吳永紅 于集虹 左蕾

支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾患[1]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，許多哮喘患者存在不同程度的氣道壁結(jié)構(gòu)改變，包括氣道平滑肌細(xì)胞增生/肥大、基底膜增厚、血管生成、杯狀細(xì)胞化生等，哮喘患者的這種氣道壁結(jié)構(gòu)改變稱為氣道重構(gòu)(airway remodeling)[2-3]。哮喘發(fā)作后通過(guò)適當(dāng)?shù)闹委熆梢詴簳r(shí)控制癥狀，但是氣道重塑卻呈持續(xù)性、進(jìn)行性發(fā)展并逐漸加重，可導(dǎo)致進(jìn)行性加重的不可逆氣流阻塞和氣道高反應(yīng)性[4-6]。因此，必須注重對(duì)氣道重構(gòu)的機(jī)制、干預(yù)措施的研究，目前臨床上常使用高分辨CT測(cè)量氣道壁厚度來(lái)評(píng)估哮喘氣道重構(gòu)等結(jié)構(gòu)變化，是反映氣道重構(gòu)的主要指標(biāo)[7-8]。以糖皮質(zhì)激素為主的吸入治療在臨床應(yīng)用廣泛，療效確切，是哮喘治療的基石[9-10]，但吸入治療能否改善哮喘患者的氣道重構(gòu)目前尚無(wú)定論。為了進(jìn)一步研究吸入激素對(duì)氣道重構(gòu)的干預(yù)作用，本文對(duì)182例不同嚴(yán)重程度及病程的哮喘患者給予正規(guī)吸入沙美特羅氟替卡松粉劑治療半年，對(duì)治療前后的臨床癥狀、肺功能、以及氣道壁厚度及進(jìn)行評(píng)估，探討吸入治療對(duì)哮喘患者氣道重構(gòu)是否有改善作用等問(wèn)題。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選擇2014年1月至2016年12月在我院呼吸內(nèi)科門(mén)診或病房的慢性持續(xù)期哮喘患者182例，其中，男85例，女97例；年齡19～ 68歲，平均(44.71±13.04)歲；病程0.1～15年。其中輕度哮喘75例、中度哮喘58例、重度哮喘49例；病程0～1年患者67例，1～5年患者74例，>5年的患者41例。正常對(duì)照組為來(lái)自我院體檢中心的不同性別、年齡及族別的健康人群約30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)哮喘患者診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制定的《支氣管哮喘診治指南》[1]；(2)年齡18～70歲；(3)所有哮喘患者為新診斷未治療的患者，或者在入選前180 d未使用過(guò)糖皮質(zhì)激素。排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性阻塞性肺疾病患者、吸煙、肺間質(zhì)纖維化、肺囊性纖維化、支氣管擴(kuò)張癥、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、肺部腫瘤、肺結(jié)核患者。所有受試者為非吸煙者或吸煙數(shù)為<15包1年且已戒煙>2年，且隨訪前2周無(wú)急性呼吸道感染。

二、研究方法

(1)所有患者試驗(yàn)前均需進(jìn)行哮喘癥狀評(píng)分及肺功能檢查，哮喘問(wèn)卷為ACQ問(wèn)卷；采用德國(guó)康訊Power Cuber大型體積描記儀進(jìn)行肺功能檢測(cè)。根據(jù)患者肺功能情況可行支氣管激發(fā)試驗(yàn)或者舒張?jiān)囼?yàn)；(2)根據(jù)患者的癥狀積分及肺功能檢查指標(biāo)，按照病情嚴(yán)重程度將患者分為輕度、中度、重度；并按照病程將患者分為初診斷、病程大于1年小于5年患者，以及病程大于5年的患者；(3)所有患者均進(jìn)行高分辨CT檢查，進(jìn)一步除外其他疾病，用16排螺旋CT(Light speed VCT, GE)對(duì)患者肺部進(jìn)行薄層掃描。分別由兩位影像專業(yè)醫(yī)師不知道受試者臨床資料的情況下于氣管隆突上1 cm、氣管隆突下1 cm、右肺靜脈、右肺靜脈下2.5 cm、右側(cè)膈肌上五個(gè)部位選擇能清晰顯示的氣道，測(cè)量其內(nèi)徑(L)、外徑(D)，通過(guò)公式T=(D-L)/2計(jì)算出管壁氣道壁厚度與氣道外徑之比(T/D)：測(cè)量氣道腔面積(AI)、氣道總橫截面積(AO)，通過(guò)公式WA%=(AO-AI)/AO計(jì)算氣道壁面積占?xì)獾揽倷M截面積百分比WA%。圖像采用2.1(Merge Health-care，WI，USA)軟件進(jìn)行分析，取每一人選者的平均值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)照組患者也進(jìn)行肺部高分辨CT檢查，以同樣的方法測(cè)定氣道壁厚度，得出氣道壁厚度的正常值，見(jiàn)圖1、2；(4)入選的患者均進(jìn)行吸入藥物治療，沙美特羅氟替卡松吸入劑(舒立迭，葛蘭素公司生產(chǎn))、部分患者需聯(lián)合吸入異丙托溴胺吸入劑(愛(ài)全樂(lè))或噻托溴銨吸入劑(思利華)，急性發(fā)作期患者按需吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑(萬(wàn)托林，葛蘭素公司)治療藥物的劑量及療程均按照哮喘指南推薦用藥。輕度哮喘患者給予吸入沙美特羅氟替卡松吸入劑50/100 μg，一日2次，必要時(shí)可按需吸入短效β2受體激動(dòng)劑；中度哮喘患者給予沙美特羅氟替卡松吸入劑50/250 μg，一日2次；重度患者吸入選用沙美特羅氟替卡松吸入劑50/500 μg，一日2次，或聯(lián)合吸入異丙托溴胺吸入劑，口服白三烯受體拮抗劑，如果治療效果差，可給予口服激素治療；(5)所有患者均進(jìn)行治療后隨訪，每月電話或門(mén)診隨訪一次，填寫(xiě)哮喘日記及隨訪登記表，判斷患者的療效；正規(guī)治療半年后所有入選患者再次行哮喘癥狀積分、肺功能測(cè)試以及HRCT檢查，根據(jù)這些指標(biāo)的變化情況，判斷患者的治療效果；(6)對(duì)患者治療前后的癥狀積分、肺功能指標(biāo)FEV1%、PEF%以及高分辨CT測(cè)得的氣道壁厚度進(jìn)行治療前后的比較，并對(duì)不同嚴(yán)重程度，不同病程患者氣道壁厚度進(jìn)行對(duì)比；

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。哮喘患者與正常對(duì)照組患者氣道壁厚度比較采用t檢驗(yàn)?；颊咧委熐昂蟮钠骄Y狀積分、FEV1和PEF、氣道壁厚度用配對(duì)t檢驗(yàn)，不同病程及病情程度的治療療效比較采用方差分析，組間差異兩兩比較采用LSD法。P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 正常對(duì)照肺部CT

圖2 哮喘患者肺部CT

結(jié) 果

一、哮喘患者與正常人氣道重構(gòu)指標(biāo)的差異

比較哮喘患者與健康人氣道重構(gòu)指標(biāo)T/D、WA%，發(fā)現(xiàn)哮喘患者T/D、WA%分別為0.26±0.03與74.69±5.26；而健康對(duì)照組T/D、WA%分別為0.20±0.05與58.49±4.38，進(jìn)行t檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，說(shuō)明哮喘組的氣道重構(gòu)指標(biāo)高于健康組，提示哮喘患者無(wú)論病程長(zhǎng)短，均存在氣道重構(gòu)。

二、治療前后肺功能及氣道重構(gòu)指標(biāo)改善情況

患者治療前后ACQ評(píng)分、肺功能及氣道重構(gòu)指標(biāo)改善情況，見(jiàn)表1。從表1可以看出，吸入沙美特羅替卡松粉劑后，ACQ評(píng)分、肺功能指標(biāo)、以及氣道重構(gòu)指標(biāo)均有改善，說(shuō)明吸入激素可以減輕氣道重構(gòu)。

三、不同病程患者治療前后氣道重構(gòu)指標(biāo)的差異

不同病程患者吸入治療后氣道重構(gòu)指標(biāo)的評(píng)價(jià)見(jiàn)表2，從表2中可以看出，病程0～1年以及病程1～5年患者治療后氣道重構(gòu)指標(biāo)T/D與WA%均有改善，但病程大于5年的患者治療后氣道重構(gòu)的兩個(gè)指標(biāo)均無(wú)改善。說(shuō)明治療后氣道重構(gòu)指標(biāo)改善情況與病程相關(guān)，病程越長(zhǎng)，治療后氣道重構(gòu)指標(biāo)改善越差。

表1 治療前后ACQ評(píng)分、肺功能及氣道重構(gòu)指標(biāo)改善情況

表2 不同病程患者吸入治療后氣道重構(gòu)指標(biāo)的評(píng)價(jià)

表3 不同嚴(yán)重程度患者吸入治療后氣道重構(gòu)指標(biāo)的變化

四、不同病情嚴(yán)重程度患者吸入治療后氣道重構(gòu)指標(biāo)的變化

不同嚴(yán)重程度患者吸入治療后氣道重構(gòu)指標(biāo)的變化見(jiàn)表3，從表3中可以看出，輕度與中度哮喘患者治療后氣道重構(gòu)指標(biāo)T/D與WA%均有改善，但重度哮喘患者治療后氣道重構(gòu)的兩個(gè)指標(biāo)均無(wú)改善。說(shuō)明氣道重構(gòu)指標(biāo)的改善情況與病情嚴(yán)重程度有關(guān)，病情越重的患者，氣道重構(gòu)的指標(biāo)改善的也越差。

討 論

近年來(lái)，氣道重構(gòu)在支氣管哮喘發(fā)病中的作用受到高度重視，被認(rèn)為是引起不可逆的氣道阻塞和氣道高反應(yīng)的病理基礎(chǔ)[11-12]。氣道重構(gòu)是支氣管哮喘慢性炎癥過(guò)程中氣道壁反復(fù)的損傷和修復(fù)導(dǎo)致氣道壁增厚的結(jié)果，其客觀檢測(cè)依據(jù)為氣道活檢[13-14]。但由于氣道活檢為有創(chuàng)性，限制其在臨床開(kāi)展，特別是在基層醫(yī)院開(kāi)展。HRCT是目前測(cè)量支氣管壁厚度最為客觀和準(zhǔn)確的影像學(xué)手段，是比支氣管活檢更簡(jiǎn)單的無(wú)創(chuàng)檢查方法，研究表明HRCT在一定程度上可以用來(lái)評(píng)價(jià)哮喘患者的氣道重構(gòu)[15-17]。研究證實(shí)通過(guò)胸部HRCT檢查測(cè)定氣道壁厚度、氣道壁厚度與氣道管腔外徑之比值T/D、氣道壁面積WA%，可對(duì)哮喘患者氣道重塑程度進(jìn)行評(píng)估。在實(shí)驗(yàn)中，哮喘患者與與正常對(duì)照組氣道重構(gòu)指標(biāo)T/D與WA%進(jìn)行相比較，發(fā)現(xiàn)哮喘患者與正常人之間氣道重構(gòu)指標(biāo)存在差異(P<0.01)，提示哮喘患者無(wú)論病程長(zhǎng)短與病情輕重，都存在不同程度的氣道重構(gòu)[18]。

近年來(lái)已明確，以糖皮質(zhì)激素為基石的吸入療法是哮喘的一線治療方法[19-20]。糖皮質(zhì)激素是目前作用最強(qiáng)、應(yīng)用最廣泛的抗哮喘藥物，對(duì)控制哮喘癥狀作用明確[21-23]。研究表明，哮喘治療后患者的臨床癥狀得到改善，ACQ評(píng)分明顯下降(P<0.01)，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。肺功能指標(biāo)FEV1%與PEF%在6個(gè)月的吸入沙美特羅氟替卡松后也得到明顯的改善(P值均小于0.01)，進(jìn)一步證實(shí)了吸入激素可有效控制哮喘癥狀，并改善肺功能。

吸入激素對(duì)哮喘患者臨床癥狀及肺功能的改善已經(jīng)得到廣泛的認(rèn)可，但它能否有效防治氣道重構(gòu)尚存在爭(zhēng)議[24-25]。氣道炎癥是氣道重塑的重要始動(dòng)因素，抑制炎癥反應(yīng)可抑制氣道重塑的發(fā)生。糖皮質(zhì)激素是目前發(fā)現(xiàn)的最有效的抗炎癥反應(yīng)藥物。Vanacker 等[26]在大鼠哮喘模型研究中發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可以抑制過(guò)敏原重復(fù)刺激誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增殖，同時(shí)，糖皮質(zhì)激素還能抑制肺成纖維細(xì)胞的增殖和炎性介質(zhì)的釋放，減少氣道壁基底膜厚度[27-28]。此外， Bergeron 等[29]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素治療的哮喘患者的外周氣道壁內(nèi)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白區(qū)域減小，提示糖皮質(zhì)激素可能具有逆轉(zhuǎn)外周氣道重塑的作用。糖皮質(zhì)激素，可間接抑制氣道重塑，其對(duì)氣道重塑的作用方式是通過(guò)下調(diào)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)[22-24]。但也有研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素對(duì)氣道重塑無(wú)影響[30-31]。造成相反結(jié)論的原因可能是不同實(shí)驗(yàn)糖皮質(zhì)激素治療的用量和持續(xù)時(shí)間不同所致。本文研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者吸入治療6個(gè)月后其臨床癥狀及肺功能指標(biāo)較治療前有改善，胸部高分辨率CT 檢查測(cè)定，治療后WT% 及WA%較治療前下降，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示糖皮質(zhì)激素可抑制氣道重構(gòu)。但對(duì)以上指標(biāo)進(jìn)行分層比較后發(fā)現(xiàn)，輕度哮喘與中度哮喘治療前后T/D 及WA%較治療前下降，而重度哮喘患者治療前后T/D及WA%均無(wú)明顯變化(P值均大于0.05)，提示輕度及中度哮喘治療后氣道重構(gòu)能夠得到改善，而重度哮喘氣道重構(gòu)指標(biāo)影響不大。同樣，對(duì)患者病程進(jìn)行分層分析后發(fā)現(xiàn)病程在0～1年的患者與1～5年的患者T/D 及WA%較治療前下降，而病程大于5年的哮喘患者治療前后T/D及WA%均無(wú)明顯變化(P值均大于0.05)，提示病程越長(zhǎng)，治療后氣道重構(gòu)指標(biāo)越難改善。其原因可能為重度哮喘患者一般均年齡大，病程長(zhǎng)，氣道炎癥及氣道重構(gòu)較輕度患者與病程較短的患者重，治療后改善也就越難。而在患者哮喘病情輕及病程短時(shí)早期吸入激素能夠通過(guò)控制氣道炎癥來(lái)延緩甚至逆轉(zhuǎn)氣道重構(gòu)的進(jìn)展，可有效減輕哮喘患者的癥狀，改善患者肺功能，避免哮喘患者病情的進(jìn)一步進(jìn)展。所以，在臨床上推薦對(duì)早期輕癥的哮喘患者應(yīng)該即開(kāi)始給予正規(guī)的吸入激素的治療，而哮喘治療存在個(gè)體化的治療方案，重癥哮喘患者在疾病進(jìn)展的病程中，給予吸入激素更長(zhǎng)時(shí)間的治療與更大的劑量能否改善氣道重構(gòu)指標(biāo)尚需進(jìn)一步更完善的臨床研究。