高隆 張啟龍 田慧 任志超

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary, COPD)是呼吸系統(tǒng)最常見的慢性疾病。據(jù)統(tǒng)計，中國大約有5 000萬COPD患者。COPD不僅患病率高，而且死亡率也高，在世界范圍內(nèi)，COPD是引起死亡的第四大病因[1-2]。大多數(shù)COPD患者每年至少有1 次急性加重發(fā)作，患者的肺功能往往進一步被損害、疾病更加惡化，有研究表明，COPD急性發(fā)作是造成此疾病不斷加重的主要病因[3-5]。因此減少COPD急性加重的次數(shù)、預(yù)防復(fù)發(fā)對于延緩疾病進展至關(guān)重要。本文通過對我院臨床資料進行隨訪回顧性分析，旨在探討肺彌散功能對COPD患者急性加重的預(yù)測價值，以期指導(dǎo)臨床的治療及預(yù)防。

資料和方法

一、觀察對象

選擇2013年1月至2014年12月我院收治的COPD急性加重住院治療患者467例， 收集觀察對象經(jīng)治療緩解出院前的血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein, CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)和肺彌散功能檢測資料，并對患者進行隨訪，隨訪時間為1年。納入合格病例數(shù)共計157例，隨訪期間，失訪11例，最終146例患者納入統(tǒng)計學(xué)分析，其中男性89例(60.9%)，女性57例(39.1%)；年齡57～89歲，平均年齡67.7歲；吸煙患者35例(23.9%)，飲酒患者56例(38.4%)；伴隨高血壓47例(32.2%)，伴糖尿病患者52例(35.6%)，TLCO/VA為78.2%。本文得到醫(yī)院倫理委員的批準，并簽署知情同意書。

二、納入和排除標準

1. 納入標準： ①既往已診斷為COPD(GOLD2010指南診斷標準)；②患者自愿接受隨訪；③患者住院資料齊全且配合檢查治療；④同一患者多次住院，取最后一次住院病歷資料。

2. 排除標準： ①COPD極重度需要機械通氣的患者；②伴隨嚴重其他器官功能不全的患者；③其它引起肺功能損害的呼系統(tǒng)疾病，如支氣管哮喘、肺結(jié)核、彌漫性肺間質(zhì)纖維化、支氣管肺癌、支氣管擴張、胸廓畸形等；④不合作或精神不正常的患者；⑤住院資料記錄不完整。

三、檢查方法

收集觀察對象經(jīng)治療緩解，病情穩(wěn)定時出院前的血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein, CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)和采用單次呼吸法檢測肺彌散功能(TLCO/VA)資料，應(yīng)用Masterscreen-PET 肺功能儀測定(耶格，德國)：受試者最大用力呼氣末時吸入含有0.3% 一氧化碳、10%氦氣、20%氧氣和氮氣的混合氣體至肺總量，屏氣10 s后開始呼氣，在呼出大約1 000 ml氣體后開始連續(xù)測定一氧化碳和氦氣的濃度。

四、觀察指標

自患者出院前病情穩(wěn)定時的肺彌散功能檢查之日起，每2～3個月門診進行隨訪(因故不能到門診隨訪的患者，由專人進行電話隨訪)，平均隨訪1年。記錄患者首次急性加重發(fā)作的時間和到隨訪時間結(jié)束后急性加重發(fā)作的次數(shù)。COPD急性加重的標準為：呼吸困難加重，咳嗽咳痰增加，需要急門診或者住院治療。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般情況

467例患者因多數(shù)患者出院前未行肺部彌散功能復(fù)查或者其他指標不完善，最終納入合格的患者共計157例。隨訪期間，失訪11例(隨訪率93.0%)，最后146例患者納入統(tǒng)計學(xué)分析，平均年齡為(67.7±9.8)歲，男性患者89例(60.9%)，吸煙患者35例(23.9%)，飲酒患者56例(38.4%)，伴隨高血壓47例(32.2%)，伴糖尿病患者52例(35.6%)，TLCO/VA為78.2%。

二、患者出院時的基本情況

出院時，患者白細胞計數(shù)高于正常范圍的患者占32例(21.9%)，中性粒細胞比例增高者37例(26.1%)，CRP≥10 mg/L的患者55例(37.7%)，ESR≥15 mm/h的患者34例(23.3%)，TLCO/VA≥80%的患者占70例(47.9%)。

三、影響患者急性加重的單因素分析

將BMI、吸煙、飲酒、白細胞計數(shù)、中性粒細胞比例、CRP、ESR和TLCO/VA引入Cox風(fēng)險回歸模型中進行單因素分析， 結(jié)果顯示TLCO/VA(P= 0.012)和中性粒細胞比例(P= 0.048)

表1 影響患者急性加重的單因素分析

對患者出院后急性加重風(fēng)險有影響，BMI(P=0.546)、吸煙(P=0.414)、飲酒(P=0.338)、白細胞計數(shù)(P=0.553)、CRP(P=0.311)和ESR(P=0.218)對患者出院后急性加重風(fēng)險無影響，結(jié)果見表1。

四、影響患者急性加重的多因素分析

將上述因素引入Cox風(fēng)險回歸模型進行多因素分析，結(jié)果顯示吸煙的患者急性加重的風(fēng)險較不吸煙的患者增加了75.5%(HR=1.755，P=0.046)，TLCO/VA≥80%的患者急性加重的風(fēng)險較TLCO/VA<80%的患者減少了46.6%(HR=1.466，P=0.037)，結(jié)果見表2。

表2 影響患者急性加重的多因素分析

討 論

目前認為COPD是一種以氣道、肺血管和肺實質(zhì)的慢性炎癥為特征的疾病。肺彌散功能不僅受肺通氣及肺泡上皮與毛細血管內(nèi)皮二者之間的基底膜的影響，還受到肺泡毛細血管血流量的影響[6-8]。一方面，COPD由于氣流受限且不完全可逆這一慢性進行性炎癥性病變特征[8-10]，反復(fù)的炎癥刺激使得小氣道增厚(主要是參與彌散的呼吸性細支氣管壁和肺泡壁)，因而氣體交換距離增大，導(dǎo)致彌散膜距離增加[11]；另一方面，由于CODP患者大都存在氣流受限或肺氣腫而導(dǎo)致自身通氣不足引起通氣/血流比例失調(diào)，這是COPD患者出現(xiàn)肺彌散功能障礙的另一個重要原因[12-13]。此外，隨著病情的進展，肺泡破壞加重，氣道重塑反復(fù)進行，肺泡的毛細血管床被破壞并減少，肺泡間隔組織中的微血管、毛細血管前微動脈也受到破壞[14]，這也是影響肺彌散功能的重要因素。本文結(jié)果進一步證明，COPD患者在出現(xiàn)阻塞性通氣功能障礙的同時，肺泡彌散功能也隨之下降。

COPD急性加重是一種慢性疾病急性發(fā)作的過程，其特征是患者出現(xiàn)超過日常波動范圍的呼吸系統(tǒng)癥狀并惡化，且常常需要急門診或者住院治療。目前臨床上COPD急性加重的主要原因是由感染誘發(fā)[15-17]，表現(xiàn)為短期內(nèi)出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣短和/或喘息加重、痰量增多，呈膿性或黏液膿性，可伴發(fā)熱[15]。關(guān)于COPD急性加重的風(fēng)險預(yù)測及其預(yù)后的評估，目前有很多研究和模型，有各種評分工具對之進行預(yù)測等，如BAPP-65和CURB-65評分，較多的研究者用降鈣素原(procalcitonin, PCT)對COPD患者進行急性加重的風(fēng)險預(yù)測，認為COPD急性加重的主要原因是細菌感染，而當發(fā)生細菌感染時患者血漿中PCT水平顯著升高[18-19]。一般認為，當PCT濃度≥0.25 μg/L時提示細菌感染。而目前應(yīng)用肺彌散功能對COPD患者急性加重風(fēng)險進行預(yù)測評估的研究報道尚較少。

本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吸煙的COPD患者急性加重的風(fēng)險增加，推測可能是吸煙患者氣道慢性炎癥反應(yīng)更嚴重，且易導(dǎo)致細菌感染，增加COPD急性加重的風(fēng)險。TLCO/VA<80%的COPD患者急性加重的風(fēng)險增加，推測可能COPD患者彌散功能受損后，其運動耐量或者最大有氧代謝能力明顯降低，當患者勞累或者運動量稍增加后，其急性加重的風(fēng)險就會顯著增加。

綜上所述，肺彌散功能可作為預(yù)測COPD患者急性加重風(fēng)險的一個指標，本COPD選取Cox風(fēng)險回歸模型進行單因素和多因素分析，有效控制了混雜因素，但是，本文結(jié)果還需要大樣本量，多中心的臨床試驗加以證實。