彭水芳 程朝輝 宇閏蓮

【摘要】本次研究主要分析長(zhǎng)消除半衰期藥物的生物等效性，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外報(bào)道對(duì)其等效性計(jì)算進(jìn)行分析，為患者安全用藥莫定良好基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】長(zhǎng)消除半衰期藥物;生物等效性;研究探析

生物等效性分析作為評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在仿制藥申請(qǐng)上市批準(zhǔn)、新藥開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)工藝及劑型變更中都占據(jù)重要地位，由此可見(jiàn)，此類(lèi)生物分析在臨床醫(yī)學(xué)及市場(chǎng)開(kāi)發(fā)中具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。本次研究以長(zhǎng)消除半衰期藥物作對(duì)象，并應(yīng)用生物等效性展開(kāi)分析，具體研究結(jié)果如下所示。

1 長(zhǎng)消除半衰期藥物的生物等效性

現(xiàn)今，相關(guān)研究指出，生物等效性中是通過(guò)應(yīng)用雙交叉設(shè)計(jì)來(lái)保證藥物清洗期，防止殘留藥物效應(yīng)與制劑間造成干擾。其中，各國(guó)指導(dǎo)原則中規(guī)定給藥清洗期也會(huì)存在差異性，如中國(guó)清洗期一般需高于待測(cè)物7倍半衰期，而歐盟規(guī)定中表明只需高于5倍即可[1]。此外，部分藥物或其活性代謝物半衰期時(shí)間較長(zhǎng)，需結(jié)合其藥物特點(diǎn)來(lái)進(jìn)行清洗期的調(diào)整。臨床常見(jiàn)長(zhǎng)消除半衰期藥物中，多是以抗癌類(lèi)及單克隆體藥物為主，此外，部分以緩釋制劑或控釋制劑類(lèi)藥物的半衰期也相對(duì)其他藥物長(zhǎng)，均具有超過(guò)40天藥物半衰期的臨床特點(diǎn)。因此，此類(lèi)藥物用于生物等效性試驗(yàn)過(guò)程中，需將清洗期時(shí)間定為半衰期7倍左右。而在實(shí)際臨床試驗(yàn)過(guò)程中，還需考慮試驗(yàn)時(shí)間、經(jīng)費(fèi)、人力、物力等因素，保證試驗(yàn)試驗(yàn)流程的有序展開(kāi)。與此同時(shí)，臨床表明，受試者在參與生物等效性試驗(yàn)過(guò)程中，實(shí)際上無(wú)需長(zhǎng)期在院等待清洗，只需再次給藥入院即可，而期間長(zhǎng)消除半衰期藥物清洗間隔時(shí)間通常高達(dá)幾個(gè)月甚者一年，期間受試者飲食、活動(dòng)、身體指標(biāo)、藥物服用情況等因素會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)誤差，加上清洗期過(guò)長(zhǎng)，不僅會(huì)提高受試者脫落情況發(fā)生率，致使部分?jǐn)?shù)據(jù)丟失。與此同時(shí)，臨床也表明，臨床想最大程度上控制受試者上述數(shù)據(jù)影響因素，具體實(shí)踐起來(lái)的可能性較低，除去需消耗過(guò)多的人力、物力及試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)以外，如抗癌類(lèi)等特殊藥物試驗(yàn)時(shí)，受試者都是選擇病人為主，過(guò)長(zhǎng)的清洗期會(huì)影響患者正常用藥，違背了倫理學(xué)要求。

筆者以左甲狀腺素作案例，此類(lèi)藥物血漿半衰期在144～148h間，故針對(duì)此類(lèi)藥物的生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)主張應(yīng)用交叉設(shè)計(jì)來(lái)作產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)控制方案，并滿足以下幾點(diǎn)要求，便于仿制藥物暴露最大程度與上市藥物暴露相吻：①清洗期不低于35d。②受試者人數(shù)不得低于24名，且身體健康。③血藥濃度采集時(shí)間不得低于48h，為獲取生物利用度數(shù)據(jù)奠定基礎(chǔ)。

2 國(guó)內(nèi)外報(bào)道研究中生物等效性研究設(shè)計(jì)方法

針對(duì)長(zhǎng)消除半衰期藥物生物等效性研究的問(wèn)題，結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道，筆者總結(jié)出以下幾點(diǎn)方法，包括平行組設(shè)計(jì)、曲線下面積法、直接曲線比較法等，具體流程如下所示：

2.1 平行組設(shè)計(jì)

應(yīng)用平行組設(shè)計(jì)試驗(yàn)法用于研究生物等效性時(shí)，臨床特點(diǎn)在于無(wú)需清洗期及需要更多的受試者。與此同時(shí)，也有大量研究指出，平行試驗(yàn)法及交叉設(shè)計(jì)兩者方法間均會(huì)存在一定的利弊關(guān)系。前者設(shè)計(jì)中，試驗(yàn)條件若能滿足生物等效性的一般要求，如樣本含量、受試者例數(shù)、藥物特性及病例數(shù)計(jì)算滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)分析等要求，就能在分析藥物生物等效性時(shí)，只需檢驗(yàn)兩組間的雙單側(cè)t值或應(yīng)用置信區(qū)間法來(lái)試驗(yàn)，之后若設(shè)定的無(wú)效假設(shè)是表明兩藥等效結(jié)果不一致時(shí)，且受試藥不在參比藥物范圍內(nèi)時(shí)并存在一定距離時(shí)，若p<0.05，表明受試藥還在參比藥物規(guī)定的范圍內(nèi)，藥效范圍控制在最高值及最低值間，即可判定兩藥效果一致[2]。而后者設(shè)計(jì)較前者在實(shí)際試驗(yàn)中更容易完成，大部分藥物的生物等效性試驗(yàn)樣本量大致需18～24例就可展開(kāi)試驗(yàn)，其劣勢(shì)較前者而言，區(qū)別在于藥物中存在的較長(zhǎng)消除半衰期會(huì)延長(zhǎng)其交叉設(shè)計(jì)中清洗階段所消耗時(shí)間，會(huì)間接性提高了試驗(yàn)質(zhì)量控制難度及增加個(gè)體失訪率，加上在個(gè)體中頻繁收集檢驗(yàn)血樣的工作本就不易進(jìn)行，對(duì)試驗(yàn)有序展開(kāi)流程會(huì)造成一定程度的不利影響。由此看出，長(zhǎng)消除半衰期藥物研究其生物等效性時(shí)，需結(jié)合其藥物特點(diǎn)及試驗(yàn)條件來(lái)制定針對(duì)性方案，以此保證試驗(yàn)流程的合理展開(kāi)。

2.2 部分藥時(shí)曲線下面積法

有報(bào)道指出生物等效性是以C_max、T_max、AUC_0→∞作試驗(yàn)評(píng)價(jià)的主要參數(shù)，但現(xiàn)今也開(kāi)始逐漸針對(duì)此類(lèi)參數(shù)進(jìn)行改進(jìn)，也有報(bào)道表明應(yīng)當(dāng)針對(duì)藥物生物等效性參數(shù)值展開(kāi)研究，通過(guò)選擇合理時(shí)間點(diǎn)來(lái)進(jìn)行藥時(shí)曲線下面積測(cè)定，以此設(shè)定出藥效達(dá)峰數(shù)據(jù)來(lái)確定統(tǒng)一參數(shù)，便于確定藥物吸收特點(diǎn)，以此反應(yīng)其吸收速率[3]。如某些長(zhǎng)半衰期的藥物AUC_0-72h已經(jīng)達(dá)到AUC_0→∞的80%，此時(shí)可采用截取的AUC即AUC_0-72h評(píng)價(jià)生物等效性。此外，此類(lèi)方法只需測(cè)定藥效第一個(gè)峰出現(xiàn)的面積范圍，對(duì)用于類(lèi)似膽汁循環(huán)、唾液循環(huán)類(lèi)的再循環(huán)藥物試驗(yàn)分析具有較好的臨床價(jià)值，且試驗(yàn)操作簡(jiǎn)單，能有效縮減試驗(yàn)費(fèi)用，與此同時(shí)，臨床研究報(bào)道指出，在評(píng)價(jià)藥物生物等效性時(shí)還應(yīng)用藥時(shí)曲線前段的3個(gè)參數(shù)值作試驗(yàn)研究方向，具體為：①部分AUC（AUCp）;②兩處方中，其低高濃度間占據(jù)比例值與線性外推間獲取的截距值（I_L/H）;③處方間1gC于時(shí)間t線性外推間獲取的截距比例結(jié)果（M_log）。最終試驗(yàn)結(jié)果顯示，Cmax結(jié)果均較AUCp、M_log、I_L/H統(tǒng)計(jì)把握程度、動(dòng)力學(xué)敏感度（KS）及標(biāo)準(zhǔn)誤（Sx）等參數(shù)值低，可在試驗(yàn)用藥時(shí)曲線前段直接評(píng)定出生物等效性。

2.3 直接曲線比較法

有研究指出，生物等效性試驗(yàn)開(kāi)展的最終目的，就是保證受試藥物和參比藥物間的濃度一時(shí)間曲線形狀能具有較高相似度。而歷年常用計(jì)算方法中，都是通過(guò)單純計(jì)算AUC來(lái)展開(kāi)試驗(yàn)，卻對(duì)AUC值形成原因中可能是由無(wú)數(shù)條形狀不同的藥時(shí)曲線組成的事實(shí)現(xiàn)象保持忽視心理，如：Cmax以單點(diǎn)測(cè)定形式進(jìn)行計(jì)算，在輸入函數(shù)時(shí)過(guò)于遲鈍，以至于試驗(yàn)藥時(shí)曲線一直處于平緩狀態(tài)或持續(xù)呈現(xiàn)多峰現(xiàn)象，間接性提高了其峰值判斷的復(fù)雜程度，加上試驗(yàn)過(guò)程中會(huì)受吸收程度因素影響，故此類(lèi)方法臨床應(yīng)用仍然有待優(yōu)化[4]。因此，從此類(lèi)方法開(kāi)展初衷角度來(lái)看，生物等效性參數(shù)試驗(yàn)研究開(kāi)展的本質(zhì)就是重復(fù)考察吸收程度。之后，研究者基于此類(lèi)認(rèn)知基礎(chǔ)上提出通過(guò)應(yīng)用Rescigno指數(shù)、f1、Chinchilli度量等數(shù)值作參數(shù)值，后應(yīng)用直接曲線比較法展開(kāi)試驗(yàn)，雖此類(lèi)參數(shù)值計(jì)算流程均存在一定差異性，但參數(shù)值中都囊擴(kuò)了受試藥物和參比藥物藥時(shí)曲線的各點(diǎn)信息，檢測(cè)性能較經(jīng)典參數(shù)有顯著性提升。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，針對(duì)長(zhǎng)消除半衰期藥物的生物等效性試驗(yàn)問(wèn)題，筆者認(rèn)為應(yīng)當(dāng)結(jié)合藥物特點(diǎn)、試驗(yàn)開(kāi)展條件作前提來(lái)展開(kāi)研究，并以保證臨床藥物使用的可替換性作試驗(yàn)開(kāi)展初衷，即使應(yīng)用數(shù)學(xué)或統(tǒng)計(jì)理論進(jìn)行試驗(yàn)優(yōu)化，也以達(dá)到此類(lèi)目的來(lái)改進(jìn)研究流程，為臨床醫(yī)學(xué)用藥的安全性和科學(xué)性提供保障。

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