丁登峰,刁文波,黃強(qiáng),馬磊,董心童,張雪萍
(暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院附屬深圳市人民醫(yī)院 麻醉科,廣東 深圳 518020)
術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)是指術(shù)前無精神異常的患者,在麻醉手術(shù)后出現(xiàn)記憶力下降、抽象思維和定向力障礙,常伴有社會(huì)活動(dòng)能力減退[1]。研究表明,圍手術(shù)期的炎癥反應(yīng)是引起POCD的重要因素之一[2]。烏司他丁是一種廣譜的蛋白酶抑制劑,具有抑制炎癥反應(yīng)的作用,臨床上常將其用于休克和胰腺炎的治療。本研究擬觀察烏司他丁對(duì)老年患者腹腔鏡直腸癌根治術(shù)炎癥因子和POCD的影響,為臨床提供參考。
選擇暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院附屬深圳市人民醫(yī)院2014年1月-2016年6月擬行腹腔鏡直腸癌根治術(shù)的患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥65歲;②ASAⅠ、Ⅱ級(jí);③受教育年限>6年。排除標(biāo)準(zhǔn):①簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(min-mental state examination,MMSE)評(píng)分<24分;②視力、聽力嚴(yán)重受損或語言溝通障礙,無法完成MMSE者;③有腦外傷、腦血管意外病史;④房顫病史;⑤哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫病史;⑥精神疾病史;⑦術(shù)前使用鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁藥、抗膽堿能藥物者;⑧嗜酒。隨機(jī)分為對(duì)照組(C組)和實(shí)驗(yàn)組(U組),每組30例。經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者簽署知情同意書。
所有患者禁食12 h,禁水8 h,均為首臺(tái)手術(shù),未服用術(shù)前用藥,入室后常規(guī)建立外周靜脈通道,監(jiān)測(cè)心電圖、無創(chuàng)血壓、脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation,SpO2)、呼氣末二氧化碳分壓(end-tidal carbon dioxide partial pressure,PETCO2)和腦電雙頻指數(shù)(bispectral index,BIS),靜脈注射芬太尼3μg/kg,順式阿曲庫銨0.2 mg/kg,依托咪酯0.3 mg/kg麻醉誘導(dǎo),3 min后氣管插管并連接麻醉機(jī)行機(jī)械通氣,術(shù)中調(diào)整呼吸參數(shù)使PETCO2維持在35~45 mmHg。所有患者麻醉后行右頸內(nèi)靜脈穿刺置管并監(jiān)測(cè)中心靜脈壓,術(shù)中調(diào)整輸液速度使中心靜脈壓維持在5~12 cmH2O。術(shù)中吸入1%~4%七氟烷和靜脈泵注射0.05~0.30(μg·kg)/min瑞芬太尼維持麻醉,維持最低肺泡氣有效濃度(MAC)0.6~1.3、BIS值40~60,間斷靜脈注射順式阿曲庫銨維持肌松??p皮時(shí)停用七氟烷和瑞芬太尼,靜脈注射芬太尼0.1 mg、曲馬多100 mg并接自控靜脈鎮(zhèn)痛泵(內(nèi)含芬太尼0.5 mg、曲馬多500 mg、托烷司瓊5 mg,用生理鹽水稀釋至100 ml),患者清醒后拔管。術(shù)中血壓低于基礎(chǔ)值20%或收縮壓低于90 mmHg視為低血壓,靜脈注射麻黃素5 mg;心率低于50次/min,視為心動(dòng)過緩,靜脈注射阿托品0.3 mg;采用視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale,VAS)對(duì)術(shù)后疼痛進(jìn)行評(píng)分,>3分視為鎮(zhèn)痛不全,肌內(nèi)注射嗎啡5 mg補(bǔ)救。烏司他丁用生理鹽水稀釋至1萬u/ml,U組麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射烏司他丁20萬u,20 min內(nèi)注射完畢,然后以10萬u/h的速度持續(xù)靜脈泵注射至患者離室,C組給予等劑量的生理鹽水。
①記錄手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、術(shù)中出血量、液體輸入量、尿量;②在手術(shù)前1天(T0)、手術(shù)結(jié)束時(shí)(T1)、手術(shù)后第1天(T2)和手術(shù)后第3天(T3)取患者靜脈血5 ml,1/2 h內(nèi)離心(4 000 r/min,10 min),取上清于EP管,置于-70℃冰箱保存待測(cè)。用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)測(cè)定血漿中IL-6、TNF-α和S100β的濃度,ELISA試劑盒購于武漢華美生物工程有限公司,按說明書進(jìn)行操作;③患者在T0、T2和T3時(shí)點(diǎn)完成MMSE評(píng)分,術(shù)后評(píng)分低于術(shù)前2分者視為POCD[3],記錄POCD的發(fā)生率;④記錄術(shù)中低血壓、心動(dòng)過緩和術(shù)后鎮(zhèn)痛不全的發(fā)生率。
采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,多個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析,組間比較采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
兩組患者性別、年齡、身高、體重、ASA分級(jí)、受教育年限比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。
表1 兩組患者一般資料比較 (n=30)
兩組患者手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、術(shù)中出血量、液體輸入量和尿量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。
表2 兩組患者術(shù)中情況比較 (n=30,±s)
表2 兩組患者術(shù)中情況比較 (n=30,±s)
組別 手術(shù)時(shí)間/min 麻醉時(shí)間/min 術(shù)中出血量/ml 液體輸入量/ml 尿量/ml C 組 209.2±14.6 274.7±14.3 336.1±90.7 2457.0±302.7 435.9±81.9 U 組 214.2±18.6 281.2±18.0 356.9±71.8 2531.7±277.4 477.5±82.6 t值 -1.151 -1.542 -0.985 -0.996 -1.955 P值 0.254 0.128 0.329 0.323 0.055
兩組之間IL-6、TNF-α、S100β水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4 419.071、6 816.063和13 622.261,均P=0.000),其中U組術(shù)畢IL-6、TNF-α、S100β水平低于C組(F=37.629、18.828和 20.219, 均P=0.000),術(shù)后第1天U組IL-6和TNF-α水平低于C組(F=43.000和68.187,均P=0.000);兩組不同時(shí)點(diǎn)IL-6、TNF-α、S100β水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=307.418、399.787和 272.884,均P=0.000),術(shù)畢IL-6、TNF-α、S100β水平高于其他時(shí)點(diǎn);IL-6、TNF-α和S100β水平組間與時(shí)間變化趨勢(shì)的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=26.804、30.137和 12.188,P=0.264、0.194 和 0.272)。見表3。
表3 兩組患者IL-6和TNF-α、S100β水平比較 (n=30,pg/ml,±s)
表3 兩組患者IL-6和TNF-α、S100β水平比較 (n=30,pg/ml,±s)
注:1)與 T0和 T3比較,P<0.05,2)與 T2比較,P<0.05;3)與C組比較,P<0.05
C組IL-6 38.5±9.0 90.8±11.51)2) 63.9±10.51) 42.2±8.5 TNF-α 47.3±8.8 92.8±10.71)2) 68.6±7.31) 49.4±8.9 S100β 495.9±38.4 823.0±130.3a 497.9±53.7 485.8±42.7 U組IL-6 41.4±8.5 73.1±10.91)3) 46.0±10.61)3) 42.8±7.7 TNF-α 50.6±7.1 81.6±9.21)3) 53.8±6.61)3) 53.1±6.9 S100β 479.6±38.8 682.3±91.31)3) 478.4±31.4 474.4±35.5組別 T0T1T2T3
兩組之間MMSE評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=55 178.549,P=0.000),其中U組術(shù)后第 1天MMSE評(píng)分高于C組(F=4.462,P=0.039);兩組不同時(shí)點(diǎn)MMSE評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=28.289,P=0.000),C組術(shù)后第1天MMSE評(píng)分低于術(shù)前和術(shù)后第3天(P=0.000和0.001);MMSE評(píng)分組間與時(shí)間變化趨勢(shì)的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=10.196,P=0.122)。U組POCD發(fā)生率低于C組(χ2=5.963,P=0.015)。見表4。
表4 兩組MMSE評(píng)分和POCD比較 (n=30)
低血壓C組21例(70%),U組23例(76.7%),心動(dòng)過緩C組11例(36.7%),U組10例(33.3%),術(shù)后鎮(zhèn)痛不全C組2例(6.7%),U組3例(10%),比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
POCD與多種因素有關(guān),年齡是其危險(xiǎn)因素[4]。隨著年齡的增大,POCD的發(fā)病率明顯增高。POCD使患者生活質(zhì)量下降、術(shù)后康復(fù)延遲、醫(yī)療費(fèi)用增加,嚴(yán)重者可發(fā)展為癡呆,增加術(shù)后死亡率,給社會(huì)和家庭帶來負(fù)擔(dān)。隨著老齡化的到來,越來越多的老年人將接受手術(shù)治療,因而迫切需要尋找安全有效的方法,以防治POCD。
炎癥反應(yīng)是機(jī)體對(duì)外界傷害性刺激的防御性反應(yīng),過度的炎癥反應(yīng)會(huì)對(duì)機(jī)體造成傷害。IL-6、TNF-α是重要的促炎因子,它們?cè)赑OCD的發(fā)病過程中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)[5-6],使用IL-6、TNF-α的拮抗劑,可以明顯降低老年大鼠POCD的發(fā)生率。臨床研究也顯示[7],POCD的患者炎癥因子水平明顯高于未發(fā)生POCD的患者。田慶鑫等[8]認(rèn)為,圍手術(shù)期的炎癥反應(yīng)可激活mTOR信號(hào)通路,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡,從而導(dǎo)致POCD的發(fā)生。因此,圍手術(shù)期進(jìn)行抗炎癥治療,可能是減少POCD的一種有效方法。
烏司他丁是從健康成年男性尿液中分離出的一種蛋白酶抑制劑,不易過敏,使用安全,它通過抗氧化反應(yīng)、抗蛋白水解、抑制炎癥介質(zhì)釋放等多種途徑減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)[9]。本研究發(fā)現(xiàn),C組術(shù)畢和術(shù)后第1天IL-6和TNF-α水平高于術(shù)前和術(shù)后第3天,而U組術(shù)畢和術(shù)后第1天IL-6和TNF-α水平低于C組,提示腹腔鏡直腸癌根治術(shù)的老年患者,在手術(shù)后機(jī)體炎癥反應(yīng)增強(qiáng),而烏司他丁可減輕圍手術(shù)期的炎癥反應(yīng)。
S100β是一種存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)星狀神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的酸性鈣結(jié)合蛋白,中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞受損時(shí),血液和腦脊液里S100β水平明顯升高。有學(xué)者認(rèn)為,S00β可介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的糖基化終末產(chǎn)物受體信號(hào)通路,誘導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng),從而導(dǎo)致POCD,可做為預(yù)測(cè)POCD的指標(biāo)[10]。但另有研究顯示[11],非心臟手術(shù)術(shù)后認(rèn)知功能的下降與S00β無關(guān)。本研究結(jié)果顯示,術(shù)畢U組患者血漿S00β水平低于C組,提示烏司他丁可減輕圍手術(shù)期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞損傷。MMSE評(píng)分是一種廣泛用于篩查POCD的量表,最高分為30分,可較客觀地反應(yīng)大腦的認(rèn)知功能,術(shù)后認(rèn)知功能下降的患者M(jìn)MSE評(píng)分下降,術(shù)后評(píng)分低于術(shù)前2分者視為POCD[3]。本研究發(fā)現(xiàn),C組術(shù)后第1天MMSE評(píng)分低于U組,也低于同組術(shù)前和術(shù)后第3天,C組術(shù)后POCD發(fā)生率也高于U組,說明烏司他丁可改善患者術(shù)后認(rèn)知功能,減少POCD的發(fā)生。除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外,血管內(nèi)膜細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肌肉組織等部位也存在S00β表達(dá),這些組織受損,血清S00β水平將明顯升高。而手術(shù)類型的不同,對(duì)這些組織的損傷程度不盡相同,且POCD受年齡、麻醉時(shí)間、手術(shù)大小等多種因素影響。本研究發(fā)現(xiàn),使用烏司他丁后,患者血漿S00β水平的變化和POCD的發(fā)生率具有同向性,僅能說明S00β可能與POCD有關(guān)聯(lián),并不能證明S00β可以預(yù)測(cè)POCD的發(fā)生。后續(xù)的研究需要排除多種因素的干擾,進(jìn)行大樣本多中心的臨床試驗(yàn),以驗(yàn)證S00β是否能預(yù)測(cè)所有類型手術(shù)和所有年齡段患者POCD的發(fā)生。
綜上所述,烏司他丁可降低腹腔鏡直腸癌根治術(shù)老年患者術(shù)后血漿IL-6、TNF-α和S00β水平,減輕全身炎癥反應(yīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞損傷,減少POCD的發(fā)生。
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