]研究表明伴有近端大血管狹窄但臨床癥狀輕的患者極易發(fā)生神經(jīng)功能惡化，且單純靜脈溶栓再通率低，大于60%的患者90 d死亡或遺留嚴(yán)重殘疾。所以，即使患者NIHSS評分低，也應(yīng)完善血管評估。

目前，臨床用于評價患者血管情況的檢查方法有磁共振腦血管造影(MRA)，CT血管造影(CTA)，數(shù)字減影血管造影(DSA)，經(jīng)顱多普勒(TCD)等。MRA檢查耗時，會大幅度延長急診溶栓患者的給藥時間，CTA有創(chuàng)、需造影劑且費用昂貴，DSA是評價腦血管情況的金標(biāo)準(zhǔn)[15]，但成本高、技術(shù)難度大；而TCD具有無創(chuàng)性、經(jīng)濟、便攜，可以在床旁反復(fù)操作及檢測的優(yōu)點，能方便快捷的幫助評價急診溶栓患者的血管情況，在前循環(huán)血管病變的檢測方面與DSA具有較高的一致性[16]。Demchuk 等[8]將心肌梗死溶栓分級(TIMI)運用于TCD大腦中動脈檢查，通過對頻譜及血流速度的判斷得到TIBI分級，用于評估顱內(nèi)缺血程度。一項國際多中心試驗驗證TCD(TIBI)的準(zhǔn)確度：與DSA比較，TCD發(fā)現(xiàn)血管再通的總體準(zhǔn)確度達89%，靈敏度88%，特異度89%[17]。頸內(nèi)動脈閉塞或嚴(yán)重狹窄的患者，TCD通過判斷前交通動脈、后交通動脈的建立，眼動脈逆流來評估顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)的情況，在大腦中動脈閉塞的患者中，血流轉(zhuǎn)向可作為評價軟腦膜側(cè)支循環(huán)的指數(shù)[18]。因此，對于前循環(huán)血管重度狹窄或閉塞的患者，TCD能有效的評估顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)，雖不及DSA準(zhǔn)確，但仍有重要的臨床指導(dǎo)意義。床旁TCD能監(jiān)測溶栓時顱內(nèi)血管血流動力學(xué)情況，而不影響溶栓流程的進行，可廣泛應(yīng)用于靜脈溶栓的患者，用于評估血管的再通情況及預(yù)后。

本研究，在給予rt-PA 靜脈溶栓治療急性前循環(huán)腦梗死患者時行TCD檢測，發(fā)現(xiàn)TIBI 分級與血管再通呈正相關(guān)，與溶栓治療后神經(jīng)功能缺損程度呈負(fù)相關(guān)。說明TIBI分級越低表明病變血管殘端血流量越少，顱內(nèi)缺血程度越嚴(yán)重，表現(xiàn)為臨床癥狀越嚴(yán)重，此時責(zé)任血管多為大血管，靜脈溶栓再通率低，24 h神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，3 m隨訪更容易發(fā)生不良預(yù)后。特別是血管完全閉塞的患者，即TIBI評分為0或1分的患者，本研究中共9例，有4例死亡，5例在3 m隨訪時預(yù)后不良(mRS>2)。Saqqur等[18，19]的一項多中心研究亦證實經(jīng)顱多普勒超聲示無殘留血流信號靜脈溶栓很難獲得再通(OR0.4，95%CI0.22～0.8，P= 0.008)，也更可能發(fā)生不良預(yù)后(OR3.1，95%CI1.5～6.4，P=0.002)。于2015年發(fā)布的5項隨機對照試驗[20～24]，表明對于大動脈腦病變的急性腦梗死患者，血管內(nèi)治療明顯優(yōu)于靜脈溶栓治療?！吨袊毙匀毖阅X卒中早期血管內(nèi)介入診療指南》[25]指出，顱內(nèi)大血管閉塞患者采用單一靜脈溶栓血管再通率低，而采用單一動脈溶栓會延遲治療時間，靜脈-動脈序貫溶栓可以解決該問題，對于明確為前循環(huán)大血管閉塞的急性缺血性腦卒中患者，可采用血管內(nèi)介人治療聯(lián)合靜脈溶栓。如若TIBI過低，側(cè)支循環(huán)不良，血管再通會增加出血轉(zhuǎn)化及過灌注的風(fēng)險，從而影響血管再通的臨床效果。

部分合并大血管病變患者發(fā)病時神經(jīng)功能缺損輕，即患者TIBI分級低，基線NIHSS評分低，這可能與LVO患者血壓、側(cè)支循環(huán)等因素的相互作用有關(guān)，病情易趨于波動或日益加重。約有30%的小卒中患者為近端大血管病變，Dargazanl等[26]的一項多中心臨床研究表明急性前循環(huán)大血管病變伴輕、中度神經(jīng)功能缺損(NIHSS評分<8分)的患者，直接行急診介入治療與先行藥物治療后在神經(jīng)功能惡化時行介入治療相比，3 m預(yù)后無明顯差異。對于此類患者，病情進展風(fēng)險較大，但急診介入手術(shù)指征不足，需密切觀察病情變化，急診TCD檢測有助于急診溶栓過程中對患者的預(yù)后進行預(yù)估。

本研究發(fā)現(xiàn)，對于TIBI分級高的患者，提示顱內(nèi)血供尚可，靜脈溶栓再通率高，溶栓24 h神經(jīng)功能缺損較輕，3 m隨訪易取得良好預(yù)后。本研究中TIBI分級為4或5分的患者共18人，約78%的患者3 m取得良好預(yù)后(mRS≤2)，剩余22%的患者3 m預(yù)后不良(mRS>2分)。該組預(yù)后不佳患者的基線NIHSS均大于8分，磁共振頭部平掃均證實為基底節(jié)區(qū)紋狀體內(nèi)囊梗死(Striatocapsular infarct，SCI)[27]。本研究中前循環(huán)腦梗死無大血管狹窄，但神經(jīng)功能缺損較重的患者靜脈溶栓效果不佳，對于此類患者的處理需要大樣本量研究支持。

因此，TIBI 分級結(jié)合患者臨床神經(jīng)功能缺損程度是評估急性前循環(huán)腦梗死患者靜脈溶栓治短期及遠(yuǎn)期預(yù)后的有效方法，也有助于決定臨床治療策略。在急性前循環(huán)腦梗死患者中，對于TIBI分級較低，NIHSS評分高的患者，靜脈溶栓效率低，應(yīng)盡早考慮動脈介入治療，但要注意出血轉(zhuǎn)化及過灌注的風(fēng)險；對于TIBI分級較高，NIHSS評分低的患者，靜脈溶栓效果好，患者預(yù)后良好；對于TIBI分級較低，NIHSS評分低的患者，在無神經(jīng)功能惡化前是否行動脈介入治療尚無定論；對TIBI分級高，NIHSS評分高的患者，靜脈溶栓效果不確切，也可以考慮進動脈介入治療，需臨床醫(yī)師結(jié)合患者情況及自身經(jīng)驗綜合評估。

本研究為單中心研究，樣本量小，可能存在偏倚。TIBI分級和臨床NIHSS評分為我們提供了評估溶栓效果及預(yù)后的重要依據(jù)，但由于急性缺血性腦卒中的病因及發(fā)病機制不同，患者的全身狀態(tài)及一般情況迥異，但還需結(jié)合患者的情況，如年齡、一般狀態(tài)、生命體征、伴隨疾病、其他檢查結(jié)果及患者及家屬意愿等來制定治療策略，實現(xiàn)個體化治療。

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