衛(wèi)欣欣 趙文化

[摘要] 目的 觀察甘精胰島素聯(lián)合阿卡波糖治療磺脲類藥物繼發(fā)性失效的2型糖尿病患者的臨床療效與安全性。方法 納入2016年12月—2018年3月就診于該院的84例磺脲類藥物治療繼發(fā)性失效的2型糖尿病患者。按隨機數(shù)字表法分組，對照組（40例）采用門冬胰島素30，2次/d，皮下注射，觀察組（44例）采用甘精胰島素聯(lián)合阿卡波糖治療。16周后，比較兩組血糖達標率、達標時間，觀察血糖、糖化血紅蛋白（HbAlC）、體重指數(shù)（BMI）變化及低血糖事件。結(jié)果 治療16周時，兩組空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、HbAlC均較治療前下降（P<0.05），其中，2 hPG、HbAlC兩組下降值比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。同時，試驗組血糖達標率、達標時間優(yōu)于對照組（P<0.05），低血糖發(fā)生率低于對照組（P<0.05），而體重指數(shù)無明顯變化。結(jié)論 甘精胰島素聯(lián)合阿卡波糖治療磺脲類藥物繼發(fā)性失效的2型糖尿病患者的療效確切，低血糖風險小，依從性高。

[關鍵詞] 甘精胰島素;阿卡波糖;磺脲類藥物;2型糖尿病

[中圖分類號] R587.1 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1672-4062（2018）12（b）-0067-02

磺酰脲類藥物為胰島素促泌劑，主要通過刺激胰島β細胞分泌胰島素以降低血糖?；酋ｋ孱愃幬锟墒笻bA1c降低1.0%～1.5%[1]，廣泛應用于臨床，尤其社區(qū)與鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院。然而，隨著疾病進展，2型糖尿病患者胰島β細胞功能幾乎消失殆盡時，SUs不再有效，必須補充外源性胰島素治療。依據(jù)2017版中國2型糖尿病防治指南[2]中高血糖及胰島素治療路徑，如單藥治療血糖控制不達標，遂進入二聯(lián)、三聯(lián)治療，而胰島素起始治療，可選擇基礎胰島素或預混胰島素 1～2次/d注射。因此，為了選擇更理想的個體化降糖方案， 該研究選取2016年12月—2018年3月該院收治的84例患者為研究對象擬評估甘精胰島素聯(lián)合阿卡波糖和門冬胰島素30治療磺脲類藥物繼發(fā)性失效的2型糖尿病患者的療效與安全性。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

選擇在該院內(nèi)分泌科就診的2型糖尿病患者84例。入選標準：年齡35～70歲;BMI 20～30kg/m2;服用磺脲類藥物1～3年有效，之后足量藥物治療持續(xù)3月以上，F(xiàn)PG≥8 mmol/L、HbAlC ≥8.0%。排除標準：反復發(fā)生嚴重低血糖;急性心、腦血管疾病;慢性腎功能不全（血肌酐≥133 umol/L）;肝功能受損（轉(zhuǎn)氨酶>2.5倍正常上限）;血液或內(nèi)分泌疾病;嚴重胃腸道疾病或腸道手術史;妊娠、計劃妊娠或哺乳期婦女。

1.2 ?方法

所有研究對象隨機分為兩組，對照組給予門冬胰島素30，2次/d，早、晚餐前即刻皮下注射，觀察組給予阿卡波糖片 50～100 mg，3次/d，餐時嚼服，甘精胰島素 1次/d，晚10時皮下注射。治療優(yōu)化期間監(jiān)測空腹、午餐前、晚餐前、三餐后2 h及睡前血糖，必要時加測夜間血糖和即時血糖，并據(jù)此調(diào)整阿卡波糖與胰島素劑量。療程16周，比較兩組血糖達標率、達標時間，觀察兩組治療前后FPG、2 hPG、HbAlC、BMI水平變化，并記錄低血糖事件。血糖控制目標為FPG 4.4～7.0mmol/L、2 hPG 6.0～10.0mmol/L。低血糖事件分為三層：血糖警惕值（血糖≤3.9 mmo/L）、臨床顯著低血糖（血糖<3.0 mmol/L）、嚴重低血糖（伴有嚴重認知功能障礙，需要其他措施幫助恢復）。

1.3 ?統(tǒng)計方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件統(tǒng)計數(shù)據(jù)。計量資料以（x±s）表示，行t檢驗。計數(shù)資料以[n（%）]表示，兩組比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?兩組患者一般資料比較

共入組受試者84例，其中對照組40例，觀察組44例。兩組受試者的年齡、性別、糖尿病病程、FPG、2 hPG、HbALC以及BMI比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2 ?兩組治療前后各指標變化

治療16周時，兩組的FPG、2 hPG、HbAlC水平均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且觀察組2 hPG、HbAlC較對照組下降明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組體重指數(shù)較前均差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表2）。

2.3 ?兩組血糖達標率、達標時間及低血糖發(fā)生率比較

治療16周時，對照組血糖控制達標22例， 8例患者發(fā)生低血糖事件，觀察組血糖控制達標34例，2例發(fā)生低血糖事件，且達標時間低于對照組，兩組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表3）。

3 ?討論

UKPDS[3]的結(jié)果顯示，新診斷未治療的2型糖尿病平均β細胞功能已喪失50%左右，且進行性β細胞功能惡化可能是2型糖尿病自然病程進展的一部分。長期使用SUs后，β細胞選擇性對SUs無反應，功能進一步惡化和（或）胰島素抵抗性進一步增加，而此時補充外源性胰島素可降低血糖，減少葡萄糖毒性作用，繼而改善β細胞功能，并降低組織對胰島素的抵抗性。胰島素注射治療的目的是模擬生理性胰島素分泌的能量代謝需求，因此，接近生理模式的胰島素強化治療效果更佳，但由于多次注射的繁瑣、疼痛及對低血糖的恐懼等因素，患者接受度不高，且依從性差。Polonsky[4，5]等的研究證實了基礎胰島素不足的影響及控制空腹血糖的重要性。甘精胰島素通過結(jié)構修飾改變等電位，并加入少量鋅，使其在皮下易形成結(jié)晶，胰島素溶液中的六聚體更加穩(wěn)定，延緩胰島素的解聚和吸收。甘精胰島素的降糖作用可持續(xù)24 h，而且無明顯峰值出現(xiàn)，能更好的模擬正常狀態(tài)下的基礎胰島素分泌，從而達到良好的空腹血糖控制。而聯(lián)合阿卡波糖，有利于降低餐后血糖，并通過促進胰高血糖素樣肽1及膽囊收縮素的釋放，輕度抑制食欲[6]，從而利用機制互補，全面改善血糖。與甘精胰島素相比，門冬胰島素30是由30%門冬胰島素和70%精蛋白門冬胰島素混合而成的胰島素類似物。其速效部分起效快（10～20 min），可以更好的控制餐后血糖，中效部分吸收緩慢，作用持續(xù)時間達12 h，可以提供穩(wěn)定的基礎胰島素水平。

該研究觀察到對于磺脲類藥物治療繼發(fā)性失效的2型糖尿病患者，改為甘精胰島素聯(lián)合阿卡波糖或門冬胰島素30，血糖、HbAlC均改善，與門冬胰島素30組相比，甘精胰島素組2 hPG、HbAlC下降更顯著，血糖達標率更高，且達標時間較短，低血糖發(fā)生率低，而體重指數(shù)無明顯變化。產(chǎn)生這種結(jié)果的原因考慮與甘精胰島素、阿卡波糖的協(xié)同藥理作用有關，結(jié)合阿卡波糖可增加胰島素敏感性，調(diào)節(jié)腸道菌群和腸道激素，改善短鏈脂肪酸代謝等機制，亦不除外患者體內(nèi)高水平胰升糖素改善所致，且阿卡波糖可減輕體重，單獨應用不引起低血糖。同時，甘精胰島素每日1次的注射方式方便靈活，不受時間與進餐影響，依從性高。而與甘精胰島素相比，門冬胰島素30中速效與中效部分、早、晚兩餐的中效部分因個體差異，藥效可能覆蓋不全或重疊，以致血糖波動或出現(xiàn)低血糖，同時其中30%的門冬胰島素對于以碳水化合物為主要飲食習慣的大多數(shù)國人來說，劑量偏不足，為了滿足代謝需求，上調(diào)胰島素便會增加晚餐前及夜間低血糖風險。但是，該研究樣本量較小，統(tǒng)計分析中未排除胰島功能的影響，且對于門冬胰島素30聯(lián)合阿卡波糖治療，亦未涉及，因此，還有待于進一步臨床研究來闡明。。

綜上所述，甘精胰島素聯(lián)合阿卡波糖治療磺脲類藥物繼發(fā)性失效的2型糖尿病患者的降糖療效確切，低血糖風險小，依從性高。

參考文獻：

[1] ?Hirst JA，F(xiàn)armer AJ，Dyar A，et al.Estimating the effect of sulfonylurea on HbA1c in diabetes：a systematic review and meta-analysis[J].Diabetologia，2013，56（5）：973-984.

[2] ?中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中華糖尿病雜志，2018，10（1）：4-67.

[3] ?United Kingdom Prospective Diabetes Study（UKPDS） group.Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes（UKPDS 33）[J]..Lancet，1998，352：837-853.

[4] ?Polonsky KS，Given BD，Hirsch LJ，et al.Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus[J]..N Eng J Med，1988，318：1231-1239.

[5] ?Polonsky KS. A Practical approach to fasting hypoglycemia[J].. N Eng J Med，1992，326：1020-1021.

[6] ?Enc FY，Imeryyuz N，Akin L，et al.Inhibition of gastric emptying by acarbose is correlated with GLP-1 Response and accompanied by CCK release[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001，281（3）：G752-G763.

（收稿日期：2018-09-20）